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Hämochromatose Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann.

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Präsentation zum Thema: "Hämochromatose Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann."—  Präsentation transkript:

1 Hämochromatose Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann

2 Hämochromatose als Erkrankung 1 Hereditäre Hämochromatose: perinatale Form (immer letal, Ursache bisher unklar) adulte Form:HFE-assoziiert, (HLA-A3, B14, B7) m:w = 10:1 Manifestation LJ Inzidenz: 1/300 (carrier 1/10) sekundäre Siderosen Erythropoetische Form, transfusionsassoziiert, Alkoholiker, chron. Virushepatitis

3 Hämochromatose als Erkrankung 2 Leberzirrhose75% Diabetes mellitus70% Dunkle Hautpigmentierung75% sec. Kardiomyopathie Endokrine Störungen Arthropathie30%

4 Hämochromatose diagnostische Kriterien 2 x Transferrinsättigung > 50% Ferritin > 200 ng/ml erhöhtes Lebereisen in Biopsie mehr als 4 g Eisen mobilisiert ohne Zeichen der Defizienz (!?) American College of Pathologists

5 Das HFE-Gen Ursprünglich als HLA-H bezeichnet und für ein Pseudogen gehalten auf Chromosom 6p21, umfaßt 8 Exone, Homologien zu HLA-Klasse 1 Genen mit ß2-Mikroglobulin assoziiert und auf der Zellmembran zum Transferrinrezeptor benachbart (stabiler Komplex), verringert Affinität des Tfr für Transferrin Nachweis der Komplexe in den duodenalen Krypten

6 Varianten des HFE-Gens bekanntermaßen relevante Varianten: C282YExon 4 H63DExon 2 S65CExon 2 IVS3+1GTIntron 3 Andere Varianten V53MExon 2 V59MExon 2 Q127HExon 3 R330MExon 5 IVS2+4TCIntron 2 E277KExon 4 C282SExon 4 I105TExon 3 u.v.a.m. Risiko bei: 282Y Homozygotie 282Y/63D compound Heterozygotie

7 Theorie zur Entstehung C282Y Mutation entstand ca. 100 Generationen zuvor in der keltischen Bevölkerung. Die höchste Allelfrequenz zeigen Iren (10%), kaum in der nichteuropäischen Bevölkerung. Jouanolle et al. Ann Genet 1998, 41, Merryweather-Clarke et al. J Med Genet 1997, 34, UK Hemochromatosis Consortium Gut 1997, 41,

8 Wirkung einzelner Varianten 282Y:Nur Spuren des Komplexes mit Tfr nachweisbar. Störung der Komplexierung mit ß2-MG und des Transportes an die Zelloberfläche 63D:scheint funktionell den Effekt von 282Y zu imitieren IVS3+1GT: führt zu einem obligaten Verlust von Exon 3 beim Splicing

9 Splicingvarianten Varianten in den Introns können zu Splicingvarianten führen und somit auch heterozygote HH-Varianten wirksam werden lassen.

10 Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 1 H63D und C282Y können in % der Fälle mit HH gefunden werden Feder et al. Nature Genet., 13, und sind assoz. zur Porphyria cutanea tarda Roberts et al. Lancet 349, ; Bonkovsky et al. Hepatology, 27, Verschiedene, nichtklassische Varianten assoziiert mit Steatosis hepatis Moirand et al. Lancet 1997, 349, Keine Assoziation von C282Y oder H63D zu Diabetes mellitus Typ II Sampson et al. J Lab Clin Med 2000, 135, Keine Assoziation mit transfusionsbedingter Fe- Überladung Parkkila et al. Transfusion 2001, 41,

11 Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 2 H63D in Verbindung mit Fe-Überladung bei ß- Thalassämie Melis et al. Haematologica 2002, 87, C282Y assoziiert mit Ausbildung eines HCC Cauza et al. Am J Gastroenterol 2003, 98, Hämochromatoserisikopatienten haben ebenfalls erhöhtes Risiko für nonhepatische Malignome (Colon, Rectum, Lunge, Prostata, Zunge und Harnblase) Fracanzani et al. Hepatology 2001, 33,

12 HFE-Gen und Blutspende 1 C282Y- oder H63D-Heterozygotie schützt nicht vor Eisenmangel bei Blutspende. Reguläre Blutspende kann protektiven Effekt bei Risikopersonen haben. Häufung von HFE-Risikokonstellation bei weiblichen Langzeitspendern. Die Häufigkeit von Risikoallelen ist nicht höher als in Nichtspenderpopulation. Jackson et al. Br J Haemotol 2001, 114, Andrikovics et al. Blood Cells Mol Dis 2001, 27, % späterer Hämochromatosepatienten waren früher Blutspender. McDonnell et al. Transfusion 1999, 39, Barton et al. Transfusion 1999, 39,

13 HFE-Gen und Blutspende 2 Canada, Schweden und Australien akzeptieren HH- Personen als reguläre Blutspender Sacher Transfusion 1999, 39, Für die USA wird mit einem zusätzlichen Spendenaufkommen von bis zu 3 Mio Eks gerechnet. Höhere Inzidenz für Hepatitis C in französischer Studie Conry-Cantilena et al. Hemochromatosis, Cambridge University Press Ein Problem bei der Zulassung wird z.B. in den USA und in GB in der Freiwilligkeit der Spende gesehen.

14 HFE-Gen und Multiple Sklerose Massive Fe-Ansammlung in Plaques und vermehrte Expression von Tfr in der periplaquösen Region, Transferrin wird in CSF bei MS stark vermindert gefunden MS zeigt Markerregion auf 6p21 (v.a. HLA-Klasse II), aber auch mit HLA-A3/B7 Inzidenz 1:1000 (1:500), Zunahme der Inz. bei weiterer Entfernung vom Äquator Eisen wird als oxidativer Streßfaktor Anteil an MS-Pathogenese beigemessen, IFN-ß blockiert Fe-Aufnahme in Astroglia annähernd komplett Tf und Tfr konnten als autokriner Weg der Lymphozytenaktivierung beschrieben werden


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