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Zytokine in der Radon- Balneologie TGF-ß als potentieller Indikator für die Wirkung der Gasteiner Heilstollenkur bei M. Bechterew Patienten Medhat Shehata,

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Präsentation zum Thema: "Zytokine in der Radon- Balneologie TGF-ß als potentieller Indikator für die Wirkung der Gasteiner Heilstollenkur bei M. Bechterew Patienten Medhat Shehata,"—  Präsentation transkript:

1 Zytokine in der Radon- Balneologie TGF-ß als potentieller Indikator für die Wirkung der Gasteiner Heilstollenkur bei M. Bechterew Patienten Medhat Shehata, Günther Leiner, Albrecht Falkenbach, Josef Schwarzmeier Medizinische Universität Wien, LBI für Zytokinforschung

2 Zytokine Obwohl viele Zytokine sezerniert werden, ist ihr Aktionsradius relativ eingeschränkt. Sie beeinflußen die Entwicklung, das Wachstum und die Lebensdauer von Zellen. Zytokine wirken über spezifische Rezeptoren an ihren Zielzellen. Jede Körperzelle produziert und reagiert auf Zytokine. Zytokine sind kleine Polypeptide oder Glykoproteine, die als Botenstoffe zwischen Zellen fungieren.

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5 Die Zytokinfamilien Interferone (IFN-, IFN- ß, IFN- ) Interleukine (IL-1 bis IL-25) Kolonie stimulierende Faktoren (GM-CSF etc.) Tumor Nekrose Faktoren (TNF, Lymphotoxin) Andere (TGF- ß, EGF, FGF, PDGF, VEGF etc.)

6 Zytokine im Immunsystem Gewebsregenerierend TGF-ß bFGFEntzündungsfördernd IL-1 IL-6 TNF- Entzündungshemmend TGF-ß IL-10 IL-11

7 The Valley of the Kings, pharaohs of the New Kingdom (1550–1080 BC.). The tomb of Ramses II (Photograph by E.F., Deutsche Vereinigung Morbus Bechterew. Four gigantic statues of Ramses II, in front of the temples of Abu Simbel in the south of Egypt. Ankylosing Spondylitis An ancient disease Ernst Feldtkeller et. al. Rheumatol Int 2003

8 Radiograph of the cervical spine of Ramses II: postmortem fracture in C5/C6, vertebral blocks above and below due to ankylosing spondylitis, The mummy of Ramses II in his sarcophagus. the head position which would result if his postmortem fracture were rearranged correctly Lumbar spine and upper pelvis of Amenhotep II. Characteristic changes of ankylosing spondylitis Include: calcification of the paraspinous ligaments and obliteration of the sacroiliac joints. The sarcophagus of Amenhotep II, whose mummy shows clear indications of ankylosing spondylitis,

9 Beeinflußt die Gasteiner Heilstollenkur das Expressionsprofil von Zytokinen? *entzündungsfördernden Zytokinen (IL-6, TNF- ) *entzündungshemmenden Zytokinen (IL-10 & TGF-ß) *Therapie: Hyperthermie, Gymnastik, Radon *83 Patienten vor und nach einem Gasteiner Kuraufenthalt

10 IL-10 IL-10 Konzentrationen vor und nach Therapie Vor TherapieNach Therapie IL-10 ng/ml

11 IL-6

12 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 Schmerz TNF- Schmerz TNF- TNF- pg/ml vor Therapiewährend Therapienach Therapie Quantifizierung des Entzündungsparameters TNF- im Verlauf der Gasteiner Heilstollenkur Schmerzskala Schmerz

13 Patienten mit akutem Krankheitsgeschehen zeigen signifikant verminderte TNF- Serumwerte nach Heilstollenkur TNF- Konzentrationen (Gruppe I) (mehr Schmerzen am Beginn der Therapie: n=38) Schmerzen TNF-a pg/ml vorwährendnach TNF- Konzentrationen (Gruppe II) (weniger Schmerzen am Beginn der Therapie, n=23) TNF-a pg/ml TNF- Schmerzen TNF- vorwährendnach

14 aktives TGF-ß vor Therapienach Therapie TGF-ß1 pg/ml Gesamt TGF-ß vor Therapienach Therapie TGF-ß1 pg/ml TGF-ß1 Konzentration im Serum von 83 Patienten mit Morbus Bechterew

15 Änderung der TGF-ß Serumkonzentration in M. Bechterew Patienten (n=83) nach in M. Bechterew Patienten (n=83) nach Gasteiner Heilstollenkur Gasteiner Heilstollenkur Gesamt TGF-ß1 Aktives TGF-ß1

16 3D Struktur des TGF-ß Proteins 3D Struktur des TGF-ß Proteins Molekulargewicht 25 kDa (Homodimers) 3 humane Isoformen: TGFß1, ß2, ß3 Produktion in versch. Geweben

17 Die Biosynthese des TGF-ß LTBP Latenter TGF-ß Komplex Proteolyse biologisch aktives TGF-ß Rezeptoren Vorläuferprotein LAP TGF-ß Genexpression

18 Biologische Effekte von TGF-ß Immunmodulation Wundheilung Knochenbildung und Bruchheilung

19 vor nach vor nach vor nach vor nach vor nach Gesamt TGFß1 pg/ml NS P<0.01 P<0.05 AS n=83 AS Gr. 1 n=46 AS Gr. 2 n=36 LBP n=10 AS Kontrolle n=10 Veränderungen der TGF-ß1 Konzentrationen im Verlauf der Therapie Gesamt TGF-ß1 Gasteiner Heilstollenkur Krems

20 vor nach vor nach vor nach vor nach vor nach Aktives TGF-ß1 pg/ml P<0.05NSP<0.001P<0.0001P<0.01 All AS n=83 AS Gr. 1 n=46 AS Gr. 2 n=36 LBP n=10 AS Kontrolle n=10 Veränderungen der TGF-ß1 Konzentrationen im Verlauf der Therapie Aktives TGF-ß1 Gasteiner Heilstollenkur Krems

21 Aktives TGF-ß vorwährendnach TGF-ß1 pg/ml Gesamt TGF-ß vorwährendnach TGF-ß1 pg/ml Kinetik des TGF-ß1 Anstieges im Verlauf der Therapie

22 Kontrolle (Latentes TGF-ß:grün) bestrahlt (Aktiviertes TGF-ß: rot) Strahlungsmediierte Aktivierung von latentem TGF-ß Barcellos-Hoff et. al. J.C.I, 1994

23 -Strahler (Radon)induzieren die -Strahler (Radon) induzieren die TGF-ß Expression TGF-ß Expression In vitro Bestrahlung von Lungenfibroblasten mit -Partikeln (0,4-19 cGy) führt zu einer... Lyer et al., Cancer Research 2000 Erhöhung der TGF-ß Sekretion Erhöhung des intrazellulären Superoxydes (O 2 - ) Erhöhte Wasserstoffperoxyd Konzentration (H 2 O 2 )

24 Aktives TGF-ß Hemmung der Entzündungs- reaktion Aktivierung von Heilungs- prozessen Schmerzreduktion & verbesserte Beweglichkeit Synovial Fibroblast Gasteiner Heilstollenkur kurzzeitige Einwirkung von -Partikel Immunzellen

25 Zusammenfassung Die Gasteiner Heilstollenkur induziert die Die Gasteiner Heilstollenkur induziert die Produktion des entzündungshemmenden Produktion des entzündungshemmenden Zytokins TGF-ß Zytokins TGF-ß Patienten mit geringerer Schmerzsymptomatik Patienten mit geringerer Schmerzsymptomatik nach der Therapie zeigen eine höhere Induktion nach der Therapie zeigen eine höhere Induktion Erhöhtes TGF-ß führt zur Verminderung des Erhöhtes TGF-ß führt zur Verminderung des subjektiven Schmerzempfindens & begünstigt subjektiven Schmerzempfindens & begünstigt Heilungsprozesse Heilungsprozesse

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28 Supraspinous ligament Interspinous ligament Ligamenous Flavum Posterior Longitudinal ligament Anterior Longitudinal ligament Anulus Fibrosus Nucleus pulposus Intervertebral Disc

29 Radiation: particles H2O2H2O2 H2O2H2O2 Active & Latent TGF-ß Active TGF-ß Suppression of the inflammatory reaction (T cell, Monocyte) Normal healing and tissue remodling Improved mobility and pain reduction TGF-ß O 2.- Exposure of PBMC and fibroblasts of patients with AS to Radon may directly induce the synthesis and activation of TGF-ß or indirectly activate TGF-ß through the generated superoxide (O 2.- ) and hydrogen peroxide (H 2 O 2 ). Activated TGF-ß consequently suppresses the inflammatory reaction through inhibition of the monocytes and T cell activities and enhances the normal healing process at the inflammatory sites. Ultimately leading to pain reduction and improved motility. Fibroblast Working hypothesis PBMC

30 Exposure to Radon ( particles) In Gastein gallery or in Seibersdorf, or using gamma irradiation as a model Cytokine and soluble factor production: *Immunoassays, *Immunofluorescence studies Cell proliferation & Differentiation Collagen production : *Proliferation assays, *Immunofluorescence Synovial fibroblasts PBMC In vitro studies on the effect of therapy in Gastein Heilstollen on synovial fibroblasts and PBMC PBMC: Peripheral Blood Mononuclear Cells

31 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 GM-CSF IL-1 IL-6 IL-1 T Lymphozyten Endothelzellen Fibroblasten Makrophage IFN- IL-2 IL-4 IL-1 TNF IL-6 TGF-ß IFN- IL-1 IFN-ß IL-1 TNF TGF-ß IFN- IL-1 TNF TGF-ß TNF IL-1 TNF IL-6 IFN- GM-CSF G-CSF M-CSF Granulozyten IL-1 IL-6 GM-CSF G-CSF M-CSF IL-1 TNF TGF-ß PDGF IL-1 IL-6 IFN-ß G-CSF M-CSF GM-CSF Knochemmark IL-2 IL-4 IL-5 IL-6 IFN- TNF GM-CSF B Lymphozyten Das Zytokin Netzwerk

32 ZUSAMMENFASSUNG Verminderung der TNF- Expression Keine Änderung des IL-6 Serumspiegels Reduktion des subjektiven Schmerzempfindens ist mit einer verminderten TNF- Expression assoziiert

33 IL-10 IL-10 Konzentrationen vor und nach Therapie vornachvornach IL-10 ng/ml Group I Group II IL-10 Konzentrationen vor und nach Therapie Vor TherapieNach Therapie IL-10 ng/ml


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