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1M. Kresken Pharmakokinetik II. 2M. Kresken Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUC = Area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)

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Präsentation zum Thema: "1M. Kresken Pharmakokinetik II. 2M. Kresken Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUC = Area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)"—  Präsentation transkript:

1 1M. Kresken Pharmakokinetik II

2 2M. Kresken Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUC = Area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)

3 3M. Kresken Plasma-Konzentrations-Zeitkurve Trapezregel

4 4M. Kresken Bioverfügbarkeit Biologische Verfügbarkeit Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und letztlich am Wirkort verfügbar wird –Bei Prodrugs der wirksame Metabolit Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100% Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren) können oft nicht bestimmt werden Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma oder Urin

5 5M. Kresken Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes kann von Handelspräparat zu Handelspräparat stark schwanken. –Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen: –Geschwindigkeit und Prozentsatz der Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform –Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote des freigesetzten Wirkstoffs –Ausmaß des First-pass-Effekts Bioverfügbarkeit

6 6M. Kresken Bioverfügbarkeit F = AUC x 100 (%) AUC i.v. absolute Bioverfügbarkeit AUC x Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation AUC i.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation

7 7M. Kresken Bioverfügbarkeit F rel = AUC x 100 (%) AUC Standard relative Bioverfügbarkeit

8 8M. Kresken Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind die –Maximale Plasmakonzentration (C max ) –Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (t max ) Bioverfügbarkeit

9 9M. Kresken Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen –Wirkungsgleich –Vergleichbare Bioverfügbarkeit ( 20%) –Auch die interindividuellen Schwankungen in den Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein Bioäquivalenz

10 10M. Kresken Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz verteilt Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält (Einkompartiment-Modell) und rascher intravenöser Injektion: Verteilungsvolumen Verteilungsvolumen (V) = Dosis (D) Anfangskonzentration (C 0 )

11 11M. Kresken Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des Körpers weit übersteigen kann. Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben, z.B. im Fettgewebe Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst. –Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-pass- Effekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe Kompartimente transportiert wurde. Verteilungsvolumen

12 12M. Kresken Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen (Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit (geklärt) wird Clearance

13 13M. Kresken Gesamtkörperclearance (CL) CL = D AUC CL =CL R + CL H + CL X

14 14M. Kresken Organclearance Hepatische Clearance: CL H =Q H E H Q H Leberdurchblutung E H Extraktionsquotient der Leber

15 15M. Kresken Hepatische Clearance Unterscheidung der Arzneistoffe in perfusionslimitiert und kapazitätslimitiert eliminierte Substanzen

16 16M. Kresken Hepatische Clearance Perfusionslimitierte Arzneistoffe High clearance drugs Elimination hängt primär von der Leberdurchblutung ab Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain) Kapazitätslimitierte Arzneistoffe Low clearance drugs Elimination hängt primär von der Enzymkapazität der Leber ab Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam)

17 17M. Kresken Renale Clearance CL R = Ae ( ) = Ae ( ) CL AUCDosis Ae ( ) Amount excreted; Menge des im Urin unverändert bis zum Zeitpunkt unendlich ausgeschiedenen Arzneistoffs

18 18M. Kresken Praktische Bedeutung der CL Neben der Dosis die entscheidende Determinante für die Höhe des mittleren Plasmaspiegels im Steady-state bei Dauermedikation Eine Erniedrigung der CL bedingt eine Erhöhung des Plasmaspiegels im Steady- state (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite)

19 19M. Kresken Eliminationshalbwertszeit Plasmahalbwertszeit, t 1/2 Wird meist aus Plasmaspiegelkurven ermittelt Häufig können mehrere Eliminations- halbwertszeiten bestimmt werden. In der Regel wird die längste (die sog. terminale) Eliminationshalbwertszeit angegeben. t 1/2 = ln2 = 0,693 k el k el Eliminations- geschwindigkeitskonstante

20 20M. Kresken Plasma-Konzentrations-Zeitkurve Verteilungs- und Eliminationsprozesse Terminale Elimination

21 21M. Kresken Eliminationshalbwertszeiten Erwachsene mittleren Lebensalters Pharmakont 1/2 (h) [>60-Jährige] Azetylsalicylsäure0,2 Morphin2,5 Paracetamol2 [2,2] Phenylbutazon72 Penicillin G0,5 [1] Tetracyclin8 Dexamethason3,3 Phenobarbital72 Diazepam30 [80] Vitamin B 1 0,35 Vitamin D 3 960

22 22M. Kresken Unter einem PK-Modell versteht man eine mathematische Beziehung, die die Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu untersuchenden System wiedergibt. Der Organismus wird in einzelne Verteilungsräume (Kompartimente) unterteilt. Pharmakokinetische Modelle

23 23M. Kresken PK-Modelle nach i.v. Injektion Einkompartiment-Modell A C1C1 i.v. k 10 C 1 Zentrales Kompartimentk 10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante eins-null

24 24M. Kresken Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Einkompartiment-Modells A Lineare Darstellung B Halblogarithmische Darstellung C 0 Fiktive Anfangskonzentration

25 25M. Kresken PK-Modelle nach i.v. Injektion Zweikompartiment-Modell A C1C1 i.v.k 10 C 1 Zentrales Kompartiment C 2 Peripheres Kompartiment k 10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante eins-null k 12 Transferkonstante für den Transport von C 1 nach C 2 k 21 Transferkonstante für den Transport von C 2 nach C 1 C2C2 k 21 k 12

26 26M. Kresken Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Zweikompartiment-Modells Lineare Darstellung *Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade Halblogarithmische Darstellung*

27 27M. Kresken Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Zweikompartiment-Modells

28 28M. Kresken Kinetik bei einmaliger oraler Gabe Zweikompartiment-Modell A C1C1 Orale Gabe k 10 C E Eingangskompartimentk E1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante CECE k E1

29 29M. Kresken Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments

30 30M. Kresken Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons Eliminationshalbwertszeit t 1/2 = 3h Dosierungsintervall = 24h

31 31M. Kresken Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons Zunahme der Plasmakonzentration und Erreichen eines Steady-state Plasmaspiegels nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons (Kumulation) Steady-state Konzentrationen werden nach etwa 5 Halbwertszeiten erreicht.

32 32M. Kresken Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier verschiedener Dosen eines Pharmakons


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