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Hormonell – Aktuell Zypern 2008 Pubertas tarda Ursachen, Diagnostik und Therapie Prof. Dr. Ludwig Wildt Univ. Klinik für gynäkologische Endokrinologie.

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1 Hormonell – Aktuell Zypern 2008 Pubertas tarda Ursachen, Diagnostik und Therapie Prof. Dr. Ludwig Wildt Univ. Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Medizinische Universität Innsbruck, Österreich

2 Definition vollständiges Ausbleiben oder verzögertes Eintreten der sexuellen Reifung Abklärungsbedürftig, wenn: bis zum 14. Geburtstag die Entwicklung der Brust- und Schambehaarung noch nicht eingesetzt hat oder bis zum 16. Geburtstag die Menarche noch nicht eingetreten ist oder plötzlicher Stillstand der bereits begonnen sexuellen Reifung über mehr als 6 Monate Tilak GsmbH:

3 Ursachen ► organische/funktionelle Läsionen im Bereich Hypothalamus und Hypophyse ► Läsionen auf ovarieller Ebene ► konstitutionelle Entwicklungsverzögerung Tilak GsmbH:

4 Cave bei Kraniopharyngeomen und allen Tumoren, die den Hypophysenstiel komprimieren → Begleithyperprolaktinämie!

5 Tilak GsmbH: Mattle et al 2006

6 Tilak GsmbH: Systemerkrankungen ► Histiocytose X ►Hämochromatose ►Morbus Wilson ►Sichelzellanämie ► Septooptische Dysplasie

7 Tilak GsmbH: Kallmann Syndrom 1944 von Psychiater und Genetiker Franz J. Kallmann beschriebenes Syndrom mit: ► olfactogenitale Dysplasie mit Anosmie ► Atrophie der Bulbi olfactorii ► Hypogonadismus ► primäre hypothalamische Amenorrhoe ► evtl. auch Mittelliniendefekte wie Lippen-Kiefer- Gaumenspalten, unilaterale Nierenagenesie, Epilsepsie

8 Kallmann Syndrom: Genetik Tilak GsmbH: X-chromosomal vererbte KAL-1 Syndrom: inaktivierende Mutation des KAL1 Gens, das für Anosmin kodiert. autosomal dominant vererbte KAL-2 Syndrom: inaktivierende Mutation des KAL2 Gens auf Chromosom 8, welcher für den Rezeptor des Fibroblasten- Wachstumsfaktor 1 kodiert.

9 Tilak GsmbH: Trauma und Läsionen von Hypophyse und Hypothalamus ► Schädeltraumen ► entzündliche Prozesse ► Strahlenbehandlung ► ungünstiger Geburtsverlauf mit perinataler Asphyxie

10 Tilak GsmbH: Gonadale Ursachen der Pubertas tarda ► Ullrich Turner Syndrom ► XX/XY Gonadendysgenesie ► Inaktivierende Mutationene der Gene, die für LH- und FSH-Rezeptoren kodieren

11 Tilak GsmbH: Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung ► normaler, verspätet einsetzender und verzögert ablaufender Prozess der Pubertät ► häufigste Ursache der Pubertas tarda ► Ausschlussdiagnose

12 Tilak GsmbH: Für Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung sprechen: Anamnese und Verlauf Späte Pubertät bei Eltern und Geschwistern Verlangsamtes aber stetiges Wachstum Größe entspricht dem Knochenalter Chronologisches Alter höher als Knochenalter Normales Geruchsempfinden Bildgebende Verfahren Keine Raumforderung im ZNS Ovarien mit Follikeln 0,5 – 1 cm Labor Nicht hypergonadotrop Normaler Karyotyp Euthyreose 24-Stundenmuster der Gonadotropinsekretion, entspricht dem Knochenalter

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14 Tilak GsmbH: Mattle et al 2006

15 LH FSH Normogonadotrop Hypogonadotrop Hypergonadotrop Chromosomenanalyse Ovarialbiopsie Follikel Anosmie GnRH-Test MRT Schädel Kallmann-Syndrom Auffällig Positiv Konstitutionell abwarten Neurochirurg Substitution abwarten XO XX XY Gonadectomie Abklärung bei Pubertas Tarda

16 Tilak GsmbH: Hypo-/Hypergonadotroper Hypogonadismus dauernde Östrogen/Gestagensubstitution pulsatile GnRH Applikation Therapie Mattle et al 2006

17 Tilak GsmbH: Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung: abwartende Beobachtung Gestagentest evtl. Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, mikronisiertes Estradiol für 3 Monate zur Induktion der Brustentwicklung Therapie

18 Tilak GsmbH: ► bei konstitutioneller Entwicklungsverzögerung nur unwesentliche Zunahme der Endgröße ► bei Turner Syndrom und frühem Beginn Zunahme der Endgröße erreichbar ► bei Wachstumshormonmangel, z.B. nach OP indiziert Wachstumshormontherapie

19 Tilak GsmbH: Berücksichtigung der schwierigen Patientensituation Vorsicht mir Äußerungen zur Prognose, da keine Daten vorliegend Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen und Pädiatern wesentlich Zusammenfassung

20 Das PCO- Syndrom – Eine Erkrankung mit Beginn im Kindesalter L. Wildt Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck Hormonell – Aktuell Zypern 2008

21 NIH- Kriterien (1990) Chronische Anovulation Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschluss anderer Ursachen Beide Kriterien müssen erfüllt sein Rotterdam-Kriterien (2003) Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

22 Etiology of Ovarian Failure in Infertility N= 1000 Hyperandro- genemia Hypothalamic Hyper prolactinemia Primary 45 % 34 % 12 % 9 %

23 Hyperandrogenemia and PCO Klinik :Akne, Hirsutismus, Alopezie, Ovarialinsuffizienz Infertilität Polycystische Ovarien AkneAlopezieHirsutismus

24 Hirsutismus bei Mädchen in Haupt und Berufsschulen Nürnbergs

25 Nomenklatur,Pathophysiologie und Diagnostik PCOS bei jungen Mädchen Fetales Imprinting Therapie Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

26 NIH- Kriterien (1990) Chronische Anovulation Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschluss anderer Ursachen Beide Kriterien müssen erfüllt sein Rotterdam-Kriterien (2003) Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus Polycystische Ovarien (1) 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

27 Hyperandrogenemic Ovarian Failure and PCOS - A Pathophysiological Continuum - Normal Cycle Corpus luteum Insufficiency Anovulatory Cycle Oligomenorrhea Amenorrhea

28 Prevalence of PCO in Hyperandrogenemia n=450 n= 800

29 Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz - Regulation des SHBG - StimulationHemmung Östrogene Testosteron T 3, T 4 SHBG Hypothyreose InsulinInsulinresistenz

30 Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S Adrenal ovarielle Enzymdefekte Insulin-Resistenz Hormonproduzierende Tumoren Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) Androgen-Rezeptor: CAG- repeats Schilddrüsenfunktionsstörungen Anormale venöse Drainage des Ovars Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren) Idiopathisch

31 Erfassung der Insulinresistenz ogTT (Insulin/Glucose) HOMA- Index (Homöostasis Model Assessment) nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl] 405 Normal < 2

32 ,402**,454**-,444**,511**BMI,264**,499**-,269**,445**T,270**,436**-,273**,427**fT,441**,451**-,333**,448**Trigliceride AUCiHOMAG/I basalI nüchtern -,225* -WHR -,271** - -Cholesterin -,425** -,254*LDL -299**-,322** --,314**HDL -,276**-,227*,237*Harnsäure -,285*-,291*,271*RRd -,254*-,257*,257*RRs,325* - - -Zyklus -,307* -,335*Androgenisierung --,261** --,243*SHBG * auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und des Metabolischen Syndroms

33 BMI in young women with hyperandrogenemic and hypothalamic ovarian failure n=400 Wildt et al 1987

34 BMI und Insulinresistance in Hyperandrogenämia n=800

35 Diagnostik: 1.Klinische Untersuchung und Dokumentation 2.Sonographie der Ovarien 3.Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH, Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index) 4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil 5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter PCO- Syndrom

36 Androgene und Präcursoren bei prä- und peripubertalen Mädchen mit und ohne späterem PCO T17OHP Lourdes-Ibanz et al, Sir-Petermann et al DHEASInsulin

37 NEWBORN High prevalence of low-birth weight PCOS MOTHERS Source of high androgens and insulin for the fetus FETUS Hyperandrogenic fetal ovary PLACENTA? POSTNATAL LIFE Reproductive function

38  Diese Daten lassen vermuten, dass Töchter von Müttern mit PCO bereits präpuberal einen excessiven Anstieg von Östradiol nach Stimulation aufweisen.  Dieser exzessive E2- Anstieg könnte auf eine enzymatische Veränderung im Ovar oder auf eine erhöhte Follikelanzahl hinweisen CONCLUSIONS

39 CONCLUSIONS  These data show that AMH serum concentrations are increased during early stages of sexual development in daughters of women with PCOS.  This phenomena could reflect an increase in folicular mass from birth until puberty.  AMH could be used as an early marker of ovarian dysfunction in these girls.  The increase of growing folicular mass reflected by elevated levels of AMH could be a common reproductive phenotype between PCOS and birth weight

40 Zusammenfassung PCOS - Mütter vermitteln ein hyperandrogenämisches und hyperinsulinämisches Milieu an den weiblichen Feten Dieses ungünstige intrauterine Milieu induziert möglicherweise ein “Fetal programming”, welches für das niedrige Geburtsgewicht und spätere Störungen der Ovarialfunktion verantwortlich ist. Insulin Excess und daraus resultierende metabolische Folgen in der Schwangerschaft können zu diesem “Fetal Programming” beitragen

41 Die Erforschung der endokrinen und metabolischen Einflüsse der PCO-S – Mutter auf den weiblichen und männlichen Feten im Sinne des Fetalen Programming steht erst in den Anfängen. Die vorliegenden Daten sind punktuell zu bestimmten Zeiten der Entwicklung. Auch hier sind Frauenärzte gefordert, die Bedeutung dieser Vorgänge zusammen mit Neonatologen, Pädiatern Genetikern und anderen Disziplinen aufzuklären. Diese Untersuchungen dürfen nicht nur punktuell sein, sondern müssen durch Verlaufsuntersuchungen von der Geburt bis zur Reproduktion ergänzt werden. Zusammenfassung I

42 Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

43 Behandlung der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz Prednisolon 5 mg 23:00 EE2 35 µg + CPA 2 mg 1 – 3 Monate Zykluskontrolle ovulatorisch Anovulatorisch Prednisolon 5 mg 23:00 Clomiphen mg/d Anovulatorisch Low dose FSH /HMG Pulsatile FSH / HMG ART Bis zur Schwangerschaft Metformin

44 EE2 + CPA 2 mg 3 Monate Prednisolon 5 mg Zykluskontrolle Ovulatorisch Anovulatorisch Prednisolon 5mg Clomiphen mg Low dose FSH- HMG- HCG Anovulatorisch Low dose FSH HMG Pulsatil Prednisolon bis 12. SSW Metformin

45 Prednisolon 5 mg abends Wildt & Neuwinger 1996

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49 Gonadotrope Achse Die ovarielle Steroidbiogenese CYP 17: rate limiting enzyme – Hemmung durch Metformin

50 Die primäre Betreuung der Patientin mit PCO-S und Hyperandrogenämie gehört in die Hand der Frauenärzte !!!!!! Die mit dem PCO-S assozierten metabolischen Veränderungen erfordern die Kooperation mit dem internistischen und pädiatrischen Endokrinologen,den Dermatologen,Labormedizinern, Genetikern und vielen anderen mehr... Zusammenfassung II

51 Therapie des Hirsutismus Hormonelles Kontrazeptivum mit antiandrogenem Gestagen (CPA, Chlormadinonazetat, Drospirenon) + CPA 10 mg oder 50 / 100 mg (Hammerstein Schema) Oder: Fugerel, Spironoloacton, Cimetidin, Ketoconazol Metformin Lokale Therapie: 17alpha E2, Progesteron Epilation Metformin (?)

52 ,402**,454**-,444**,511**BMI,264**,499**-,269**,445**T,270**,436**-,273**,427**fT,441**,451**-,333**,448**Trigliceride AUCiHOMAG/I basalI nüchtern -,225* -WHR -,271** - -Cholesterin -,425** -,254*LDL -299**-,322** --,314**HDL -,276**-,227*,237*Harnsäure -,285*-,291*,271*RRd -,254*-,257*,257*RRs,325* - - -Zyklus -,307* -,335*Androgenisierung --,261** --,243*SHBG * auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und des Metabolischen Syndroms

53 Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

54 Hirsutismus Haare am Bart des Mannes sind 1000 mal 1000 zu wenig 1 Haar am Bart oder Busen der Jungfrau sind 1000 x 1000 Haare zuviel ( Kaukasisches Sprichwort)

55 Insulinresistenz Antikörper gegen Insulinrezeptor (Typ B Syndrom) Abnahme der Anzahl und/oder Affinität der Bindungsdomänen (Typ A Syndrom; Leprechaunismus) Defekte der Autophosphorylierung der ß-Untereinheit des Rezeptors Abnahme der intrazellulären Glukosetransportermoleküle (GLUT 4) Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptors ohne Mutation des Insulinrezepteptor-Gens Genetische Abnormalitäten der Insulin-Rezeptor-Signal- Transduktion jenseits des Rezeptors (A. Dunaif)

56 Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

57 Therapie a. kein Kinderwunsch b. Kinderwunsch Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

58 Therapeutische Optionen bei Kinderwunsch 1. Ovariell-adrenale Suppression + Release (OC, GnRH- analoga) 2. Operativ (Wedge-resection, drilling....) 3. Low- dose Stimulation 4. In- vitro- Fertilisation 5. Metformin Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

59 Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie 1. Gewichtsreduktion 2. Metformin 3.Troglitazon 4.Naltrexon

60 Nomenklatur Diagnostik und Pathophysiologie Therapie Prognostische Bedeutung Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

61 Prognostische Bedeutung PCOS/Hyperandrogenämie werden mit der Entwicklung folgender Erkrankungen in Zusammenhang gebracht: 1.Gestationsdiabetes 2. Typ 2 Diabetes 3. Kardiovaskuläres Risiko 4. Endometrium, Mamma, Ovarial-Ca 5. Hypertonus, Adipositas 6. u.v.a.m Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom

62 Das Metabolische Syndrom - Diagnose erfordert >= 3 Kriterien - RisikofaktorKriterium Taillenumfang > 88 cm Triglyceride> 150 mg/dl HDL< 50 mg/dl Blutdruck>130/>85 mmHg Nüchternglucose> 110 mg/dl

63 Hyperandrogenämie/PCO ist die häufigste Ursache einer Ovarialinsuffizienz und endokriner Infertilität Es manifestiert sich erstmals in der Pubertät Der Verlauf ist progressiv ohne Spontanremission Frühdiagnostik erfordert das Erkennen klinischer Zeichen, Sonographie und Hormonanalyse Frühzeitige Behandlung ist entscheidend für den weiteren Verlauf der Erkrankung Es ist bislang unklar, ob die metabolischen Abnormalitäten kausal oder assoziiert sind und ob sie prognostische Bedeutung haben Weitere Klärung durch interdisziplinäres Vorgehen ist erforderlich Hyperandrogenämie /PCOS : Eine Herausforderung für Gynäkologie, Pädiatrie und Innere Medizin

64 Metformin in PCO Results are not significantly better than conventional treatment Rationale (sensitization to insulin) in most studies not part of the protocol Mechanism of action different from rationale of studies Better efficacy of therapy with Meformin has so far not been proven

65 Increased Opiate Activity Inhibition of Pulse- generator Stimulation of Insulin Secretion Increased LH Increase LH/FSH Arrested Foll. Maturation Downregulation hep. Insulin Rezeptors Hyperinsulinemia l Stimulation ovarian Androgen Production Arrested Foll. Maturation Ovarian Failure Androgen production Aromatase

66 Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie 1.Gewichtsreduktion Normalisierung der Ovarialfunktion bei ~ 10 % aller Frauen

67 frauenheilkunde Die Therapie der Wahl der Hyperandrogenämie ist – unabhängig von der Ursache – die ovarielle Suppression mit einem monophasischen Kontrazeptivum mit antiandrogen wirksamem Gestagen Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von Kinderwunsch erfolgen Die Effektivität der Behandlung ist hinsichtlich der Verhinderung von Androgenisierungserscheinungen umso besser, je früher sie begonnen wird. Dies gilt mit hoher Wahrscheinlichkeit auch für die Ovarielinsuffizienz und die damit verbundene Sterilität Die Behandlung der Hyperandrogenämie: Patientinnen ohne Kinderwunsch

68 PCO- Syndrom ? Hirsutismus Akne Seborrhoe Adipositas (?) Oligo-Amenorrhoe Polycystische Ovarien Hypertonus Adipositas Diabetes Mellitus Endometriumkarzinom Insulinresistenz Sterilität Akanthosis nigricans

69 Behandlung der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz Prednisolon 5 mg 23:00 EE2 35 µg + CPA 2 mg 1 – 3 Monate Zykluskontrolle ovulatorisch Anovulatorisch Prednisolon 5 mg 23:00 Clomiphen mg/d Anovulatorisch Low dose FSH /HMG Pulsatile FSH / HMG ART Bis zur Schwangerschaft Metformin


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