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Doping im Sport Wilhelm Schänzer Institut für Biochemie Zentrum für Präventive Dopingforschung Deutsche Sporthochschule Köln Köln 23. September 2009.

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1 Doping im Sport Wilhelm Schänzer Institut für Biochemie Zentrum für Präventive Dopingforschung Deutsche Sporthochschule Köln Köln 23. September 2009

2 Dopingnachweis Könnten Dopingsubstanzen zum besseren Nachweis markiert werden? Welche Eigenschaften müsste der Marker besitzen ? Keine Beeinflussung der pharmakologischen Eigenschaften Gute analytische Nachweisbarkeit Lange Verweildauer im Organismus >> lange Nachweisbarkeit Vorkommen nur in Dopingsubstanzen Problem Pharmafirmen müssten das jeweilige Zulassungsverfahren sowie alle präklinischen und klinischen Studien neu vornehmen Illegal hergestellte Dopingmittel werden nicht erfasst

3 Leider ist die Dopingkontrolle viel komplizierter Dopingkontrolle und Analytik Urin Isolierung GC/MS-Analyse GC / MS-Gerät Versiegelte Urinprobe Labor Analyse Positiver Dopingbefund

4 Dopingdefinition Artikel 1 Definition von Doping Doping ist definiert als ein Verstoß gegen die Anti-Doping-Regeln wie sie in Artikel 2.1 bis 2.8 ausgewiesen sind. Artikel 2 Verstöße gegen die Anti-Doping-Regeln 2.1 Die Anwesenheit einer verbotenen Substanz, deren Metaboliten oder eines Markers in einer dem Athleten entnommenen Probe 2.2 Die Anwendung bzw. der Versuch der Anwendung einer verbotenen Substanz oder einer verbotenen Methode Zuständigkeit für den weltweiten Anti-Doping-Kampf bis IOC Internationales Olympisches Komitee ab WADA Welt Anti-Doping Agentur

5 2.3 Verweigerung der Abgabe einer Probe nach Aufforderung zur Dopingkontrolle 2.4 Abwesenheit bei Kontrollen außerhalb des Wettkampfes einschließlich Verstöße gegen der Aufenthaltsmeldepflicht 2.5 Betrug oder der Versuch eines Betruges bei der Dopingkontrolle 2.6 Besitz von verbotenen Substanzen oder verbotenen Methoden 2.7 Weitergabe jeglicher verbotenen Substanz oder verbotenen Methode 2.8 Anstiftung, Mitbeteiligung, Unterstützung oder Ermutigung zur Anwendung oder zum Versuch einer Anwendung einer verbotenen Substanz oder verbotenen Methode Dopingdefinition

6 Verbotene Substanzen und Methoden während des Wettkampfes Stimulanzien Verbotene Substanzen und Methoden während des Wettkampfes Diuretika u.a. maskierende Substanzen Stimulanzien Narkotika Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten Alkohol, (Tranquilizer) Dopingliste des IOC 1972

7 Verbotene Substanzen und Methoden während des Wettkampfes S1 Anabole Wirkstoffe S1 Anabole Wirkstoffe Anabol androgene Steroide Andere anabole Wirkstoffe S2 Peptidhormone S2 Peptidhormone S3 ß2-Agonisten S4 Hormonantagonisten und Modulatoren S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen S6 Stimulanzien S7 Narkotika S8 Cannabinoide M1 Verbesserung des Sauerstofftransports Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten S9 Glucocorticosteroide M1 Verbesserung des Sauerstofftransports Blutdoping künstliche Sauerstoffträger M2 Manipulationen M3 Gendoping Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten Alkohol, Beta-Blocker Dopingliste der WADA 2008

8 Verbotene Substanzen und Methoden außerhalb des Wettkampfes S1 Anabole Wirkstoffe S1 Anabole Wirkstoffe Anabol androgene Steroide Andere anabole Wirkstoffe S2 Peptidhormone S6 Stimulanzien S2 Peptidhormone S3 ß2-Agonisten S4 Hormonantagonisten und Modulatoren S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen S6 Stimulanzien S7 Narkotika S8 Cannabinoide M1 Verbesserung des Sauerstofftransports S9 Glucocorticosteroide M1 Verbesserung des Sauerstofftransports Blutdoping künstliche Sauerstoffträger M2 Manipulationen M3 Gendoping Dopingliste der WADA 2008

9 Rio de Janeiro Sydney Tunis Tokyo Bloemfontein Penang Los Angeles Montreal London Paris Lausanne Madrid Barcelona Kreischa Helsinki Moscow Oslo Stockholm Ghent Cologne Prague Seibersdorf Rome Lisbon Bangkok Bogota Athens Laboratories for doping control analyses ACCREDITED BY THE WORLD ANTI-DOPING AGENCY 35 Laboratories, September 2009 Ankara Havana Delhi Warsaw Seoul Beijing Salt Lake City Bukarest

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12 SubstanzGruppeSportartLand Amphetamin S6 GewichthebenÖsterrreich EphedrinBaketballPuerto Rico EphedrinSchwimmenUSA EphedrinGewichthebenJapan NikethamidRadfahrenNiederlande NikethamidRadfahrenSpanien PhenmetrazinJudoMongolei 2079 Dopingkontrollen 7 positive Dopingbefunde Weitere 14 Fälle im Modernen Fünfkampf, die nicht sanktioniert wurden. Doping bei den Olympischen Spielen 1972 in München

13 SubstanzGruppeSportartLand Methyltestosteron S1 LeichtathletikUkraine MethyltrienolonLeichtathletikGriechenland NandrolonGewichthebenUkraine TestosteronLeichtathletikWeißrussland TestosteronLeichtathletikWeißrussland ClenbuterolKajakPolen EPOS2RadfahrenSpanien CERA (5 Fälle)S2Rad, Leichtathletik, Gewichtheben FurosemidS5TurnenVietnam PropranololP2SchießenNordkorea ca Dopingkontrollen 14 positive Dopingbefunde Weitere 5 Fälle wurden im Pferdesport mit der Substanz Capsaicin (4) und Felbinac (1) bestimmt. Für diese Kontrollen ist der Internationale Pferdesportverband (FEI) zuständig. Doping bei den Olympischen Spielen 2008 in Peking

14 SubstanzGruppeSportartLand Methyltrienolon (11) S1 GewichthebenGriechenland Methyltrienolon (2)LeichtathletikGriechenland Methyltrienolon (1)SchwimmenGriechenland Metandienon (11)GewichthebenBulgarien EPO (2)S2Leichtathletik Gehen (2) Russland Manipulation (7)M2Leichtathletik Diskuswurf (1) Hammerwurf (1) 800m (2) 1500m (3) Russland ca. 30 positive Dopingbefunde im Vorfeld der Olympischen Spiele (Athleten, die möglicherweise in Peking gestartet wären)

15 Usain Bolt Michael Phelps Lance Armstrong

16 Nachanalysen der Tour de France 1998 und Forschungsprojekt im Jahr Französische Kontrolllabor - Urintest für EPO erst ab 2001 in der Anwendung - Langzeitgelagerte Proben der Tour de France aus den Jahren 1998 und Nachanalyse mit dem Urintest für EPO Ergebnisse JahrProbenanzahlEPO positiv

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18 Amphetamin (Wettkampfdoping) Analytischer Nachweis A-Probe : B-Probe Urinprobe Athlet wird kontrolliert CH 2 CH CH 3 N H H Dopingverstoß Disqualifikation 2 Jahre Sperre Dopingkontrolle und -analytik

19 Testosteron Analytischer Nachweis A-Probe : B-Probe Urinprobe Dopingverstoß Disqualifikation 2 Jahre Sperre Differenzierung zwischen körpereigener Produktion und exogener Zufuhr (Doping) Dopingkontrolle und -analytik Athlet wird kontrolliert

20 Positive Urinprobe Athlet wird direkt nach dem Wettkampf kontrolliert Einnahme von Amphetamin vor dem Wettkampf Einnahme von Amphetamin Tage vor dem Wettkampf Einnahme von Nahrungs- Ergänzungsmitteln ? Manipulation durch Konkurrenten ? Dopingkontrolle

21 Negative Urinprobe Athlet wird direkt nach dem Wettkampf kontrolliert Wettkampfkontrolle Dopingkontrolle Verweigerung der Kontrolle Manipulation der Urinprobe Urinaustausch Zusatz von Chemikalien Verdünnung der Urinprobe Maskierungsmittel etc.

22 Negative Urinprobe Athlet wird außerhalb des Wettkampfes kontrolliert Trainingskontrolle zusätzliche Problembereiche Erreichbarkeit Inland Ausland Internationale Harmonisierung Zeitpunkt der Kontrolle Dopingkontrolle Verweigerung der Kontrolle Manipulation der Urinprobe Urinaustausch Zusatz von Chemikalien Verdünnung der Urinprobe Maskierungsmittel etc.

23 Stimulanzien Cocain Amphetamin Ephedrin Koksnase

24 Verbotene Substanzen und Methoden S6 Stimulanzien Adrafinil, Adrenalin, Amfepramon, Amiphenazol, Amphetamin, Amphetaminil, Benzphetamin, Bromantan, Carphedon, Cathin**, Clobenzorex, Cocain, Cropropamid, Crotetamid, Cyclazodon, Dimethylamphetamin, Ephedrin***, Etamivan, Etilamphetamin, Etilefrin, Famprofazon, Fenbutrazat, Fencamfamin, Fencamin, Fenetyllin, Fenfluramin, Fenproporex, Furfenorex, Heptaminol, Isomethepten, Levmethamfetamin, Meclofenoxat, Mefenorex, Mephentermin, Mesocarb, Methamphetamin (D-), Methylendioxyamphetamin, Methylendioxymethamphetamin, p-Methylamphetamin, Methylephedrine***, Methylphenidat, Modafinil, Nikethamid, Norfenefrin, Norfenfluramin, Octopamin, Ortetamin, Oxilofrin, Parahydroxy-Amphetamin, Pemolin, Pentetrazol, Phendimetrazin, Phenmetrazin, Phenpromethamin, Phentermin, Prolintan, Propylhexedrin, Selegilin, Sibutramin, Strychnin und andere Substanzen mit ähnlicher chemischer Struktur oder ähnlicher biologischer Wirkung ** Cathin ist verboten, wenn die Urinkonzentration > 5 µg / ml Urin ist *** Ephedrin und Methylephedrin sind verboten, wenn die Urinkonzentration > 10 µg / ml Urin ist Dopingliste der WADA

25 aus Lüllmann, Mohr, Ziegler: Taschenatlas der Pharmakologie, Thieme-Verlag, Suttgart-New York 1994 Wirkungen der Catecholamine

26 Positive Befunde mit Stimulanzien Dopingbefunde weltweiter Kontrollen Stimulantien ( ) (Statistik der WADA akkreditierten Laboratorien) SubstanzenAnzahlSubstanzenAnzahl Amphetamin349Mephentermin4 Ephedrin295Fenethyllin3 Cocaine208Methylephedrin3 MDMA37Clobenzorex2 Methylphenidat33Fenfluramine2 Phentermin32MDEA2 Heptaminol29Methylephedrin2 Metamphetamin28Phendimetrazin2 Cathin25Strychnin2 Nikethamid21Bromantan1 Etilefrin11Cropropamid1 MDA11Crothetamid1 Modafinil10Dimethamphetamin1 Pemolin10Doxylamin1 Amfepramon7Fenproporex1 Benzylpiperazin7Mesocarb1 Carphedon8 Parahydroxyamphe tamin1 Fenetyllin6Pholedrin1 Norfenfluramin6Propylhexedrin1 Etamivan4 ca Dopingkontrollproben (nur Wettkampfproben) mit ca. 868 (0.29%) positiven Befunden (A-Proben)

27 S1 Anabole Wirkstoffe Zur Verbesserung des Muskelaufbaus in der Trainingsphase Anabolika Training

28 Verbotene Substanzen und Methoden S1 Anabole Wirkstoffe 1. Anabol Androgene Steroide (AAS) A. Exogene AAS: bolasterone; boldenone; boldione; calusterone; clostebol; danazol; dehydrochloromethyl-testosterone; delta1-androstene-3,17-dione; delta1-androstenediol; delta1-dihydro-testosterone; desoxymethyltestosterone; drostanolone; ethylestrenol; fluoxymesterone; formebolone; furazabol; gestrinone; 4-hydroxytestosterone; 4-hydroxy-19-nortestosterone; mestanolone; mesterolone; metenolone; methandienone; methandriol; methyldienolone; methyl-1-testosterone; methylnortestosterone; methyltrienolone; methyltestosterone; mibolerone; nandrolone; 19- norandrostenediol; 19-norandrostenedione; norbolethone; norclostebol; norethandrolone; oxabolone; oxandrolone; oxymesterone; oxymetholone; quinbolone; stanozolol; stenbolone; tetrahydrogestrinone; trenbolone and other substances with a similar chemical structure or similar biological effect(s). B. Endogene AAS: androstenediol (androst-5-ene-3β,17β-diol); androstenedione (androst-4- ene-3,17-dione); dehydroepiandrosterone (DHEA); dihydrotestosterone; testosterone. Dopingliste der WADA

29 Testosteron (Steroidhormon) männliches Sexualhormon androgene und anabole Wirkung - androgene Wirkung Förderung von Wachstum und Differenzierung der männlichen Fortpflanzungsorgane, Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale wie Bartwuchs und Vergrößerung des Kehlkopfes. - anabole Wirkung vor allem in der Pubertät - Ausbildung des typisch männlichen Muskel- und Skelettwachstums

30 Anabolika: Anabol Androgene Steroide (AAS)

31 Am meisten missbrauchte Anabolika

32 Doping mit Designer-Steroiden Tetrahydrogetrinon (THG) The Balco story 2003, California

33 Doping mit Anabolika Methyltrienolon O OH CH 3 Bei einer Trainingskontrolle In April 2008 werden von 11 griechischen Gewichthebern 9 mit Methyltrienolon überführt

34 Testosteron Chemische Grundstruktur C 19 H 28 O 2 körpereigene Synthese Testosteron - Nachweis

35 Testosteron Chemische Grundstruktur C 19 H 28 O 2 Testosteron für die Medizin Testosteron - Nachweis

36 Testosteron IOC-Regel: Testosteron Verbot Konzentration cT / cEpi = ca. 1 Epitestosteron

37 Konzentration Testosteron Epitestosteron Testosteron cT / cEpi > 4 positiv ? IOC-Regel: Testosteron Verbot

38 Individuelle Schwankungen des T/E-Quotienten

39 Postiver Befund aufgrund individueller Referenzwerte Nachweis von Testosteron

40 Testosteron Chemische Grundstruktur C 19 H 28 O 2 C / 13 C C / 13 C promill 28.0 promill Testosteron – Nachweis - Isotopenbestimmung Endogenes Testosteron Testosteron für die Medizin

41 Positive Befunde mit Anabolika Positive Dopingbefunde weltweiter Kontrollen Anabol Androgene Steroide (AAS) ( ) (Statistik der WADA akkreditierten Laboratorien) SubstanzenAnzahlSubstanzenAnzahl Testosteron**900Oxymetholon11 Nandrolon8931-Testosteron11 Stanozolol6181-Androstendiol8 Methandienon178Trenbolon7 Boldenon63Danazol4 Metenolon61 Dehydrochlormethyl- testosteron 4 Methyltestosteron51Mestanolon4 Mesterolon45Etiocholanolone4 Prasteron (DHEA)27Fluoxymesteron3 Androsteron22Methandriol3 Clostebol*15Boldion1 Oxandrolon14Norethandrolon1 Tetrahydrogestrinon14Oxymesteron1 Drostanolon12Dihydrotestosteron1 Androstendion125ß-Androstandiol1 ca Dopingkontrollproben mit ca (0.41%) positiven Befunden (A-Proben) ** Daten von Testosteron konnten nur geschätzt werden

42 Verbotene Substanzen und Methoden S1 Anabole Wirkstoffe Verbotene Substanzen und Methoden S1 Anabole Wirkstoffe Anabol androgene Steroide (AAS) exogene und endogene AAS (z.B.Testosteron) Andere anabole Wirkstoffe S2 Peptidhormone (z.B. HGH, EPO, Insulin) S2 Peptidhormone (z.B. HGH, EPO, Insulin) S3 ß2-Agonisten S4 Hormonantagonisten und Modulatoren S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen S6 Stimulanzien S7 Narkotika S8 Cannabinoide M1 Verbesserung des Sauerstofftransports S9 Glucocorticosteroide M1 Verbesserung des Sauerstofftransports Blutdoping (z.B. Eigenblutdoping) Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten künstliche Sauerstoffträger M2 Manipulationen M3 Gendoping Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten Alkohol, Beta-Blocker Dopingliste und Analytik - aktuelle Problembereiche

43 Verbotene Substanzen und Methoden S2. HORMONE und verwandte Substanzen Die folgenden Substanzen und ihre Releasingfaktoren sind verboten: 1.Erythropoietin (EPO) 2.Wachstumshormon (hGH), Insulin-like Growth Factor (z.B. IGF-1), Mechano Growth Factors (MGFs) 3.Gonadotrophine (z.B. LH, hCG), nur bei Männern verboten; 4.Insulin* 5.Corticotropine und andere Substanzen mit ähnlicher chemischer Struktur oder ähnlicher biologischer Wirkung(en) * An Diabetes erkrankte Sportler müssen eine Therapeutische Ausnahmeregelung (TUE) beantragen Dopingliste der WADA

44 Wirkung von EPO (Erythropoietin ) Ekblom and Berglund (J.Intern.Med. 229, 1991, p125) maximal exercise Work time, sec 500 to 583 VO 2 max, l/min 4,52 to 4,88 Erythropoietin - EPO Doping mit Hormonen

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46 Erythropoietin - Urintest IEF PATTERN pH EPO Urintest Lasne F, de Ceaurriz J BB 100% 34% 28% 95% pH Dopinganalytik

47 Erythropoietin - Urintest pH Olympische Winterspiele 2002 Salt Lake City 3 Athleten werden der Anwendung eines neuen EPO-Präparates - Darbepoetin (NESP) überführt Produktinformation der Firma Ambgen zu Darbepoetin (Aranesp®) Peptidhormon Erythropoietin (EPO) Nachweis Dopinganalytik

48 Neuentwicklungen EPO Polyethylenglycol (PEG)

49 Dopinganalytik Neuentwicklungen

50 ESA – Erythropoese stimulierende Substanzen Dimerisierung Kovalente Bindung an Hydroxyethylstärke (HES) Hohe Affinität zum EPO-Rezeptor Hemomer AplaGen ® EMP1 Ac-GGTYSCHFGPLT W VCKPQGG-Am BB68 Ac-GGTYSCHFGKLT-nal-VCKKQRG-Am

51 Urinproben nach Zusatz von Proteasen Manipulation (Proteasen)

52 Urinproben nach Zusatz von Proteasen Manipulation Effekte beim Waschen durch Proteasen

53 Erythropoietin - Urintest IEF PATTERN pH EPO Urintest Lasne F, de Ceaurriz J pH Dopinganalytik UrinprobenStandard

54 Urinproben nach Zusatz von Proteasen IEF PATTERN pH pH Manipulation direkter Nachweis der Proteasen UrinprobenStandard

55 Verbotene Substanzen und Methoden S4. Hormon Antagonisten und Modulatoren 1. Aromatase-Inhibitoren z.B. Anastrozol, Letrozol, Aminoglutethimid, Exemestan, Formestan, Testolacton 2. Selektive Estrogen-Rezeptor Modulatoren (SERMs): z.B. Raloxifen, Tamoxifen, Toremifen 3. Andere anti-estrogene Substanzen z.B. Clomiphen, Cyclofenil, Fulvestrant 4. Myostatin Inhibitoren Dopingliste der WADA

56 Myostatin - Myostatingen Myostatin ist ein Wachstumsfaktor und bei der Regulation des Muskelwachstums von Bedeutung. Hierbei übernimmt es eine Art der negativen Regulation. Wird die Myostatinbildung gehemmt bzw. fällt sie ganz aus, so kommt es zu einem vermehrten Muskelwachstum ( Abb.1 u. 2). Die Bildung des Myostatin wird über das sogenannte Myostatingen reguliert. Eine Beeinflussung dieses Gens hat somit Folgen für das Muskelwachstum. Substanzen, die die Aktivität des Myostatingens (Genexpression) hemmen, bewirken somit indirekt ein übernatürliches Muskelwachstum, was sicherlich auch zu Dopingzwecken missbraucht werden kann. Abb.1 Ausfall des Myostatin-Gens bei einem "Belgian Blue"-Rind führt zu massivem Muskelwachstum Abb.2 "Knock-out" Supermaus. (Mächtig hypertrophierte Beinmuskulatur nach Ausfall des Myostatin-Gens im Bild rechts). Dopingliste der WADA MYO-029 (Antikörper gegen Myostatin) Phase I/II - Verträglichkeitsstudie bei Patienten mit Muskeldystrophie

57 Doping Verbotenen Methoden M1. Methoden zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung crosslinked quervernetzt polymerisiert Präparate: Hemopure Oxyglobin

58 Verbotenen Methoden M3. Gendoping Doping Die nichttherapeutische Anwendung von Zellen, genetischen Elementen oder die Beeinflussung der Genexpression mit dem Ziel der sportlichen Leistungssteigerung ist verboten. Gentherapeutische Verfahren Beeinflussung der Genexpression

59 Gendoping Verbesserte Sauerstoffversorgung Sauerstoffsensitiver Faktor Sauerstoffdruck über Normwerte Deaktivierung des EPO-Gens Ropoxygen Entwicklung im Tierversuch bei Mäusen Firma Oxford BioMedica 2002

60 Gendoping - Nachweis

61 Gendoping - AICAR Die WADA verbietet ab den die Anwendung von AICAR und GW Was ist AICAR bzw. GW1516? Was bewirkt AICAR bzw. GW1516? Kann AICAR bzw. GW1516 nachgewiesen werden ?

62 Gendoping – AICAR und GW1516 Was ist AICAR bzw. GW1516 ? 4 C 9 H 14 N 4 O 5 MG C 21 H 18 F 3 NO 3 S 2 MG 453

63 Gendoping - AICAR Wie wirkt AICAR bzw. GW1516 ? AICAR zeigte in Versuchen bei Mäusen, dass die Laufleistung um bis zu 44 % gesteigert werden konnte. AICAR soll dabei positiv auf Gene wirken (Genexpression) und zu einer vermehrten Bildung von Enzyme für die oxidative Energiebereitstellung führen, insbesondere soll die Substanz so positiv auf die Fettverbrennung wirken. Medizinisch wäre dieses von Bedeutung für eine medikamentäse Behandlung von Übergewicht (z.B. bei Adipositas)... Keine Daten beim Menschen !

64 Gendoping - AICAR Kann AICAR bzw. GW1516 nachgewiesen werden ? Der Nachweis ist problemlos im Urin möglich ! Technik : LC/MS/MS AICAR kommt aber auch natürlich vor und wird in den Urin ausgeschieden, GW1516 ist absolut körperfremd


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