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Sayana, Yaz, Qlaira: Indikationen, Wirkungen, Nebenwirkungen C Tempfer Klinische Abteilung für Allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Universitätsfrauenklinik.

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1 Sayana, Yaz, Qlaira: Indikationen, Wirkungen, Nebenwirkungen C Tempfer Klinische Abteilung für Allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie Universitätsfrauenklinik Wien

2 Qlaira® Neues orales Kontrazeptivum Östradiolvalerat/Dienogest  Östradiolvalerat statt Ethinylöstradiol  26 Tage-Regime + 2 Plazebos  2008 zur Zulassung eingereicht

3 Qlaira®

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7 E 2 V ist ein 17ß-Östradiol (E 2 )-Ester, entspricht daher dem natürlichen, körpereigenen E 2 E 2 V wird rasch resorbiert und zu E 2 hydrolysiert 1mg E 2 V entspricht 0.76 mg E 2 Östradiolvalerat

8 Qlaira® Rationale: mögliche Vorteile E2V vs. EE2  Schnellere Metabolisierung  Geringerer Enfluss auf Leber (Hämostase, SHBG)  Geringerer Einfluss auf Lipidmetabolismus  Geringere Bioverfügbarkeit

9 Studien

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11 Unadjusted PI (patient plus method failure): years: years: 0.73 Adjusted PI (method failure): years: years: 0.33 poster presentation at ESC in Prague 2008 Studien

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14  Metabolic effects and haemostasis vs. Trigynon ® (ACOG in 05/2008)  Haemostasis vs. Microgynon ® (ESC in Prague and ESHRE in Barcelona)

15 Studien

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17 Lower number of bleeding/spotting days with Qlaira compared to low-dose EE 2 pills (Miranova) Shorter and lighter withdrawal bleeding Higher share of women without bleeding (20% per cycle with Qlaira vs. to 8% with EE 2 /LNG) (poster presentation at ESC in Prague 2008) Studien

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19 Bleeding pattern  Intracyclic bleeding/spotting:  Slightly increased with Qlaira compared to low- dose EE 2 pills; light intensity †1† Cycle Women (%) Studien

20 Contraceptive efficacy comparable to other COCs Safety and tolerability profile Minimal metabolic impact, lowest liver estrogenicity (E 2 vs. EE 2 ) Qlaira versus Miranova (20 µg EE 2 / 100 mg LNG): Shorter and lighter bleeding Increased rate of non-bleeding cycles Increased rate of spotting Characteristics Qlaira®

21 Fakten  104 mg/0.65 ml Injektionsspritze  s.c. alle 3 Monate (91±7 Tage)  30% Reduktion der MPA-Dosis  Pearl Index?  Effektivität in Abhängigkeit von Alter, BMI?  Amenorrhoerate?  Nebenwirkungsprofil?  Dysmenorrhoe/Endometriose? Sayana®

22 Fakten  s.c. vs. i.m.  langsamer, gleichmässiger, geringere Dosis  unterdrückt Gonadotropine  kontrazeptive Wirkungsschwelle innerh. 24h  keine zusätzliche Verhütung – d1-5 Menses  nach OC: d1-7 nach letzter Pille Sayana®

23 Pharmakokinetik Innerhalb v. 24h den notwendigen Serumspiegel erreicht 1 Jain J. et al. Contraception 2004;70(1): Rahimy et al. Contraception 1999;60: Kontrazeptive Wirksamkeits- Schwelle (0,2 ng/ml) 2 SAYANA ™ (n=42) Mittlere MPA Serum- Konzentration (ng/ml) Time (days)

24 Injektionsstelle Serum MPA Konzentration-Zeit-Profil pro Injektionsstelle Mean (SD) MPA Serum Concentration (ng/mL) Time (days) Thigh Abdomen Toh YC et al. Clin Ther. 2004;26:

25 Ovulation

26 Ovulation Jain J et al. Contraception 2004;70:11-18.

27 3 Populationen  n=1065 (1 Jahr); n=722 (1 Jahr); n=266 (2 Jahre)  18-49a; 18-35a  MPA s.c. alle 91±7 Tage  Amenorrhoerate  nach 12 Monaten: 52-64%  nach 24 Monaten: 71%  kein Unterschied – BMI Blutungsmuster

28 Arias et al. 2006

29 Arias et al. 2006

30 Arias et al Alter, BMI

31 2 Populationen  n=1787; USA/EU/Asien  36 PZ in N-Am, S-Am (n=722); 64 PZ Eu, As (n=1065)  18-49a; Monatszyklen  kumulative Schwangerschaftsrate  Einfluss von Ethnie, Alter, BMI Kontrazeption

32 Population/BMI Jain et al. 2004

33  Studie beendet  489/722 (68%); 856/1065 (80%)  Amenorrhoerate 55% nach 12 mos  Pearl-Index: 0  Nebenwirkungsprofil adäquat  AEs: Gewicht, Cephalea, Akne, Libido  Gewichtszunahme: 1.7 (± 4.5)kg n. 12 mos Ergebnisse

34 Effizienz

35  Studie beendet  489/722 (68%); 856/1065 (80%)  Amenorrhoerate 55% nach 12 mos  AEs Nebenwirkungen

36 Gewichtszunahme  gering; im Mittel 1.5kg/12 mos  manche Individuen nehmen stark zu  Mainwaring et al >LNG n=44; MPA n=22; Norethindron p.o. (n=5) für 12 mos Gewichtszunahme

37 Gewichtszunahme  gering; im Mittel 1.5kg/12 mos  manche Individuen nehmen stark zu  Mainwaring et al >LNG n=44; MPA n=22; Norethindron p.o. (n=5) für 12 mos >kein signifikanter Unterschied >1 Frau +60 pds, 1 Frau +40 pds Gewichtszunahme

38 Gewichtszunahme

39 n=240 (Le et al. 2009)  prospektiv; 36 mos Beobachtung  Prädiktor  Gewichtszunahme nach 6 Monaten >5% >¼ vs. 3/4 der Frauen >0.6 vs. 8.0kg n. 12 mos >1.48 vs. 10.9kg n. 24 mos >2.49 vs. 11.0kg n. 36 mos  BMI <30, Parität, Appetit Gewichtszunahme

40 Gewichtszunahme

41 Gewichtszunahme

42 Ovulation nach Absetzen  97.4% nach 1 Jahr  früheste Ovulation nach 1 Woche  erste Ovulation im Mittel n. 30 Wochen Ovulation Jain et al. 2004

43  Banks et al  17 Studien Gestagenkontrazeption; n=1529 (Anwenderinnen), n=2086 Kontrollen  68% der Daten: MPA  Ergebnis: BMD-Reduktion Knochendichte

44 Knochendichte

45  Simon & Shulman 2006  BMD-Verlust 2-4a  danach Stabilisierung bei -5% BMD (0.5 SD)  Therapieende prämenopausal - BMD in der Postmenopause:  kein Unterschied ever vs. never Knochendichte

46 Knochendichteverlust (Rahman 2010)  n=95; DMPA; >5% BMD loss n. 24 mos 45/95 (47%) >5% BMD loss  Multivariate Analyse  Smoking OR 3.9 ( )  +Calcium intake OR 0.8 ( )  +Parity OR 0.5 ( ) Prädiktoren

47 Knochendichte (BMD) Abnahme 104 mg vs 150 mg DMPA Total Hip BMD SAYANA Depo-Provera CI 150 mg P- value* Year 1 Median % Change (n=166) (n=162) Year 2 Median % Change (n=106) (n=101) Lumbar Spine BMD SAYANA Depo-Provera CI 150 mg P- value* Year 1 Median % Change (n=166) (n=162) Year 2 Median % Change (n=106) (n=102) *Between-group difference (Kruskal-Wallis test) Kaunitz AM et al. Abstract COGI; 2005; Athens, Greece. Jain J. OBG Management Aug.2005; Vol.17, No.8: Geringere Abnahme in der Hüfte, signifikant geringere Abnahme im Lendenwirbelbereich im ersten Jahr der Anwendung Knochendichte

48 Knochendichte (BMD)  WHO-Statement 1 : … „Es gibt keinen Grund zur Beschränkung in der Anwendung und Dauer von DMPA bei Frauen im Alter von Jahren. […] überwiegen die Vorteile der Anwendung gegenüber den theoretischen Bedenken punkto Frakturrisiko.“…  In über 30 Jahren der Anwendung von DMPA konnte keine erhöhte Frakturinzidenz festgestellt werden. 2  Allgemeine Empfehlungen zum Thema Knochengesundheit: Risikofaktoren: Alkohol, Nikotin, Essverhalten,Bewegungsmangel,… Nutzen-Risiko-Abwägung, Ausreichend Calcium und Vit-D Zufuhr wird Frauen jedes Alters empfohlen 1 WHO statement on hormonal contraception and bone health, Contraception 73 (2006), Westhoff C. Contraception 2003; 68:75-87 Knochendichte

49 Kardiovaskuläres Risiko - DMPA ist nicht mit erhöhtem Risiko venöser oder arterieller kardiovaskulärer Risken verbunden 1 – im Vergleich zu COC´s  kein Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen Contraceptive Odds Ratio (95% Confidence Interval) Stroke Acute Myoc. InfarctionVenous Thromboembolism cOCs ( ) 4.56 ( ) *† ( ) DMPA 150 mg ( ) ( ) ( ) *Significantly increased from never-users as a reference group † For women <35 years of age COC = combined oral contraceptive 1.WHO. Contraception 1998;57: WHO. Lancet. 1996;348: WHO. Lancet. 1997;349: WHO. Lancet. 1995;346: Sicherheit

50 Sayana®:  Sayana®:  Geringe MPA-Dosis  Maximale kontrazeptive Effizienz  Nebenwirkungsrate  Amenorrhoerate  Geringer BMD-Verlust  Endometriose Zusammenfassung

51 Sayana®:  Sayana®:  Geringe MPA-Dosis  Maximale kontrazeptive Effizienz  Nebenwirkungsrate  Amenorrhoerate  Geringer BMD-Verlust  Endometriose Zusammenfassung

52 Sayana®:  Sayana®:  Geringe MPA-Dosis  Maximale kontrazeptive Effizienz  Nebenwirkungsrate  Amenorrhoerate  Geringer BMD-Verlust  Endometriose Zusammenfassung

53 Sayana®:  Sayana®:  Geringe MPA-Dosis  Maximale kontrazeptive Effizienz  Nebenwirkungsrate  Amenorrhoerate  Geringer BMD-Verlust  Endometriose Zusammenfassung

54 Sayana®:  Sayana®:  Geringe MPA-Dosis  Maximale kontrazeptive Effizienz  Nebenwirkungsrate  Amenorrhoerate  Geringer BMD-Verlust  Endometriose Zusammenfassung

55 Sayana®:  Sayana®:  Geringe MPA-Dosis  Maximale kontrazeptive Effizienz  Nebenwirkungsrate  Amenorrhoerate  Geringer BMD-Verlust  Endometriose Zusammenfassung

56 Sayana®:  Sayana®:  Geringe MPA-Dosis  Maximale kontrazeptive Effizienz  Nebenwirkungsrate  Amenorrhoerate  Geringer BMD-Verlust  Endometriose Zusammenfassung

57 YAZ ® – mehr als nur eine Pille? Zulassung als Kontrazeptivum  von der FDA  von der österreichischen Behörde Zulassung für die Behandlung moderater Akne  von der FDA Zulassung für die Behandlung emotionaler und physischer Symptome verbunden mit PMDD bei Frauen mit Verhütungswunsch  von der FDA Approved für alle 3 Indikationen in US, Südafrika, Asien und einigen Europäischen Ländern

58 YAZ ® YAZ ® wird 24 Tage lang täglich eingenommen, gefolgt von einer 4-tägigen Einnahmepause (24/4 Schema)  Das einnahmefreie Intervall ist somit kürzer YAZ ® ist pro 28-Tage-Zyklus 3 Tage länger antimineralokortikoid und antiandrogen wirksam Durch die 31-Stunden Halbwertszeit von DRSP 1 erstreckt sich die Aktivität in das einnahmefreie Intervall 1. Blode et al., 2000

59 YAZ ® bei Akne Zwei Placebokontrollierte Studien insgesamt Teilnehmern über 6 Zyklen durchgeführt Teilnehmerinnen Jahren alt mittelschwere Akne In beiden Studien zeigte YAZ ® im Vergleich zu Placebo eine signifikant (p<0.0001) größere Abnahme der entzündlichen, nicht entzündlichen und Gesamt-Akneläsionen zum Ausgangswert  Die grösste Reduktion zeigte sich bei Frauen zwischen 14 und 22 Jahren. Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al. 2007

60 Effektive Besserung der Akne mit YAZ ® Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al Reduktion der Akneläsionen (%) Baseline Zyklus 1 Zyklus 3 Zyklus 6 YAZ ® Studie 1 YAZ ® Studie 2 Placebo Studie 1 Placebo Studie 2

61 YAZ ® effektive Verringerung aller Akneläsionen p= Koltun et al. 2008; Lucky et al. 2006, Maloney et al p= Veränderung der Durchschnittswerte der Akneverläsionen vom Ausgangswert Komedonen p= p= p= PapelnPusteln offene Komedonen geschlossene p= offene Komedonen geschlossene Komedonen PapelnPusteln YAZ ® Placebo Studie 2 Studie 1

62 Definition von PMDD 1. DSM-IV, 2000

63 YAZ ® bei PMDD – Crossover Studie Frauen werden für drei Behandlungszyklen randomisiert Nach der Wash-out Phase eines behandlungsfreien Zyklus gehen sie in die drei Zyklen der jeweils anderen Behandlung Veränderungen werden mit DRSP und Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) -Skala bewertet Frauen zwischen 18 – 40 Jahren PMDD bestätigt YAZ ® n=232 Zufallsverteilung YAZ ® n=34 YAZ ® n=19 Placebo n=20 Wash-out cycle Pearlstein et al Placebo n=30

64 YAZ ® – Veränderungen der gesamten DRSP YAZ ® – Veränderungen der gesamten DRSP Mit YAZ ® wird zum Ende beider Behandlungsperioden ein stärkerer Rückgang der DRSP Punkte beobachtet als mit einem Placebo BL 71.3 BL 69.8 BL –40 –30 –20 – DRSP Wert YAZ ® Placebo Ausgangswert:* Behandlungs- ende Periode 1 Behandlungs- ende Periode 2 Beide Behandlungs- zyklen *Ausgangswerte im Verhältnis zu den Werten vor jeder Behandlungsperiode (der ersten oder zweiten) Pearlstein et al. 2005

65 PMDD Crossover Studie – signifikante Reaktionen mit YAZ ® Reaktionsraten (  50% Senkung der DRSP Werte) lagen bei 42.9% mit YAZ ® vs. 19.5% mit einem Placebo Reaktion auf Behandlung (signifikante oder sehr spürbare Verbesserung der CGI-I Skala) mit YAZ ® war mehr als doppelt so hoch wie mit einem Placebo Pearlstein et al CGI-I Reaktion Anteil der Frauen, die auf die Behandlung reagiert haben (%) YAZ ® Placebo

66 YAZ ® bei PMDD – Verbesserungen der Lebensqualität Teilnehmer beider Studien füllten den validierten Fragebogen zur Lebensfreude und -zufriedenheit aus “Endicott Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire” (Q-LES-Q) Einheiten werden mit Zahlen von 1 – 5 bewertet, wobei die höhere Zahl für eine bessere Lebensqualität steht Gleiche Verbesserungen wurden in beiden Studien beobachtet 1,2 Verbesserungen werden auch beobachtet in den Werten der Skala zu prämenstruellen Spannungen “Premenstrual Tension Scales” (p<0.05 vs. Placebo in beiden Studien) 1,2 Veränderung der Ausgangslage Q-LES-Q Einheiten 1–14 (Studie der Parallelgruppe) 1 1. Yonkers et al. 2005; 2. Pearlstein et al YAZ ® Placebo * *p<0.05

67 Na + /water retention K + elimination Angiotensin II Aldosterone - Increased plasma volume - Increased blood pressure in susceptibles - Water retention-related symptoms (edema, bloating, weight gain, breast tension) Progesterone Angiotensin I Renin substrate (angiotensinogen) Renin + Estrogen Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) Drospirenone

68 Drospirenon Drospirenon : Blockiert Aldosteron-Rezeptor  Natrium-/Wasserausscheidung, Gewichtsstabilisierung, Blutdruckstabilisierung  Reduziert PMS Antiandrogene Aktivität  Fette, Insulin Sensitivität, Haut

69 Mean percentage change in body weight from baseline % change Yasmin ® (n = 310) 150 µg desogestrel/30 µg ethinylestradiol (n = 317) Foidart et al., 2000 Cycles p <

70 Archer D et al. Submitted 2005 (modified) Body weight Cycle number Change from baseline in mean body weight, kg Estradiol 1 mg (n=220) ANGELIQ (n=221)

71 Change in the incidence of somatic symptoms in the luteal phase *p<0.001Apter D et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:37–51 * * BaselineAfter 6 cycles of Yasmin ®

72 Thromboserisiko? Dezember 2009:  „Die jetzt vorliegenden Studien belegen, dass Spironolacton …. gegenüber LNG, … ein 1,6 bis 2fach erhöhtes Thromboserisiko haben.“

73 In users of oral contraceptives containing drospirenone we found an incidence of venous thromboembolism of 7.9 per woman years and an adjusted rate ratio of 1.64 (1.27 to 2.10) when compared with oral contraceptives containing levonorgestrel, …. BMJ 2009;339:b2890

74 The importance of comparing new users with long term users (EURAS-Studie) OC 1 OC 2 Time Event Rate Comparison between long term and short term users

75 VTE Incidence Rate vs. Time No OC, 5M OC A, 3MOC A, 5M No OC Incidence Time Actual Incidence Example : No OC

76 VTE/10,000 WY EURAS results: Impact of age and BMI on VTE risk during OC use 57,1 33,0 22,9 53,1 22,2 17,5 19,2 6,2 3,1 Age BMI < <25 [25-30[ 30+

77 EURAS: Preferential prescribing of Yasmin to women with risk factors for VTE

78 YAZ™ Ist ein niedrig dosiertes, effizientes orales Kontrazeptivum mit 3 mg Drospirenon und 20  g EE und dem 24/4-Tage Schema Ist bei Frauen mit Kontrazeptionswunsch sehr gut zur Behandlung mittelschwerer Akne geeignet Ist das erste kombinierte orale Kontrazeptivum, das klinisch nachweisbar bei der Behandlung emotionaler und physischer Symptome von PMDD signifikant wirksam ist Drospirenon - Thromboserisiko


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