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Hämochromatose Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann.

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Präsentation zum Thema: "Hämochromatose Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann."—  Präsentation transkript:

1 Hämochromatose Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann

2 Hämochromatose als Erkrankung 1 Hereditäre Hämochromatose: perinatale Form (immer letal, Ursache bisher unklar) adulte Form:HFE-assoziiert, (HLA-A3, B14, B7) m:w = 10:1 Manifestation 40.-60.LJ Inzidenz: 1/300 (carrier 1/10) sekundäre Siderosen Erythropoetische Form, transfusionsassoziiert, Alkoholiker, chron. Virushepatitis

3 Hämochromatose als Erkrankung 2 Leberzirrhose75% Diabetes mellitus70% Dunkle Hautpigmentierung75% sec. Kardiomyopathie Endokrine Störungen Arthropathie30%

4 Hämochromatose diagnostische Kriterien 2 x Transferrinsättigung > 50% Ferritin > 200 ng/ml erhöhtes Lebereisen in Biopsie mehr als 4 g Eisen mobilisiert ohne Zeichen der Defizienz (!?) American College of Pathologists

5 Das HFE-Gen Ursprünglich als HLA-H bezeichnet und für ein Pseudogen gehalten auf Chromosom 6p21, umfaßt 8 Exone, Homologien zu HLA-Klasse 1 Genen mit ß2-Mikroglobulin assoziiert und auf der Zellmembran zum Transferrinrezeptor benachbart (stabiler Komplex), verringert Affinität des Tfr für Transferrin Nachweis der Komplexe in den duodenalen Krypten

6 Varianten des HFE-Gens bekanntermaßen relevante Varianten: C282YExon 4 H63DExon 2 S65CExon 2 IVS3+1GTIntron 3 Andere Varianten V53MExon 2 V59MExon 2 Q127HExon 3 R330MExon 5 IVS2+4TCIntron 2 E277KExon 4 C282SExon 4 I105TExon 3 u.v.a.m. Risiko bei: 282Y Homozygotie 282Y/63D compound Heterozygotie

7 Theorie zur Entstehung C282Y Mutation entstand ca. 100 Generationen zuvor in der keltischen Bevölkerung. Die höchste Allelfrequenz zeigen Iren (10%), kaum in der nichteuropäischen Bevölkerung. Jouanolle et al. Ann Genet 1998, 41, 195-198 Merryweather-Clarke et al. J Med Genet 1997, 34, 275-278 UK Hemochromatosis Consortium Gut 1997, 41, 841-844

8 Wirkung einzelner Varianten 282Y:Nur Spuren des Komplexes mit Tfr nachweisbar. Störung der Komplexierung mit ß2-MG und des Transportes an die Zelloberfläche 63D:scheint funktionell den Effekt von 282Y zu imitieren IVS3+1GT: führt zu einem obligaten Verlust von Exon 3 beim Splicing

9 Splicingvarianten Varianten in den Introns können zu Splicingvarianten führen und somit auch heterozygote HH-Varianten wirksam werden lassen.

10 Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 1 H63D und C282Y können in 60-100% der Fälle mit HH gefunden werden Feder et al. Nature Genet., 13, 399-408 und sind assoz. zur Porphyria cutanea tarda Roberts et al. Lancet 349, 321-323; Bonkovsky et al. Hepatology, 27, 1661-1669 Verschiedene, nichtklassische Varianten assoziiert mit Steatosis hepatis Moirand et al. Lancet 1997, 349, 95-97 Keine Assoziation von C282Y oder H63D zu Diabetes mellitus Typ II Sampson et al. J Lab Clin Med 2000, 135, 170-173 Keine Assoziation mit transfusionsbedingter Fe- Überladung Parkkila et al. Transfusion 2001, 41, 828-831

11 Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 2 H63D in Verbindung mit Fe-Überladung bei ß- Thalassämie Melis et al. Haematologica 2002, 87, 242-245 C282Y assoziiert mit Ausbildung eines HCC Cauza et al. Am J Gastroenterol 2003, 98, 442-447 Hämochromatoserisikopatienten haben ebenfalls erhöhtes Risiko für nonhepatische Malignome (Colon, Rectum, Lunge, Prostata, Zunge und Harnblase) Fracanzani et al. Hepatology 2001, 33, 647-651

12 HFE-Gen und Blutspende 1 C282Y- oder H63D-Heterozygotie schützt nicht vor Eisenmangel bei Blutspende. Reguläre Blutspende kann protektiven Effekt bei Risikopersonen haben. Häufung von HFE-Risikokonstellation bei weiblichen Langzeitspendern. Die Häufigkeit von Risikoallelen ist nicht höher als in Nichtspenderpopulation. Jackson et al. Br J Haemotol 2001, 114, 474-484 Andrikovics et al. Blood Cells Mol Dis 2001, 27, 334-341 23-39% späterer Hämochromatosepatienten waren früher Blutspender. McDonnell et al. Transfusion 1999, 39, 651-656 Barton et al. Transfusion 1999, 39, 578-585

13 HFE-Gen und Blutspende 2 Canada, Schweden und Australien akzeptieren HH- Personen als reguläre Blutspender Sacher Transfusion 1999, 39, 551-554 Für die USA wird mit einem zusätzlichen Spendenaufkommen von200.000 bis zu 3 Mio Eks gerechnet. Höhere Inzidenz für Hepatitis C in französischer Studie Conry-Cantilena et al. Hemochromatosis, Cambridge University Press Ein Problem bei der Zulassung wird z.B. in den USA und in GB in der Freiwilligkeit der Spende gesehen.

14 HFE-Gen und Multiple Sklerose Massive Fe-Ansammlung in Plaques und vermehrte Expression von Tfr in der periplaquösen Region, Transferrin wird in CSF bei MS stark vermindert gefunden MS zeigt Markerregion auf 6p21 (v.a. HLA-Klasse II), aber auch mit HLA-A3/B7 Inzidenz 1:1000 (1:500), Zunahme der Inz. bei weiterer Entfernung vom Äquator Eisen wird als oxidativer Streßfaktor Anteil an MS-Pathogenese beigemessen, IFN-ß blockiert Fe-Aufnahme in Astroglia annähernd komplett Tf und Tfr konnten als autokriner Weg der Lymphozytenaktivierung beschrieben werden


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