Doping im Sport Wilhelm Schänzer Institut für Biochemie Zentrum für Präventive Dopingforschung Deutsche Sporthochschule Köln Köln 13.September 2006.

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1 Doping im Sport Wilhelm Schänzer Institut für Biochemie Zentrum für Präventive Dopingforschung Deutsche Sporthochschule Köln Köln 13.September 2006

2 Dopingdefinition Zuständigkeit für den weltweiten Anti-Doping-Kampf
bis IOC Internationales Olympisches Komitee ab WADA Welt Anti-Doping Agentur Artikel 1 Definition von Doping Doping ist definiert als ein Verstoß gegen die Anti-Doping-Regeln wie sie in Artikel 2.1 bis 2.8 ausgewiesen sind. Artikel 2 Verstöße gegen die Anti-Doping-Regeln 2.1 Die Anwesenheit einer verbotenen Substanz, deren Metaboliten oder eines Markers in einer dem Athleten entnommenen Probe 2.2 Die Anwendung bzw. der Versuch der Anwendung einer verbotenen Substanz oder einer verbotenen Methode

3 Dopingdefinition 2.3 Verweigerung der Abgabe einer Probe nach Aufforderung zur Dopingkontrolle 2.4 Abwesenheit bei Kontrollen außerhalb des Wettkampfes einschließlich Verstöße gegen der Aufenthaltsmeldepflicht 2.5 Betrug oder der Versuch eines Betruges bei der Dopingkontrolle 2.6 Besitz von verbotenen Substanzen oder verbotenen Methoden 2.7 Weitergabe jeglicher verbotenen Substanz oder verbotenen Methode 2.8 Anstiftung, Mitbeteiligung, Unterstützung oder Ermutigung zur Anwendung oder zum Versuch einer Anwendung einer verbotenen Substanz oder verbotenen Methode

4 Dopingliste der WADA Verbotene Substanzen und Methoden während des Wettkampfes S1 Anabole Wirkstoffe Anabol androgene Steroide Andere anabole Wirkstoffe S2 Peptidhormone S3 ß2-Agonisten S4 Substanzen mit anti-estrogener Wirkung S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen S6 Stimulanzien S7 Narkotika S8 Cannabinoide S9 Glucocorticosteroide M1 Verbesserung des Sauerstofftransports Blutdoping künstliche Sauerstoffträger M2 Manipulationen M3 Gendoping Verbotene Substanzen in bestimmten Sportarten Alkohol, Beta-Blocker

5 Dopingliste der WADA Verbotene Substanzen und Methoden außerhalb des Wettkampfes S1 Anabole Wirkstoffe Anabol androgene Steroide Andere anabole Wirkstoffe S2 Peptidhormone S3 ß2-Agonisten S4 Substanzen mit anti-estrogener Wirkung S5 Diuretika u.a. maskierende Substanzen S6 Stimulanzien S7 Narkotika S8 Cannabinoide S9 Glucocorticosteroide M1 Verbesserung des Sauerstofftransports Blutdoping künstliche Sauerstoffträger M2 Manipulationen M3 Gendoping

6 Dopingliste der WADA Verbotene Substanzen und Methoden während und außerhalb des Wettkampfes S1 Anabole Wirkstoff Anabol androgene Steroide a. Exogenous * AAS, including: bolasterone; boldenone; boldione; calusterone; clostebol; danazol; dehydrochloromethyl-testosterone; delta1-androstene-3,17-dione; delta1-androstenediol; delta1-dihydro-testosterone; desoxymethyltestosterone; drostanolone; ethylestrenol; fluoxymesterone; formebolone; furazabol; gestrinone; 4-hydroxytestosterone; 4-hydroxy-19-nortestosterone; mestanolone; mesterolone; metenolone; methandienone; methandriol; methyldienolone; methyl-1-testosterone; methylnortestosterone; methyltrienolone; methyltestosterone; mibolerone; nandrolone; 19- norandrostenediol; 19-norandrostenedione; norbolethone; norclostebol; norethandrolone; oxabolone; oxandrolone; oxymesterone; oxymetholone; quinbolone; stanozolol; stenbolone; tetrahydrogestrinone; trenbolone and other substances with a similar chemical structure or similar biological effect(s). b. Endogenous ** AAS: androstenediol (androst-5-ene-3β,17β-diol); androstenedione (androst-4- ene-3,17-dione); dehydroepiandrosterone (DHEA); dihydrotestosterone; testosterone.

7 Dopingliste der WADA Verbotene Substanzen und Methoden während und außerhalb des Wettkampfes S2 Hormones and Related Substances The following substances, including other substances with a similar chemical structure or similar biological effect(s), and their releasing factors, are prohibited: 1. Erythropoietin (EPO) 2. Growth Hormone (hGH), Insulin-like Growth Factors (e.g. IGF-l), Mechano Growth Factors (MGFs) 3. Gonadotrophins (LH, hCG), (prohibited in males only) 4. Insulin 5. Corticotrophins. Unless the Athlete can demonstrate that the concentration was due to a physiological or pathological condition, a sample will be deemed to contain a Prohibited Substance (as listed above) where the concentration of the Prohibited Substance or its metabolites and/or relevant ratios or markers in the Athlete’s Sample so exceeds the range of values normally found in humans that it is unlikely to be consistent with normal endogenous production.

8 Dopingliste der WADA S6 Stimulanzien
Verbotene Substanzen nur während des Wettkampfes S6 Stimulanzien The following stimulants are prohibited: Adrafinil, adrenaline*, amfepramone, amiphenazole, amphetamine, amphetaminil, benzphetamine, bromantan, carphedon, cathine‘‘, clobenzorex, cocaine, cropropamide, crotetamide, cyclazodone, dimethylamphetamine, ephedrine***, etamivan, etilamphetamine, etilefrine, famprofazone, fenbutrazate, fencamfamin, fencamine, fenetylline, fenfluramine, fenproporex, furfenorex, heptaminol, isometheptene, levmethamfetamine, meclofenoxate, mefenorex, mephentermine, mesocarb, methamphetamine (D-),methylenedioxyamphetamine, ethylenedioxymethamphetamine, p-methylamphetamine, methylephedrine***, methylphenidate, modafinil, nikethamide, norfenefrine, norfenfluramine, octopamine, ortetamine, oxilofrine, parahydroxyamphetamine, pemoline, pentetrazol, phendimetrazine, phenmetrazine, phenpromethamine, phentermine, prolintane, propylhexedrine, selegiline, sibutramine, strychnine and other substances with a similar Chemical structure or similar biological effect(s)****. * Adrenaline associated with local anaesthetic agents or by local administration (e.g. nasal, ophthalmologic) is not prohibited. ** Cathine is prohibited when its concentration in urine is greater than 5 micrograms per milliliter. *** Each of ephedrine and methylephedrine is prohibited when its concentration in urine is greater than micrograms per milliliter. **** The following substances included in the 2006 Monitoring Program (bupropion, caffeine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pipradol, pseudoephedrine, synephrine) are not considered as Prohibited Substances.

9 Dopingliste der WADA ß2-Agonisten
ß2-Agonisten erstmals 1992 vom IOC verboten sowohl für den Wettkampf als auch für die Phase außerhalb des Wettkampfes Stimulanzien Anabole Wirkstoffe Clenbuterol Zeranol Zilpaterol alle ß2-Agonisten Für die ß2-Agonisten Formoterol, Salbutamol, Salmeterol und Terbutalin gilt: aus therapeutischen Gründen können sie, allerdings nur in Form von Inhalationspräparaten, angewendet werden (TUE - Beantragung)

10 Dopingliste der WADA Corticosteroide
Die Benutzung von Corticosteroiden ist verboten, wenn sie systemisch eingesetzt werden. Hierzu gehören folgende Anwendungsformen: intramuskuläre und intravenöse Injektion sowie orale, rektale Applikation. In Form der äußeren Anwendung (Ohr, Auge und Haut) zugelassen. Für Inhalationstherapien (z.B. Asthma), der lokalen oder intra-artikulären Injektionen können Corticosteroide therapeutisch verwendet werden >> TUE – Beantragung Therapeutische Ausnahmeregelung (TUE)

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12 Positive A-Proben

13 Doping 2004 Statistik WADA weltweit Kontrollen Adverse Analytical Finding

14 2004 Statistik IOC/WADA Anabole Androgene Steroide
Doping IOC Statistik Report der positiven A-Proben WADA Statistik 2004

15 Doping Peptidhormone Positive Befunde – IOC/WADA Statistik
2004 Statistik IOC/WADA Peptidhormone Doping Peptidhormone Positive Befunde – IOC/WADA Statistik Jahr Kontrollen HCG EPO/NESP HGH /

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17 Verfahren bei der Dopingkontrolle

18 Dopingtests Sommer-Olympiade Sydney 2000
Teilnehmer: Athleten Tests ingesamt Wettkampfkontrollen außerhalb des Wettkampfes EPO-Tests Weltrekorde Nationale Rekorde Dichte / pH* * bei Urinproben mit einer relativen Dichte von < bzw. bei Urin pH-Werten > 7 werden weitere Proben genommen Positive Proben (mit Sanktionen) Substanz Anzahl Sportart Pseudoephedrin Turnen Furosemid Gewichtheben (3) Ringen Nandrolon Ringen (2) Leichtathletik Rudern Stanozolol Gewichtheben Leichtathletik

19 Dopingtests Sommer-Olympiade Athen 2004
Positive Proben (mit Sanktionen) Substanz Anzahl Sportart Nor- Pseudoephedrin 1 Boxen Heptaminol 1 Radfahren Ethamivan 1 Rudern Furosemid 1 Gewichtheben Hydrochlorothiazid 1 Baseball Clenbuterol 2 Leichtathletik (2) Nandrolone Met. 1 Gewichtheben Oxandrolon 2 Gewichtheben (2) Methandienon 1 Gewichtheben Methyltestosteron 2 Gewichtheben (2) Testosteron 3 Gewichtheben (3) Stanozolol 7 Baseball Ringen Leichtathletik (2) Gewichtheben (3) Total 23 Teilnehmer: Athleten Tests ingesamt Wettkampfkontrollen Urin Blut außerhalb des Wettkampfes Urin Blut bei Urinproben mit einer relativen Dichte von < bzw. bei Urin pH-Werten > 7 werden weitere Proben genommen

20 Koksnase Stimulanzien Cocain Amphetamin Ephedrin

21 Adrenalin und Stimulanzien vom Amphetamintyp

22 aus Lüllmann, Mohr, Ziegler: Taschenatlas der Pharmakologie, Thieme-Verlag, Suttgart-New York 1994

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24 Anabole Wirkstoffe Zur Verbesserung des Muskelaufbaus in der “Trainingsphase“ Anabolika Training

25 Testosteron (Steroidhormon)
männliches Sexualhormon androgene und anabole Wirkung - androgene Wirkung Förderung von Wachstum und Differenzierung der männlichen Fortpflanzungsorgane, Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale wie Bartwuchs und Vergrößerung des Kehlkopfes. - anabole Wirkung vor allem in der Pubertät - Ausbildung des typisch männlichen Muskel- und Skelettwachstums

26 Anabolika: Anabol Androgene Steroide (AAS)

27 Am meisten missbrauchte Anabolika

28 Doping - „Literatur“

29 “Underground information” Stacking of Anabolic Agents
                                                             Doping - „Literatur“ “Underground information” Stacking of Anabolic Agents The following examples of stacking methods are for information only. Week Anapolon Sustanon Deca Dianabol HCG ________________________________________________________________________________________________ mg/d 250 mg/wk 400 mg/wk 2 100 mg/d 500 mg/wk 400 mg/wk 3 100 mg/d 750 mg/wk 400 mg/wk 4 100 mg/d 750 mg/wk 400 mg/wk mg/wk 200 mg/wk 50 mg/d IU/wk mg/wk 200 mg/wk 45 mg/d IU/wk mg/wk 200 mg/wk 40 mg/d 8 50 mg/wk 100 mg/wk 30 mg/d mg/d mg/d IU/wk IU/wk IU/wk _______________________________________________________________________________________________________________________ mg Nolvadex should be taken from the start of the course up to end of week 10. Clomid 100 mg/day to be taken for three weeks from week 12. Clenbuterol 4 tablets per day for six weeks to be taken from week 12.

30 Doping im Freizeitbereich
Anabolikamissbrauch in der Gesellschaft– Datenlage Deutschland Boos,C.et al.: Medikamentenmissbrauch beim Freizeitsportler im Fitnessbereich. Dt Ärztebl 1998; 95:A [Heft 16] Untersuchung von 24 kommerziellen Sportstudios in Schleswig-Holstein und Hamburg (Befragung von 204 Männer und 51 Frauen) Angabe missbräuchlicher Anabolikaapplikation Männer % Frauen % Gründe für die Anabolikaeinnahme Aufbau von Muskelmasse 69% Kraft- und Leistungssteigerung 43% Teilnahme an Wettkämpfen / Fettabbau 9%

31 Doping im Freizeitbereich
Anabolikamissbrauch in der Gesellschaft– Datenlage Deutschland Boos,C.et al.: Medikamentenmissbrauch beim Freizeitsportler im Fitnessbereich. Dt Ärztebl 1998; 95:A [Heft 16]

32 Doping im Freizeitbereich

33 Doping mit Hormonen Norsteroide und Körperpassage Nandrolon

34 Doping mit Hormonen Norsteroide und Körperpassage Nandrolon

35 Doping mit Hormonen Sind Prohormone wirksam ? Norandrostendion
Norsteroide und Körperpassage Sind Prohormone wirksam ? Norandrostendion Plasma concentrations of unconjugated nandrolone after administration of a 100 mg ND capsule (n=8) Plasma concentrations of unconjugated nandrolone after administration of a 25 mg ND lozenge (n=8). Norandrostendiol Plasma concentrations of unconjugated nandrolone after administration of a 100 mg NDdiol capsule (n=8)) Plasma concentrations of unconjugated nandrolone after administration of a 25 mg NDiol sublingual tablets (n=8). Lit: Conversion of 4-Norandrostenedione, 4-Norandrostenediol and 5-Norandrostenediol to Nandrolone in Human Subject. Schrader, Y., Schänzer, W. Recent advances in doping analysis (12). Sport und Buch Strauß, Köln (2004), 2005 in press

36 Kontaminiertes Kreatinprodukt in Deutschland
Dopingfallen mit 19-Norsteroiden kontaminierte Nahrungsergänzungsmittel Kontaminiertes Kreatinprodukt in Deutschland Deklarierter Inhalt : Kreatin + Dextrose Nicht deklarierte Prohormone: Norandrostendion 4,4 µg/Tablette Norandrostendiol 10,9 µg/Tablette 2 Stunden nach Anwendung von Tabletten: im Urin Norandrosteron: 19,8 ng/ml

37 Dopingfallen Crosskontamination Norandrostendion 1 µg 100.000 µg
z.B. Verschleppung von Substanzen in einem Produktionsprozess aufgrund ungenügender Reinigung der Produktionsmaschinen, charakteisiert durch eine nicht homogene Verteilung der Substanzen in den Endprodukten z.B. 1 Tablette Norandrostenedion mg µg Norandrostendion µg als Verunreinigung kann in einem anderen Präparat zu einem positiven Befund führen !!!

38 Positive Nahrungsergänzungsmittel in Abhängigkeit vom Einkaufsland
Dopingfallen Positive Nahrungsergänzungsmittel in Abhängigkeit vom Einkaufsland

39 Tetrahydrogetrinon (THG)
Doping mit Designer-Steroiden The Balco story 2003, California Tetrahydrogetrinon (THG)

40 Doping mit Designer-Steroiden
Strategien, um neue Designer-Steroide zu erkennen - Infos aus Athletenkreisen usw Steroidprofiling (Massenspektrometrie) - Monitoring des Schwarzmarktes (Literatur, Internet, Chats) - Übersichtsanalysen mittels Massenspektrometrie - Screening auf MS-Fragmente typisch für AAS Synthese möglicher modifizierter AAS Bio-Assays für Androgenaktivität

41 Methoden zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung
Doping Sauerstoff-Versorgung Methoden zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung Blutdoping Eigenbluttransfusion Fremdbluttransfusion Peptidhormone EPO (Erythropoietin) und Analoge Künstliche Saeuerstoffträger Quervernetzte Hämoglobine Perfluorkohelnwasserstoffe Verbesserung der Sauersoffabgabe ins Gewebe RSR 13

42 Indirekte Nachweise von Blutdoping und EPO
Hämatologische Paramter Hämatokrit Hämoglobin % Retikulozyten Kein wissenschaftlich eindeutiger Nachweis

43 Doping – Bluttransfusion - Nachweis
Die am häufigsten vorkommenden Antigene (neben den bekannten Blutgruppenantigenen) sind: C, c, E, e, K (KEL1), k (KEL2), M, N, S, s, P, Lua (Lutheran), Lub (Lutheran, Lea (Lewis), Leb (Lewis), Fya (Duffy), Fyb (Duffy), Jka (Kidd), Jkb (KIdd) Methode: Flowzytometrie 1. Markierung der einzelnen Antigene < Antikörper < Fluoreszens 2. Zählung der einzelnen Blutzellen und ihre Fluoreszens 3. Graphische Darstellung der Ergebnisse Anzahl der Blutzellen versus Fluoreszenz

44 Wirkung von EPO (Erythropoietin)
Doping mit Hormonen Erythropoietin - EPO Wirkung von EPO (Erythropoietin) Ekblom and Berglund (J.Intern.Med. 229, 1991, p125) maximal exercise Work time, sec to 583 VO2max , l/min 4,52 to 4,88

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46 Dopinganalytik IEF PATTERN 5.21 5.21 4.42 4.42 pH pH 3.77 3.77
Erythropoietin - Urintest EPO Urintest Lasne F, de Ceaurriz J IEF PATTERN 5.21 4.42 3.77 pH 5.21 4.42 3.77 pH BB 100% 34% 28% 95%

47 Peptidhormon Erythropoietin (EPO) Nachweis
Dopinganalytik Erythropoietin - Urintest Peptidhormon Erythropoietin (EPO) Nachweis 5.21 4.42 3.77 pH Olympische Winterspiele 2002 Salt Lake City 3 Athleten werden der Anwendung eines neuen EPO-Präparates - Darbepoetin (NESP) überführt Produktinformation der Firma Ambgen zu Darbepoetin (Aranesp®)

48 Dopinganalytik Darbepoetin (NESP) 5.21 5.21 4.42 4.42 pH pH 3.77 3.77
Erythropoietin - Urintest EPO Urintest Lasne F, de Ceaurriz J Darbepoetin (NESP) 5.21 4.42 3.77 pH 5.21 4.42 3.77 pH

49 mögliche “zukünftige“ Problemfelder
Doping mögliche “zukünftige“ Problemfelder - neue EPO-Varianten (z.B. CERA, Dynepo) SARMs (selektive Androgenrezeptormodulatoren) - Gendoping

50 Dopinganalytik Plasmaexpander - Dextran
Neuentwicklungen Plasmaexpander - Dextran Synthetische Insuline - LC-MS-MS Fremdbluttransfusion Status - Wachstumshormon Neue EPO-Präparate Dynepo CERA Gendoping

51 Dopinganalytik Neuentwicklungen

52 Gendoping Weiterer Einbau eines sauerstoffsensitiven Faktors, der bei ausreichender Sauerstoffkonzentration im Blut, das EPO-Gen abschaltet

53 Gendoping - Nachweis