Pharmakokinetik II M. Kresken.

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1 Pharmakokinetik II M. Kresken

2 Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
AUC = Area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) M. Kresken

3 Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
Trapezregel M. Kresken

4 Bioverfügbarkeit Biologische Verfügbarkeit
Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und letztlich am Wirkort verfügbar wird Bei Prodrugs der wirksame Metabolit Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100% Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren) können oft nicht bestimmt werden  Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma oder Urin M. Kresken

5 Bioverfügbarkeit Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes kann von Handelspräparat zu Handelspräparat stark schwanken. Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen: Geschwindigkeit und Prozentsatz der Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote des freigesetzten Wirkstoffs Ausmaß des First-pass-Effekts M. Kresken

6 absolute Bioverfügbarkeit
AUCx • 100 (%) AUCi.v. absolute Bioverfügbarkeit AUCx Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation AUCi.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation M. Kresken

7 relative Bioverfügbarkeit
Frel = AUCx • 100 (%) AUCStandard relative Bioverfügbarkeit M. Kresken

8 Bioverfügbarkeit Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind die Maximale Plasmakonzentration (Cmax) Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) M. Kresken

9 Bioäquivalenz Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen Wirkungsgleich
Vergleichbare Bioverfügbarkeit (≤ 20%) Auch die interindividuellen Schwankungen in den Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein M. Kresken

10 Anfangskonzentration (C0)
Verteilungsvolumen Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz verteilt Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält (Einkompartiment-Modell) und rascher intravenöser Injektion: Verteilungsvolumen (V) = Dosis (D) Anfangskonzentration (C0) M. Kresken

11 Verteilungsvolumen Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des Körpers weit übersteigen kann. Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben, z.B. im Fettgewebe Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst. Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-pass-Effekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe Kompartimente transportiert wurde. M. Kresken

12 Clearance Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen (Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit („geklärt“) wird M. Kresken

13 Gesamtkörperclearance (CL)
D AUC CL = CLR + CLH + CLX M. Kresken

14 Hepatische Clearance:
Organclearance Hepatische Clearance: CLH = QH • EH QH Leberdurchblutung EH Extraktionsquotient der Leber M. Kresken

15 Hepatische Clearance Unterscheidung der Arzneistoffe in
perfusionslimitiert und kapazitätslimitiert eliminierte Substanzen M. Kresken

16 Hepatische Clearance Perfusionslimitierte Arzneistoffe
High clearance drugs Elimination hängt primär von der Leberdurchblutung ab Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain) Kapazitätslimitierte Arzneistoffe Low clearance drugs Elimination hängt primär von der Enzymkapazität der Leber ab Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam) M. Kresken

17 Renale Clearance CLR = Ae () = Ae () • CL AUC Dosis
Ae () „Amount excreted“; Menge des im Urin unverändert bis zum Zeitpunkt unendlich ausgeschiedenen Arzneistoffs M. Kresken

18 Praktische Bedeutung der CL
Neben der Dosis die entscheidende Determinante für die Höhe des mittleren Plasmaspiegels im Steady-state bei Dauermedikation Eine Erniedrigung der CL bedingt eine Erhöhung des Plasmaspiegels im Steady-state (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite) M. Kresken

19 Eliminationshalbwertszeit
Plasmahalbwertszeit, t1/2 t1/2 = ln2 = 0,693 kel kel Eliminations-geschwindigkeitskonstante Wird meist aus Plasmaspiegelkurven ermittelt Häufig können mehrere Eliminations-halbwertszeiten bestimmt werden. In der Regel wird die längste (die sog. terminale) Eliminationshalbwertszeit angegeben. M. Kresken

20 Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
Verteilungs- und Eliminationsprozesse Terminale Elimination M. Kresken

21 Eliminationshalbwertszeiten Erwachsene mittleren Lebensalters
Pharmakon t1/2 (h) [>60-Jährige] Azetylsalicylsäure 0,2 Morphin 2,5 Paracetamol 2 [2,2] Phenylbutazon 72 Penicillin G 0,5 [1] Tetracyclin 8 Dexamethason 3,3 Phenobarbital Diazepam 30 [80] Vitamin B1 0,35 Vitamin D3 960 M. Kresken

22 Pharmakokinetische Modelle
Unter einem PK-Modell versteht man eine mathematische Beziehung, die die Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu untersuchenden System wiedergibt. Der Organismus wird in einzelne Verteilungsräume (Kompartimente) unterteilt. M. Kresken

23 PK-Modelle nach i.v. Injektion Einkompartiment-Modell
C1 Zentrales Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“ M. Kresken

24 Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Einkompartiment-Modells A Lineare Darstellung B Halblogarithmische Darstellung C0 Fiktive Anfangskonzentration M. Kresken

25 PK-Modelle nach i.v. Injektion Zweikompartiment-Modell
C1 Zentrales Kompartiment C2 Peripheres Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“ k12 Transferkonstante für den Transport von C1 nach C2 k21 Transferkonstante für den Transport von C2 nach C1 M. Kresken

26 Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Zweikompartiment-Modells Lineare Darstellung Halblogarithmische Darstellung* *Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade M. Kresken

27 Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines Zweikompartiment-Modells M. Kresken

28 Kinetik bei einmaliger oraler Gabe Zweikompartiment-Modell
Orale Gabe CE kE1 C1 k10 CE Eingangskompartiment kE1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante M. Kresken

29 Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments M. Kresken

30 Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons
Eliminationshalbwertszeit t1/2 = 3h Dosierungsintervall  = 24h M. Kresken

31 Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons
Zunahme der Plasmakonzentration und Erreichen eines Steady-state Plasmaspiegels nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons (Kumulation) Steady-state Konzentrationen werden nach etwa 5 Halbwertszeiten erreicht. M. Kresken

32 Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons
Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier verschiedener Dosen eines Pharmakons M. Kresken