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F. Fischl. Hormonell Aktuell Belek 2009 - Fis2 Hyperandrogenämie Über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel Klinische Symptomatik einer Hyperandrogenämie.

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1 F. Fischl

2 Hormonell Aktuell Belek Fis2 Hyperandrogenämie Über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel Klinische Symptomatik einer Hyperandrogenämie  Hyperandrogenämie muss jedoch nicht zu einer Androgenisierung führen – abhängig von Anzahl der Androgenrezeptoren in der Haut  Nicht alle Patientinnen mit klinischen Zeichen einer Androgenisierung haben eine Hyperandrogenämie – rassisch, familiärer und genetischer Hintergrund

3 Hormonell Aktuell Belek Fis 3 Die biologische Wirkung ist abhängig von: Der normale Androgenhaushalt  Anzahl der Rezeptoren im Zielgewebe  Affinität der Substanz zum Rezeptor  Zellspezifische Rezeptorwirkung  Aktivität und Spezifität lokaler androgenmetabolisierender Enzyme im Zielgewebe  Androgenkonzentration

4 Hormonell Aktuell Belek Fis4 Androgenisierung der Frau: häufigste endokrine Erkrankung  USA 4,7 %  Deutschland 5 %  Griechenland 6,8 %  Spanien 6,7 %  Süd- Ost - Asien bis zu 12 % Griebe 2003

5 Hormonell Aktuell Belek Fis5 Nur in freier Form biologische Wirkung ! Freies Hormon (%) SHBG a - Bindung (%) CBG b - Bindung (%) Albumin- Bindung (%) Testosteron1,4662,330 DHT0,5780,121 DHEA3,97,9088 Östriol1, Bindung der Steroide an SHBG (Karck et al. 2002) a SHBG: sex-hormon-bindung-globulin b CBG: corticosteroid-binding-globulin

6 Hormonell Aktuell Belek Fis 6 Androgene kommen aus Ovar und Nebenniere und werden peripher konvertiert NNR: Tag/Nachtrhythmus: sekretorische Aktivität vor allem in den späten Nacht und frühen Morgenstunden  Zona glomerulosa (Außenschicht): Bildung von Aldosteron  Zona fasciculata (Mittelschicht): Bildung von Cortisol  Zona reticularis (Außenschicht): Hauptort der Androgensynthese Unmittelbare biosynthetische Vorstufen der vier Hauptgruppen (Mineralcorticoide, Glucocorticoide, Androgene, Östrogene) sind Pregninolon, Progesteron und 17 – OH Progesteron (C21-Steroide)

7 Hormonell Aktuell Belek Fis7 Differenzialdiagnose der Ätiologie des Hirsutismus (nach Gagliardi 1987)

8 Hormonell Aktuell Belek Fis 8 Ursachen der Hyperandrogenämie Adrenale Hyperandrogenämie Ovarielle Hyperandrogenämie Rittmaster et al Kombinierte adrenale & ovarrielle Hyperandrogenämie

9 Hormonell Aktuell Belek Fis9 Auswirkungen von Störungen im Androgenhaushalt  Übergewicht (abdominale Form) von mehr als 20%  Hirsutismus, Akne, Seborrhoe  Androgenetischer Haarausfall - Effluvium, Alopezie  BTK: monophasisch oder später BTK-Anstieg  Unausgeglichene oder mangelhafte Lutealfunktion  Polyzystische, oft vergrößerte Ovarien  Rezidivierende Ovarialzysten (Karck 2004)

10 Hormonell Aktuell Belek Fis 10 Symptomatik der Hyperandrogenämie Hyperandrogenämische Ovarialfunktionsstörung  Häufigste Form der gestörten Ovarialfunktion  Bei sek. Amenorrhoe: in 50 % Hyperandrogenämie  Bei Oligomenorrhoe: in % Hyperandrogenämie, 10 % kombinierte Formen (Hyperandrogenämie, Hyperprolaktinämie)  Bei Corpus Luteum-Insuffizienz: in % Hyperandrogenämie (Karck 2004)

11 Hormonell Aktuell Belek Fis11 Differentialdiagnose Hyperandrogenämie in der Gynäkologie  Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS)  „late-onset“ adrenogenitales Syndrom  heterozygoter 21-Hydroxylase-Mangel  Ovarielle Tumoren (Sertoli-Leydig, Granulosa-Theka und Hilus Tumoren)  Nebennierenrindentumor  Cushing – Syndrom (Dexametason-Hemmtest etc.)  Medikamente z.B. androgene Anabolika

12 Hormonell Aktuell Belek Fis 12 Diagnostik Hyperandrogenämie Hormonbestimmungen  Gesamttestosteron/freies Testosteron Nachweis einer Hyperandrogenämie  Dihydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S) Nachweis einer adrenalen Hyperandrogenämie  Sexualhormon-bindendes-Globulin (SHBG) Ermittlung der freien Androgene  17α-Hydroxyprogesteron (17α-OHP) Abklärung eines heterozygoten AGS  Basisbestimmung der Gonadotropine (LH, FSH), Östradiol, Progesteron, Schilddrüsenhormone, Prolaktin Ausschluss einer Hypo-/Hyperthyreose Nachweis einer hyperprolaktinämischen Ovarialinsuffizienz

13 Hormonell Aktuell Belek Fis 13 Diagnostik Hyperandrogenämie Funktionstest zur Abklärung einer adrenalen Hyperandrogenämie: ACTH-Test:  Überschießender Anstieg von 17α-OHP Verd. auf 21-Hydroxylasedefekt  Anstieg von 17α-OHP < 2,5 ng/ml: Ausschluss 21-Hydroxylasedefekt  Kein Anstieg von Cortisol: NNR-Insuffizienz

14 Hormonell Aktuell Belek Fis 14 Diagnostik Hyperandrogenämie Funktionstest zur Abklärung einer adrenalen Hyperandrogenämie:  Dexamethason hemmt die ACTH-Freisetzung und damit die endogene Steroidproduktion.  Cushing-Syndrom ausgeschlossen, wenn Cortisolspiegel im Nüchternblut < 50 ng/ml Indikation: DD Hyperandrogenämie, DD Cushing-Syndrom Dexamethasonhemmtest  Langzeittest zur Therapiekontrolle bei Suppression der NNR

15 Hormonell Aktuell Belek Fis 15 Diagnostik Hyperandrogenämie Hirsutismus/Ovarfunktionsstörung Testosteron und/oder DHEA-S leicht erhöht Suppression durch OC erhöhtes LH Erhöhtes 17-OHP Testosteron und /oder DHEA-S stark erhöht LH / 17-OHP normal MRI/CT Sono DST Cortisol erhöht Idiopathischer Hirsutismus PCOS AGS Tumor Cushing Testosteron normal DHEA-S normal Typische Anamnese Keine Virilisierung Normale Menstruation Anamnese/Status +/- Kurze Anamnese Virilisierung Oligo-/Amenorrhoe )

16 Hormonell Aktuell Belek Fis 16 Late onset AGS Late-onset-AGS  Heterozygoter Enzymdefekt Pat. mit late-onset-AGS: Hirsutismus bei sonst weibl. Habitus  Manifestation: Adoleszenz, junges Erwachsenenalter  Klinik: Virilisierungserscheinungen wie Hirsutismus und Akne, sekundäre Amenorrhoe

17 Hormonell Aktuell Belek Fis17 Seltene Differentialdiagnosen : Nebennierentumor Amenorrhoe Testosteron von 1,7 pg/ml Androgenisierungs- erscheinungen

18 Hormonell Aktuell Belek Fis18 American Journal of Obstetrics and Gynecology (1935), 29: PCOS – Polycystisches Ovar Syndrom (Früher Stein-Leventhal Syndrom) Leitsymptome: amenorrhoea, infertility and enlarged polycystic ovaries Erste Publikation PCO Klinische Manifestation  Beginn der Erkrankung peripubertal  Vollbild meist zwischen 20. und 30. Lebensjahr  Je länger die Symptome bestehen, desto geringer die therapeutischen Erfolge  Compliance eher niedrig Adäquate Therapie nur in weniger als 40% ( Lobo)

19 Hormonell Aktuell Belek Fis19 Langzeitprognose (nach Lobo 2003) Nachbeobachtung 20 Jahre  Sterilität 88 %  Diabetes Mellitus 62 %  Hypertonie 56 %  Kardiovaskuläre Komplikationen 31%  Infarktrate 17 %  Endometriumhyperplasie 11 %  Endometriumkarzinom 3 %

20 Hormonell Aktuell Belek Fis20 Vorteile der Gewichtsreduktion um 10 kg bei Adipositas bei PCOS nach Bischop (2009)  Senkung RR um 7 mm HG sys und 3 mm HG diastolisch  Abnahme der Nüchternglukose um 25 mg/dl  Senkung des HbA 1 c um 1- 3 %  Senkung des Gesamtcholesterins um 10%  Senkung des LDL - Cholesterins um 15 %  Erhöhung des HDL - Cholesterins um 8%  Senkung der Triglyceride um 30 %  Senkung des Colonkarzinomrisikos um bis zu 30%

21 Hormonell Aktuell Belek Fis21 Therapie bei PCO ohne Kinderwunsch  Gewichtsreduktion bei Übergewicht > 20%  Orale Ovulationshemmer  Modifiziertes Hammersteinschema  Belara ggf. mit zusätzlichem CMA  Alternativen: Spironolacton / GnRh und andere

22 Hormonell Aktuell Belek Fis22  Müdigkeit  Libidoverlust  Gewichtszunahme  Mastodynie  Schwindel Nebenwirkungen von CPA-Therapie: 25 – 30 %  Therapie mind. über 6 Monate  Nach einem Jahr CPA-Therapie ist keine Besserung mehr zu erwarten.  Hoch dosierte CPA-Therapie: Erfolg 65 – 85%  Niedrig dosierte CPA-Therapie: Erfolg 60% (Kuhl 1995, Jung-Hoffmann et al. 1993)  Lange bestehender Hirsutismus spricht schlechter an. Therapieerfolg:

23 Hormonell Aktuell Belek Fis23 30ug EE und CMA (Chlormadinonacetat)  Zyklus stabiler  Gleich wirksam mit weniger unerwünschten Effekten z.B. Belara (30 ug EE und 2 mg CMA)  ggf. zusätzlich CMA 2 bis 4 mg kombinieren

24 Hormonell Aktuell Belek Fis24 Gewichtsreduktion bei Adipositas Gewichtsreduktion von 8 % führt zur Verdopplung der Ovulationen und steigert deutlich den Erfolg von Stimulationsverfahren Kiddy, 1993) 128 kg 158cm Therapie bei PCOS und Kinderwunsch

25 Hormonell Aktuell Belek Fis25 PCOS und Clomifen  Ovulationen in 65 bis 70 % aller Patientinnen  Kumulative Schwangerschaftsraten etwa 35 %  Diskrepanz durch Antiestrogen – neg. Effekt an Cervix und Endometrium, wenn Endometrium < 8 mm prognostisch schlechte Ausgangslage  Nie ohne Monitoring – Mehrlingsrisiko etwa 25%

26 Hormonell Aktuell Belek Fis26 PCOS und low-dose FSH  Üblicherweise nach Clomifenversagen 37,5 IU - 50 IE – max 75 IU rFSH  Innerhalb 6 Zyklen kumulative Schwangerschaftsrate bis zu 75% (Review: Hamiliton, 2003)  Monofollikulär nur in 40 % Cave: Trotz Monitoring - Mehrlingsrisiko bis zu 35% Ausgeprägte Überstimulationen bei low dose in 10 %

27 Hormonell Aktuell Belek Fis27 PCOS und high dose FSH  Etwa 10% Non Responder  Längere Stimulationsdauer  Bis zu 25 % Überstimulationen (Übersicht bei Hamilton 2003)  Eizellqualität schlechter  Abortrate hoch bis zu 25%

28 Hormonell Aktuell Belek Fis28 Neue Therapieansätze In Vitro Maturation (IVM) zur Vermeidung von Überstimulationen Keine FSH und/oder Metformingabe !!! Gabe von HCG bei 1 cm großen Follikeln Follikelpunktion Oocytenreifung in Spezialmedien

29 Hormonell Aktuell Belek Fis29 Erreichbare Therapieziele Fertilität und PCOS AndrogenämieOvulationStoffwechsel Gewichtsabnahme Metformin Clomifen ( - ) FSH low-high Cave Überstim In Vitro Maturation (IVM) Laparaskopische Oberflächenkoag ( + )

30 Hormonell Aktuell Belek Fis30 Störungen im Androgenhaushalt - Haut Indizien für eine verstärkte androgene Wirkung am Endorgan „HAUT“  Hirsutimus  Seborrhoe  Akne infolge  Erhöhter Androgenexposition  Erhöhter Empfindlichkeit des Endorgans Haut (Rezeptoren  )  Erhöhter Aktivität der 5 ⍺ -Reduktase  Androgenetischer Haarausfall (Cassidenti et al. 1991) Klassifikation n. Ferriman und Gallwey (1961): alle 9 Körperregionen werden von 0 - 4, kein  ausgeprägter Hirsutismus graduiert. Klin.: leicht, mittelgradig, schwer Einteilung nach Ludwig (1977) androgenetische Alopezie

31 Hormonell Aktuell Belek Fis31 Aktuelle Therapien- Zielsetzung  Abhängig von Symptomkonstellation –Zyklusstörungen –Kinderwunsch –Androgenisierung mit Akne Hirsutismus Effluvium Seborrhoe –Ausmaß des metabolischen Syndroms –Langzeitprävention  Förderung der Compliance wichtig auch ein kosmetisches Problem

32 Hormonell Aktuell Belek Fis32 Therapie der Hyperandrogenämie Die Therapie richtet sich nach der Ursache der Erkrankung und deren Auswirkungen (sowohl medizinisch, wie auch kosmetisch)  Androgen-produzierender Tumor  chirurgische Entfernung  Adrenaler Ursache  Glucocorticoidbehandlung; Suppression der Nebennierenfunktion (Cave: Cushing-Schwelle)  PCO-Syndrom: Androgenexzess ist auf ovarielle Überfunktion zurückzuführen Therapie der Wahl: wenn kein Kinderwunsch  Suppression mit oralen Kontrazeptiva

33 Hormonell Aktuell Belek Fis33 Therapie der Hyperandrogenämie Ausschalten der Androgenquelle Orale Kontrazeptiva GnRH-Analoga 1. Schritt Orale Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol und einem Gestagen ohne androgene Partialwirkung (Desogestrel, Gestoden, Norgestimat) (Goldfien et al. 1997) Stufenplan in der Therapie der Hyperandrogenämie Hydrocortison Dexamethason Senken der freien Verfügbarkeit der Androgene durch Steigerung des SHBG 2. Schritt

34 Hormonell Aktuell Belek Fis34 Therapie der Hyperandrogenämie 3. Schritt Stufenplan in der Therapie der Hyperandrogenämie Im Falle der Insulinresistenz Einsatz von Insulinsensitizern Metformin 5. Schritt Blockieren der Androgene durch orale Kontrazeptiva mit integriertem Antiandrogen - CMA, CPA, Dienogest, Drosperinone (z. B. Diane 35, Belara®) 4. Schritt Alleinige oder zusätzliche Gabe von weiteren Antiandrogenen - CMA, CPA, Spironolactone, Flutamid, Finasterid % CPA Dienogest DrosperinoneCMA Antiandrogene Wirksamkeit von Gestagenen im Hershberger Test

35 Hormonell Aktuell Belek Fis35 Therapie der Hyperandrogenämie ohne Kinderwunsch Idiopathischer Hirsutismus Da Ursache der Störung unbekannt, keine kausale Therapie möglich Es wurden verschiedene Therapieansätze beschrieben:  Orale Kontrazeptiva (Givens et al 1976, Wiebe et al. 1984)  Medroxyprogesteronacetat (Gordon et al. 1972)  Glucocorticoide (Abrahahm et al. 1976)  Spironoloacton (Wild et al. 1991)  Cyproteronacetat (Dumont et al. 1992)  Chlormadinonacetat  Minoxidil (Regaine®), Alfatradiol (Ell-Cranell®) - lokal  17  Estradiol-Haarwasser (Effluvium) - lokal

36 Hormonell Aktuell Belek Fis36 Weitere Alternativen Flutamid Suffiziente Wirkung bei Hirsutismus- und Aknepatienten (Ibenez et al. 1985) - in höheren Dosen hepatotoxisch Finasterid Hemmung der 5a-Reduktase. Keine Anwendung im reproduktionsfähigen Alter, da Anomalien an äußeren Geschlechtsorganen von männlichen Feten auftreten können. Spironolacton Aldosteron-Antagonist, der kompetitiv mit Dihydrotestosteron Androgenrezeptoren im Gewebe besetzt. Außerdem Hemmung der adrenalen Androgenproduktion. Verbesserung des Hirsutismus bei 2/3 der behandelten Frauen NW: Meno/Metrorrhagien, Hyperkaliämie Cave : Teratogen ?

37 Hormonell Aktuell Belek Fis37 Weitere Alternativen GnRH-Analoga  GnRH-Analoga unterdrücken die hypophysäre LH- und FSH- Sekretion und damit die ovarielle Steroidproduktion (De Leo et al. 2000) In Kombination mit Substitutionstherapie (Östrogen-Gestagen-Präparat), wird durch Stimulation des SHBG aus der Leber ein Ansteigen des freien Testosterons vermieden. Insulinsensitizer (Metformin, Troglitazone)  Bei Pat. mit PCOS und Insulinresistenz (Azzia et al. 2001, Ibanez et al. 2000) z.Z. nur für insulinresistente PCO – Patientinnen bei off label use  Patientenaufklärung und Dokumentation wichtig Therapie führt zur Normalisierung der Ovarialfunktion mit subsequenter Verbesserung der Hyperandrogenämiesymptomatik

38 Hormonell Aktuell Belek Fis38 Lokale Therapien der Hyperandrogenämie Zusätzliche kosmetische Behandlungsverfahren  Bleichen der Gesichtshaare  Rasur  Phototherapie  Epilation – Depilation Nadelepilation – schmerzhaft, Gefahr von Narbenbildung Pinzettenepilation – mäßiger Effekt, Laser – versch. Laser stehen heute zur Verfügung, aufwendig, teuer  Harzen – Wachsbehandlung, heiß, kalt etc.  Fruchtsäuretherapie (AHA) - Akne  Roacutan-Kuren - Akne

39 Hormonell Aktuell Belek Fis39 Zusammenfassung - Hyperandrogenämie  Abklärung der Hyperandrogenämie  Bei über den Normwerten liegende Serum-Androgenspiegel (T, Androstendion, DHEA-S, 17-OHP)  Differenzierte Behandlung nach Ursachen und Auswirkungen auf Zielorgan (z.B. Haut und Haare) systemisch lokal oder beides Bei Symptomlosigkeit am Zielorgan, vor allem Haut, unter Umständen keine Therapie nötig !

40 Hormonell Aktuell Belek Fis40 Medizinische Universität Wien Universitätsklinik für Frauenheilkunde - AKH Abt. für gynäkologische Endokrinolgie & Reproduktionsmedizin


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