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Franz Fischl Universitätsfrauenkliniken Mainz/Wien.

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Präsentation zum Thema: "Franz Fischl Universitätsfrauenkliniken Mainz/Wien."—  Präsentation transkript:

1 Franz Fischl Universitätsfrauenkliniken Mainz/Wien

2 FIS - Pissouri Alter - Primiparae Das Durchschnittsalter der Erstgebärenden beträgt in Mitteleuropa bereits knapp 30 Jahre! Es ist in Europa weiter im Ansteigen: etwa alle 3 Jahre um ein Jahr  daher in Verbindung mit der Schwangerschaftschance und dem Ausbleiben einer Schwangerschaft innerhalb eines Jahres mit der Abklärung des Paares beginnen !!

3 FIS - Pissouri Aussicht auf Erfolg – altersabhängig Je älter die Frau (das Paar) um so schneller und kompakter abklären und schnell in die reproduktionsmedizinischen Techniken einschleusen – denn auch hier ist der Erfolg primär altersabhängig!!!

4 FIS - Pissouri Alter der Frauen und Männer bei der Behandlung

5 FIS - Pissouri Schwangerschaftschance  6o% bis 70% aller Paare, die eine Schwangerschaft anstreben, erreichen dieses Ziel innerhalb eines Jahres  Bei einem jungen gesunden Paar, das nicht verhütet und zum richtigen Zeitpunkt Geschlechtsverkehr hat, liegt die Chance für eine Schwangerschaft bei 20% bis 25% pro Zyklus  Von fruchtbaren, gesunden Paaren, die ein Kind zeugen wollen, gelingt es im ersten Monat nur jedem dritten Paar Im Schnitt braucht ein gesundes fruchtbares Paar 4-5 Monate bis sich eine Schwangerschaft einstellt

6 FIS - Pissouri Sterilität in Deutschland 2007 Tendenz steigend !  % aller Paare bleiben ungewollt kinderlos  Paare führen Sterilitätsdiagnostik durch  etwa intrauterine Inseminationen IUI  etwa IVF – ICSI – Therapien Quelle : AGGEF, 2002 Ursachen der Sterilität in % (nach Lobo, 2002) PaarFrau

7 FIS - Pissouri Sterilität Definition Ungewollte Kinderlosigkeit bei regelmäßigem ungeschützten Verkehr über 1 Jahr Epidemiologie % aller Paare in Mitteleuropa sind ungewollt kinderlos, davon bleiben 4-6% ungewollt kinderlos und etwa 30 % aller Frauen erleben eine mindestens 12- monatige Episode der Unfruchtbarkeit

8 FIS - Pissouri Sterilität Nicht allein triebimmanentes, instinktgesteuertes Bedürfnis  Ergebnis eines Reifungsprozesses in Abhängigkeit von:  der Persönlichkeitsentwicklung  soziokulturellen Prozessen  lebensgeschichtlichen Wandlungen  Reifungsschicksalen  Partnerbeziehung Psychosomatik: KinderwunschPsychosomatik: Sterilität  Narzisstische Kränkung  Erschütterung des Selbstwertgefühls  Hilflosigkeit  Schuldgefühle  Paarprobleme  Trauer  Verzweiflung

9 FIS - Pissouri Standardisiertes Vorgehen bei Sterilitätsabklärung Sterilitätspatienten sind meistens gut vorinformiert Erstgespräch idealerweise als Paargespräch Einzelgespräche und Spezialgespräche später Ziel: Kennenlernen und Vertrauensbasis aufbauen Standardisierte Anamnese Fragebogen unter http :

10 FIS - Pissouri Erstgespräch als Paargespräch  Familien – und persönliche Anamnese  Bedeutung des Kinderwunsches  Alternativen – Problem des Scheiterns  Sexualanamnese „Wie häufig hätte es im letzten Jahr zu einer Befruchtung kommen können ?“  Fragen zur somatischen Seite  Sichten der Vorbefunde  Konkretes Festlegen des Vorgehens  frühe Arbeitshypothese  pragmatisches Vorgehen

11 FIS - Pissouri Erfolgsfaktor Alter Schnelle und kompakte Abklärung des Paares Chancen und Risikokalkulation Wer macht es? Hört der Patient hin? Nicht kommunizierbare Risiken Nicht kommunizierbare Risiken A l t e r Gerade auch hoch gebildete Paare haben völlig unrealistische Vorstellungen von ihrer Fruchtbarkeit Van Voorhis BJ. In Vitro Fertilization. NEJM : Fruchtbarkeitsrechner Ein zuverlässiges Modell zur Berechnung der Chance, in einem Jahr Mutter zu werden, wurde in 38 Kliniken in Holland von entwickelt und ist online verfügbar unter: Van der Steeg J.W. et al. on behalf of Cecerm study group.Hum. Reprod :

12 FIS - Pissouri Konkretes Festlegen des Vorgehens  Reihenfolge der differentialdiagnostischen Schritte je nach Wahrscheinlichkeit und Alter  die realistische Erfolgschance nennen  Aufwand und Belastung des Verfahrens diskutieren – ebenso  Problem des möglichen Misserfolges ansprechen  Paar muss diagnostische Vorgehen und Therapie akzeptieren können – (Lebenseinstellung, Ethik, Religion) – das Paar soll also seine Grenzen der Therapie aufstellen und nicht der Arzt

13 FIS - Pissouri Diagnostisches Vorgehen  Hormonstatus mit TSH ggf. Tests  Genitalbefund - Sono  Mikrobiologie (u.a. Chlam.)  Tubenfaktor (HyCosy -US- Echovist – Laparaskopie )  Endometriumdiagnostik  Röteltiter  Hepatitis ABC Antigen, HIV I,II  äußere Untersuchung  Varikozelenausschluss  Sonographie  Spermiogramm 2 x  Infektionsparameter  Spermienfunktionstests  Hepatitis ABC Antigen HIV I, II Frauenarzt/in Androloge Diagnosestellung

14 FIS - Pissouri Basisabklärung der Frau Ausführliche Anamnese bestehend aus:  Familienanamnese  Persönliche Anamnese  Zyklusanamnese  Schwangerschaftsanamnese  Sexualanamnese Alter, Gewicht, BMI, Nikotin, Alkohol, Medikamente Dauer des Kinderwunsches, bereits vorangegangene Abklärungen und Therapien, soziales Umfeld (Stress, berufliche Belastungen, Risikofaktoren) Gynäkolog. Routineuntesuchung bestehend aus: PAP, Sekret, vaginaler US, Brustuntersuchung

15 FIS - Pissouri Basisabklärung der Frau Hormonkontrollen Z.T basales FSH, LH, PRL, TSH, E2, (ev. AMH) Lutealphase Z.T E2 und P (2-3x) Ovulationsmonitoring – LH Selbsttest im Harn/im Serum, Follikelmonitoring mittels Vaginalsono ev. Tubendurchgängigkeit – HSG, HyCosy,Lapsk./HSK Möglichst frühe Überweisung mit adequaten Befunden an ein Sterilitätszentrum. Je älter die Patientin, desto schneller und früher überweisen!

16 FIS - Pissouri Weitere Untersuchungen bei der Frau bereits in Hinblick auf Reproduktionsmedizinische Behandlung noch Röteltiter HIV I/II HBS AG Eventuell auch Anti HCV Lues Suchreaktion Varicellen Antikörper Chlamydien

17 FIS - Pissouri Weitere Untersuchungen bei der Frau Diagnostik „Unbelasteter“ Bei Frauen "ohne Vorgeschichte" (keine EUG, Entzündung, Endometriose, Chlamydien neg.) kann die Eileiteruntersuchung durch Ultraschalltechniken durchgeführt (Hy-Cosy=Hysterosalpingo-Kontrast- Ultrasonographie) werden Diagnostik „Vorbelasteter“ Frauen, bei denen Auffälligkeiten anzunehmen sind, soll die Laparoskopie zusammen mit Hysteroskopie angeboten werden, da kleinere Auffälligkeiten direkt operiert werden können

18 FIS - Pissouri Vaginale Sonographie in der Sterilitätsabklärung und -therapie  Sterilitätsdiagnostik – Uterus, Ovarien biometrisch anatomisch - Missbildungen Kontrastmitteldarstellung - Hycosy  Follikelmonitoring ohne und unter ovarieller Stimulationsbehandlung  Transvaginale Follikelpunktion und Embryo- bzw. Blastocystentransfer

19 FIS - Pissouri HysteroSalpingoKontrastSonographie (HSKS,Hycosy) Sonographische Beurteilung des Uterus und der Tubenpassage Sterilitätsdiagnostik der Frau - HSKS Vorteile: Ambulante Durchführbarkeit Narkose nicht erforderlich. Keine Strahlenbelastung Indikation: Aufgrund des geringen Risikos geeignet bei Pat. ohne anamnest. Hinweis auf das Vorliegen einer eingeschränkten Tubenfunktion Validität: Übereinstimmung der HSKS bezüglich vorhandener Tubenpassage in 80 – 90% mit Ergebnissen der Chromo-LSK Kontraindikationen: Hereditäre Galaktosämie Grav., Infektionen Stärkere Blutungen Endometriumpolyp Uterusseptum im Längsschnitt

20 FIS - Pissouri Laparoskopie Indikation altersabhängig großzügig stellen  Tubendurchgängigkeit überprüfen Lokalisation des Tubenverschlusses, von Adhäsionen, von Endometriose  PE für Histologie (Endometriose)  Entnahme von mikrobiologischen Abstrichen in 30 % relevante Befunde ohne anamnestische Hinweise  Möglichkeit der gleichzeitigen Therapie – Adhäsiolyse, Koagulieren der Endometrioseherde etc. Komplikationsrate etwa 1% (1/3 Darmverletzung - 2/3 Blutungen aus Bauchwand) Mortalität 1,8 auf (Kupka 1995)

21 FIS - Pissouri Hysteroskopie HSK zusammen mit Laparoskopie  in 85 % findet sich ein Normalbefund  in 10 % finden sich kongenitale Fehlbildungen wie Uterus subseptus, Uterus unicornis, etc.  in 2 % finden sich submuköse Myome  in 2 % finden sich Polypen  in 1% finden sich Synechien Hucke 1995

22 FIS - Pissouri Berufsstoffe Umweltchemikalien "Life style" Erkrankungen der Genitalorgane (nach Comhaire 1998) Fertil Subfertil Infertil Medikamente Allgemein- erkrankungen Genetische Defekte Infertilität des Mannes – multifaktorielle Genese !

23 FIS - Pissouri Andrologische Diagnostik Anamnese Körperliche Untersuchung  Habitus, Brustdrüsen  Genitalbefund  Apparative Diagnostik Hormonstatus Standardisierte Ejakulatanalyse (WHO) + Mikrobiologische Diagnostik + Spermatozoenfunktionstests + Spermatozoenaufbereitung Untersuchung von Urinproben Prostataexprimat Hodenbiopsie Zyto- / molekulargenetische Untersuchungen

24 FIS - Pissouri Spermiogramm nach WHO  als internationaler Standard für die Durchführung eines Spermiogramms gelten die Richtlinien der WHO  durchschnittlich hat sich eine sexuelle Karenz von 3 – 5 Tage als am Günstigsten erwiesen  eine Beurteilung der Fertilität basiert auf Grund der normalen Schwankungsbreite der Parameter auf mindestens 2 Ejakulatuntersuchungen bezogen, die Wochen auseinanderliegen sollten

25 FIS - Pissouri Farbe grau-weiß-gelblich Geruch kastanienblütenartig pH-Wert 7,0 bis 7,8 (Merk-Indikatorpapier) Konsistenz zähflüssig-flockig (Verflüssigung Min.) Volumen 2,0 bis 6,0 ml Spermiendichte Dichte Mill./ml Motilität Beweglichkeit gesamt (Grad a+b)  50% schnell progressive Beweglichkeit  25% path. Formen  70% Spermiogramm nach WHO

26 FIS - Pissouri Rolle der Spermiendichte (WHO) ? Mill./ml 40 Mill./ml 20 Mill./ml

27 FIS - Pissouri Dichte Motilität Morphologie der Spermien... … sind Laborbefunde, keine Diagnosen !

28 FIS - Pissouri Spermatozoenfunktionsuntersuchungen Spermatozoenfunktionsuntersuchungen (Sinnhaftigkeit für Patient hinterfragen)  Eosin- Färbung (tot – unbeweglich)  Spermien-Mukus-Penetrationstest  Hamsterovumpenetrationstest  Akrosinaktivität  Induzierbare Akrosomreaktion  Chromatinkondensation (Anilinblaufärbung)  Sperm chromatin structure assay (Acridinorange)  Hemizona-Assay  DNA-Fragmentierung  Mannose-Liganden-Rezeptor-Expression  Apoptose

29 FIS - Pissouri Weitere mögliche Untersuchungen beim Mann Spermaantikörper bei Frau und Mann Bedeutung wissenschaftlich nicht wirklich belegt, Für die Behandlung mit Cortison ist ebenfalls keine Wirkung hinsichtlich der Fruchtbarkeit belegt

30 FIS - Pissouri Weitere andrologische Diagnostik Skrotalsonographie Skrotalsonographie % Normalbefund45,6 Varikozele19,1 Hydrozele 7,6 Nebenhodenveränderungen10,4 Spermatozele 4,2 Inhomogenitäten des Hodenparenchyms 12,1 Hodenzysten 0,7 Hodentumoren 0,4 Nieschlag u. Behre 2000)

31 FIS - Pissouri Weitere Andrologische Diagnostik - Varikozele Operation bei Beschwerdefreiheit für Kinderwunsch bei älteren Männer nicht relevant!

32 FIS - Pissouri Weitere Untersuchungen beim Mann Ebenfalls bereits im Hinblick auf reproduktionsmedizinische Behandlungen Abklärung des Hormonstatus zum Ausschluss eines hypogonadotropen Hypogonadismus bzw. hypergonadotropen Hypogonadismus zeitgleich mit Spermiogramm FSH, PRL,T, E2, DHEA-S HIV I/II HBS AG Anti HCV Chlamydien

33 FIS - Pissouri A R T – Artificial Reproductive Techniques IUI Vitrifikation MESE TESE ICSI IVF IMSI PICSI (COH) Stimulation short, long, ultrashort Assisted Hatching ET BcT OTB IVM KRYO-T

34 FIS - Pissouri Moderne Therapiemöglichkeiten bei Kinderwunsch Moderne Therapiemöglichkeiten bei Kinderwunsch IUI - intrauterinensemination (AIH, AID) IVF - In vitro Fertilisation ICSI - Intacytoplasmatic Sperm Transfer MESA - Mikrochirurgische epidymale Spermatozonaspiration TESE - Testikuläre Spermien Extraction aus Hoden ET - „klassischerEmbryotransfer“ Tag 2/3 BcT - Blastocystentransfer Tag 4/5 Moderne Stimulationstherapien mit rFSH/rLH Hochgereinigten urinären FSH GnRH- Agonisten/LH-Antagonisten Lutealsupport

35 FIS - Pissouri Assisted Hatching - Schlüpfhilfe chemisch, mechanisch, Laser IMSI - Intrazytoplasmatische Morphologisch Selektierte Spermien Injektion PICSI - Methode zur Selektion reifer Spermien in Picsischale Kryoverfahren – „slow cooling“ - Vitrifikation Präimplantationsdiagnostik – Polkörperdiagnostik (PKD) Präimplantationsdiagnostik (PID) Moderne Therapiemöglichkeiten bei Kinderwunsch

36 FIS - Pissouri Long Protocol - Short Protocol - Ultra-short Protocol Agonisten- oder Antagonistenprotocol Ev. zusätzlich in Kombination mit Ovulationshemmer Reinem Östrogen (E2) Metformin GH (Wachstumshormon) etc. DHEA ( mg) Sildenafil - „Viagra®“ Vielzahl von Stimulationsschemata

37 FIS - Pissouri  Clomiphencitrat 50 mg (Clomiphen, Serophene)  GnRH- Agonisten (z.B.Buserelin, Triptorelin)  GnRH-Antagonisten (Cetrorelix, Ganirelix)  rFSH (Puregon 50, 75, 100, 200 IE, Cartrige für Pen 300, 600 & 900 IE; Gonal F 37,5,75, 150 IE)  uFSH/LH (Humegon, Menogon, Pergonal, Menopur, Bravelle)  rLH (Luvel, Luveris)  hCG (Pregnyl, Predalon 5000 IE, 1500 IE, Profasi 5000, IE, 2000 IE)  rhCG (Ovidrel 250 mcg) Hormonpräparate für COH (controlled ovarian hyperstimulation)

38 FIS - Pissouri Long-Schema mit rFSH GnRH – Analoga Depot Tag des Vorzyklus 10 mg MPA / die Menstruation 150 – 300 IE rFSH ab Tag 3 vag.Sono E 2 Follikel > 18 mm E 2 > 350 pro Follikel IE HCG Transvaginale Punktion Embryotranfer Vier- Achtzeller Progesteron Vag. Supp Induktion einer Abbruchblutung

39 FIS - Pissouri Short-Schema mit rFSH Menstruation 150 – 300 IE rFSH ab Tag 2/3 vag.Sono, E 2, ab Tag 6 Follikel > 18 mm E 2 > 350 pro Follikel IE HCG Transvaginale Punktion Embryotranfer Vier- Achtzeller Progesteron Vag. Supp

40 FIS - Pissouri Follikelpunktion (IVF/ICSI)

41 FIS - Pissouri Spermienfaktoren, die negativen Einfluss auf die embryonale Entwicklung haben, sind v.a. durch eine verminderte Spermienreife bedingt. Hierzu zählen u. a. DNA- Fragmentationen. Alle bisher zur Verfügung stehenden Diagnosemittel waren invasiv, wodurch eine Weiterverwendung der Spermien nicht möglich war. Die IMSI erlaubt ein Screening der Spermien bei sehr hoher Vergrößerung mit einem speziellen Invertmikroskop mit Videokamera und Computer (6000x – x) ohne Färbung in Echtzeit. Dadurch kann ein Spermium bezüglich seiner morphologischen Integrität seines Nukleus analysiert werden. Bartoov etablierte ein System für eine Selektion bei hoher Vergrößerung, ungefärbte, Echtzeit hochauflösende Untersuchung der Organellen von motilen Spermien Bartoov et al.,NEJM 2001;Bartoov et al., J. Androl. 2002;Bartoov et al., Fertil. Steril Ergebnisse: ICSI mit abnormalen Spermatozoen: Reduktion der SS-Rate: 20,2% versus 36,7%; Reduktion der Implantationsrate: 9,6% versus 18,7% Prä-Selektion der Spermien ist essentiell für eine erfolgreiche ICSI (De Vos et al., Hum. Reprod. 2003) IMSI Intrazytoplasmische Morphologisch Selektierte Spermien Injektion 400x ICSI IMSI

42 FIS - Pissouri Nicht invasive Darstellung der Spindel mittels computerassistierter Polarisationsmikroskopie - Darstellung der 3 Schichten der Zona pellucida Metaphase II – Eizellen Spindelanalyse Winkel zwischen erstem Polkörperchen (bei 12:00 Uhr) und meiotischer Spindel (ca. 30° abweichend) bei einer menschlichen Eizelle Kombination von Spindelanalyse & IMSI Die Kombination könnte zur weiteren Steigerung der Schwangerschaftsraten bei ICSI führen mit Senkung der Abortus-Raten – entsprechende Großstudien müssen das jedoch noch beweisen

43 FIS - Pissouri  Alter der Frau  Anzahl der Oocyten  Qualität der Oocyten  Qualität der kommerziell erhältl. Medien  nicht bei poor Respondern (keine Verbesserung der Ergebnisse) Embryotransfer vs. Blastozystentransfer abhängig von

44 FIS - Pissouri Vorteile der Blastozystenkultur  Gewinnung der besten lebensfähigen Embryonen nach Überwindung der Entwicklungsblockade in den in vitro Kulturen zwischen Tag 2-3 (4-8 Zellstadium)  Bessere physiologische Bedingungen und Synchronisation zwischen Endometrium u. Embryo-Entwicklungsstadium  Im 2-4 Zellstadium ist die Zona pellucida durch die Kulturbedingungen in vitro so verhärtet, dass es nur schwer zum hatchen kommt  Völlige Entfernung der Zona pellucida mit enzymatischen Methoden und Transfer von zona pellucida freien Blastozysten für eine bessere Implantation (Möglichkeit in der Zukunft)

45 FIS - Pissouri Erfolgsfaktor Assisted Hatching Erst nach dem Schlüpfen aus der Zona pellucida kann der Embryo direkt mit dem Endometrium in Kontakt treten. Seif MMW, Edi-Osagie ECO, Farquhar C, Hooper L, Blake D, McGinlay P. Assisted hatching on assisted conception (IVF & ICSI). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD Studien mit guter Qualität und 2889 Frauen mit 954 Schwangerschaften Jelinkova L, Pavelkova J, Strehler E, Paulus W, Zivny J, Sterzik K. Improved implantation rate after chemical removal of the zona pellucida. Fertility and Sterility 2003;79 Suppl 6: Klare Aussage! Definitiv wird die Schwangerschaftsrate erhöht bei Frauen... mit mehreren Misserfolgen bei IVF/ICSI mit reduzierter Prognose OR 1,33 (95% CI 1,12 bis 1,57) Beispiel: von 25% auf 28% bis 39% Auch die Mehrlingsrate steigt. „Hatchende“ Blastocyste

46 FIS - Pissouri Reproduktionsgenetik * Männer vor ICSI -Therapie ** z.B. Ductusaplasie, Syndrome u.a. Genetische Positivbefunde bei Azoospermie *

47 FIS - Pissouri „slow cooling“ – langsames Einfrieren mittels computergesteuerten Freezingapparaten (z.B. – 0,3 0 C/min., bei niedrigen Kryoprotektiva ~10%) Vitrifikation – ultraschnelles Abkühlen > o C/min wobei die Zellen direkt in einen amorphen Zustand (Verglasung) übergehen (Martino et al., 1996) Anwendung im medizinischen Bereich  Reproduktionsmedizin  Fertilitätsprophylaxe  Stammzellforschung Methoden der Kryokonservierung

48 FIS - Pissouri  Eizell- Embryo- und Samenbanken  Selektion durch Präimplantationstechniken?  Ovarian tissue banking  IVM - in vitro maturation  Autologe Ovartransplantation nach Kryopreservation  Schwangerschaften in den Wechseljahren mit Hilfe kryokonservierter Eizellen (aktuell durch starken Anstieg der Lebenserwartung!) Zukunftsaspekte in der ART

49 FIS - Pissouri  Qualifizierte Beratung  Optimale Abklärung  Optimale Therapie Effektive Sterilitätsabklärung, abhängig vom Alter ist der schnellste Weg zum Kinderwunsch d.h. über


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