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Endometriose Etablierte und Alternative Therapien C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien.

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Präsentation zum Thema: "Endometriose Etablierte und Alternative Therapien C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien."—  Präsentation transkript:

1 Endometriose Etablierte und Alternative Therapien C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien

2 Endometriose Epidemiologie Ann NY Acad Sci 2002 Jede 10. Frau im reproduktiven Lebensalter hat Endometriose.

3 Endometriose Epidemiologie Ann NY Acad Sci % aller Frauen mit primärer Infertilität haben Endometriose.

4 Endometriose Epidemiologie Ann NY Acad Sci % aller jungen Frauen mit sekundär aufgetretenen, schmerzhaften Regelblutungen haben Endometriose.

5  Entstehung /Pathogenese  Risikofaktoren  Lokalisation  Symptomatik  Therapie Endometriose

6 Endometriose Ätiologie I  Retrograde Menstruation Ektope Transplantation von Endometrium  Metaplasie des Coelomepithels Spontanmutation von Peritonealzellen zu Endometrium  Genetische Faktoren 7x häufiger bei Verwandten 1.Grades

7  Immunologie & Stress Reduzierte zelluläre Abwehr am Peritoneum  Umwelt Gehäuft in Ballungs- & Industriegebieten, Dioxin Endometriose Ätiologie II

8 Endometriose Exzessive retrograde Menstruation (mit Abflußbehinderung) Andere Entstehung Coelom-Metaplasie „Normale“ retrograde Menstruation mit hormoneller Stimulation Normale retrogr. Menstruation plus Immunschwäche, daher keine „Reinigung“ des Zell-Abfalls Modell für die Entstehung der Endometriose auf Basis der retrograden Menstruation (nach Cramer & Missmer, Ann NY Acad Sci 2002) Endometriose Pathogenese

9  Entstehung /Pathogenese  Risikofaktoren  Lokalisation  Symptomatik  Therapie Endometriose

10 Endometriose Risikofaktoren  Frühe erste Menstruation  Kurze Zyklen  Schmerzhafte Regelblutung  Körpergröße  Alkohol  Koffein  Positive Familienanamnese  Umwelt (Dioxin, PCB) Ann NY Acad Sci 2002

11 Endometriose Risikofaktoren  Zahl der Schwangerschaften  Körpergewicht ?  Bewegung Ann NY Acad Sci 2002

12  Entstehung /Pathogenese  Risikofaktoren  Lokalisation  Symptomatik  Therapie Endometriose

13  Entstehung /Pathogenese  Risikofaktoren  Lokalisation  Symptomatik  Therapie Endometriose

14 Endometriose Kardinalsymptom Schmerzen  während der Regelblutung  beim Geschlechtsverkehr  beim Stuhlgang  beim Urinieren  chronisch im Unterbauch

15  Dauer > 6 Monate  Insuffiziente vorangegangene Schmerztherapie  0-Relation Schmerzintensität : Organpathologie  Beeinträchtigung von Körperfunktionen  Zeichen von Depression  Psychosoziale Belastung Endometriose Chronische Unterbauchschmerzen (CPP)

16  Entstehung /Pathogenese  Risikofaktoren  Lokalisation  Symptomatik  Therapie Endometriose

17  Chirurgie  Schmerztherapie  Hormonelle Therapie  Neue Therapieansätze  Alternative Therapieformen  Ernährung Endometriose

18 Endometriose Operation Bauchspiegelung oder Bauchschnitt ? Keine wissenschaftlichen Daten für die Überlegenheit der einen oder anderen Methode Nicht der Zugang, sondern das chirurgische Ergebnis ist relevant

19 Endometriose Rezidivraten Eierstock (Endo-Zysten)12% Bauchfell (peritoneal)20% rectovaginal35% (ohne Darmresektion)

20 PatientsTreatmentDysmenorrhoea2nd-look LSK before3mo24morecurrences 14LSK+EA4130 (0%) 14LSK4349 (64%) Endometriosis: absence of recurrence after endometrial ablation Bulletti et al., Hum Reprod 2001

21 Endometriose & Schmerz OPDiag.LSK vs. OP-LSK (rAFS I, II,III)* OP + MedGnRH-Analoga, Danazol, MPA, Ar. *Sutton et al., Fertil Steril 1994, n=74 nach Olive & Pritts, NEJM 2001

22 Endometriose & Infertilität OPrAFS I & II 1, III + IV MedGnRH-Analoga, Danazol, OCP OP + Mednein, ausser IVF 1 Marcaux et al., NEJM 1997, n=341 (7.7 OP´s/Grav!) nach Olive & Pritts, NEJM 2001

23 Drug therapy for infertility assoc. with endometriosis Cochrane review 2000

24  Chirurgie  Schmerztherapie  Hormonelle Therapie  Neue Therapieansätze  Alternative Therapieformen  Ernährung Endometriose

25 Aromatase C19 Östrogene COX2COX2 PGE2 COUP-TF = Aromatase-Promotor Transkription / Aromatase-Gens Steroidogener Faktor (SF) - 1 NSAIDs - Stromazelle

26  Chirurgie  Schmerztherapie  Hormonelle Therapie  Neue Therapieansätze  Alternative Therapieformen  Ernährung Endometriose

27 Endometriose Med.Therapie Moore J. et al: Cochrane 2001 „Pille“ keine eindeutigen Daten aber first line – Therapie gutes Nebenwirkungsprofil Dysmenorrhoe, Dyspareunie long cycle

28 Danazol is effective in treating the symptoms and signs of endometriosis. However, its use is limited by the occurrence of androgenic side effects. Cochrane Database Syst Rev 2001

29 Topische Danazol Therapie Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. 1 Direct effect of danazol on endometrial hyperplasia in adenomyotic women: treatment with danazol containing IUD. 2 Novel conservative medical therapy for uterine adenomyosis with a danazol-loaded IUD. 3 1 Igarashi et al., Hum Reprod Tamaoka et al., Hum Cell Igarashi et al., Fertil Steril 2000

30 Endometriose Nebenwirkungsprofil o Gewichtszunahme o Blutungstörungen o Haarwuchs, Stimmungsschwankungen o Vertiefung der Stimme o Libidoveränderungen o Leberschäden Danazol Danokrin 200mg Kps, Scheidenzäpfchen

31 Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Igarashi et al., Hum Reprod 1998 Effects of vaginal danazol ring on endometriotic mass Disapp.ReducedUnchangedTotal Deeply infiltrating (86%) endometriosis Ovarian endo-cyst (21%)

32 Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Igarashi et al., Hum Reprod 1998 Effects of vaginal danazol ring on dysmenorrhoea Disapp.ReducedUnchangedTotal Deeply infiltrating (98%) endometriosis Ovarian endo-cyst53210 (80%)

33 Rp. Danazoli0.2 g Adipis neutralisq.s. Misce f. supp.d.t.dos.Nr.XXX

34 Endometriose Nebenwirkungsprofil o Blutungsstörungen o Übelkeit, Brustspannen o Depression o Wasserstau, Gewichtszunahme NWs reversibel ! Gestagene-MPA Tabletten, Scheidenzäpfchen, Spritze

35 Endometriose Nebenwirkungsprofil Künstlicher Wechsel ! - Keine Monatsblutung - Hitzewallungen - Trockene Scheide - Libidoverlust - Brustspannen - Müdigkeit - Osteoporose GnRH-Analoga i.m.-Injektion alle 4 Wo, Nasenpsray

36 Adjuvante Studien Hum Reprod 1999;14(5):  no adjuvant therapy vs. danazol 600mg/d for 3 mos  n=77; AFS III/IV; 12 mos follow-up Ergebnis  Rezidive (Schmerz) gleich 7/31 (23%) vs. 9/29 (31%); p=n.s.  objektivierbare Rezidive (Sono, Tastbef.) gleich 8% vs. 15%  SS-Raten gleich 6/11 vs. 8/16

37 Adjuvante Studien Hum Reprod 2002;17(4):  no adjuvant therapy vs. GnRH-Analogon (Leuprolidazetat 3.75mg) q28x3  n=89; AFS III/IV; 6 mos follow-up Ergebnis  Rezidive (Schmerz) gleich 23% vs. 24%  objektivierbare Rezidive (Sono, Tastbef.) gleich 9% vs. 9%

38 Low-Dose Danazol Hum Reprod 1999;14(9):  alle: surgery + GnRH-Analogon (triptorelin 3.75mg) q28x6  rand.: danazol 100mg/d f. 6 mos vs. no further therapy  n=28; AFS III/IV; 24 mos follow-up Ergebnis  Schmerzscore besser p<0.01  Rezidive 44 vs. 67% p<0.05  side effects gleich

39 Goserelin Br J Obstet Gynaecol 1999;106(7):672-7  no therapy vs. goserelin (Zoladex®) s.c. q28x6  n=269; AFS II/IV; 24 mos Ergebnis  weniger Rezidive n. 1a: 13% vs. 21%  weniger Rezidive n. 2a: 23% vs. 36%  rezidivfreies Intervall sign. länger

40 GnRH + Anastrozol Hum Reprod 2004;19(1):160-7  OP + Goserelin 3.6mg q28x6 +/- Anastrozol 1mg/d 6 mos  n=97; severe endometriosis (rASRM score >40); 24 mos follow-up Ergebnis  länger rez.-frei 2.4 vs. 1.7 mos (p=0.009)  weniger Schmerzrezidive 35% vs. 8%  BMD-Verlust höher; QOL gleich

41 Mirena® Hum Reprod; E-publ. March 24, 2005 n= 82; Endometriose + CPP/Dysmenorrhoe LNG-IUD vs. GnRH-Analogon (Lupron dep. 3.75mg q28 x 6) Ergebnis – gleich effektiv – CPP kein Unterschied (p=0.9) – 1. Monat blutungsfrei 34% vs. 71% – 6. Monat blutungsfrei 70% vs. 98%

42 Mirena® post OP? Fertil Steril 2003;80(2):305-9 n= 40; randomisiert; surgery +/- IUD alle Stadien; 12 mos follow-up Ergebnis – Schmerzrezidive seltener 2/20 (10%) vs. 9/20 (45%) – höhere Zufriedenheit 15/20 (75%) vs. 10/20 (50%)

43 Enantone-Gyn R (s.c., i.m.) Zoladex R (i.m.) Decapeptyl-Depot R (i.m.) immer zusätzlich „add back“ Therapie! lindert klimakterische Beschwerden keine Reduktion der Effektivität ab 1. Monat der Therapie Endometriose add-back

44 Add-back Therapie Alternativen der Begleittherapie zu LHRHa: –Gestagen (z.B. Norethisteronazetat 5mg) –Kombination eines Östrogens und Gestagens (z.B. NETA 5mg + konj. equine Östrogene 0,625 mg) –Synthetisches Steroid (Tibolon)

45 12-Monatstherapie mit Enantone-Gyn Therapie: Enantone-Gyn mit und ohne Gestagene/ Östrogene Add-Back Therapie Patientinnen: 201 Studiendauer: 1 Jahr Endpunkte: Schmerzevaluierung, Knochendichtemessung Hornstein et al Obstet Gynecol Jan; 91(1):16-24 Hornstein et al Obstet Gynecol Jan; 91(1):16-24

46 Knochendichte unter L+Add-Back Knochendichte (g/cm 2) Ena ® -Gyn Ena ® -Gyn + NETA 5 mg NETA 5 mg Ena ® -Gyn + NETA 5 mg + CCE 0,625 mg Ena ® -Gyn + NETA 5 mg + CCE 1,25 mg Hornstein et al Obstet Gynecol Jan; 91(1):16-24 Hornstein et al Obstet Gynecol Jan; 91(1):16-24

47 Langzeit Follow-Up: 24 Monate Surrey et al. Obstet Gynecol May;99(5 Pt 1): Surrey et al. Obstet Gynecol May;99(5 Pt 1): Knochendichte im Vergleich zum Ausgangswert vor LHRHa (%) Enantone ® -Gyn Enantone ® -Gyn + NETA 5 mg Enantone ® -Gyn + NETA 5 mg + CCE 0,625 mg Enantone ® -Gyn + NETA 5 mg + CCE 1,25 mg

48 Endometriose Med.Therapie Prentice A. et al: Cochrane 2001 GnRH-Analoga (Zoladex, Decapeptyl, Enantone-Gyn) Danazol (Danazol 200mg Tbl) MPA (3-Monatsspritze = Depot-Provera = Depocon)  Ähnliche Effektivität  Nebenwirkungsprofil Merke: Alle Präparate sind besser als Placebo, aber keines ist besser als die anderen.

49 Drug therapy for infertility assoc. with endometriosis Cochrane review 2000

50 Schwangerschaftsraten bei Endometriose nach Vortherapie mit Leuprorelin Therapie: –Gruppe 1: Leuprorelin Depot 3,75mg f. 3 Monate, anschließend COH –Gruppe 2: Leuprorelin 0,5-1mg/d s.c. für 7-10d, anschließend COH 51 Pat. mit laparoskopisch ges. Endometriose Stadium I- IV Behandlungsdauer: 6 Monate postoperativ Endpunkte: Implantationsraten, Schwangerschaftsraten Surrey et al. Fertil Steril Oct;78(4): Surrey et al. Fertil Steril Oct;78(4):

51 Schwangerschaftsraten/Zyklus Schwangerschaftsraten (%) * Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation n=51*p<0,05 ® Surrey et al. Fertil Steril Oct;78(4): Surrey et al. Fertil Steril Oct;78(4):

52 Implantationsraten bei Endometriose nach Vortherapie mit Leuprorelin Implantationsraten (%) * Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation n=51 ® Surrey et al. Fertil Steril Oct;78(4): Surrey et al. Fertil Steril Oct;78(4):

53 Wann Hormontherapie?  Vorbehandlung vor geplanter OP  Kausale Schmerztherapie  Vor COS/IVF  Nachbehandlung nach OP  Verzögerung eines Rezidivs  Verlängerung der Schmerzfreiheit Endometriose Med.Therapie

54  Chirurgie  Schmerztherapie  Hormonelle Therapie  Neue Therapieansätze  Alternative Therapieformen  Ernährung Endometriose

55 Perspektiven  Aromatasehemmer - systemisch, lokal  COXII – Hemmer  Antigestagene – RU486  SERMs – Selektive Östrogenrezeptormodulatoren - Raloxifen  SPRMs - Selektive Progesteronezeptormodulatoren  hCG  Blockade der Neoangiogenese - VEGF-Blockade – Levonorgestrel-IUD - Angiostatin - TNF  -Antagonisten – Infliximab (M.Crohn) - Hemmung der MMP – Progesteron Neue Therapiekonzepte

56 Endometriose Perspektiven  Aromatasehemmer - systemisch, lokal  COXII – Hemmer  Antigestagene – RU486  SERMs – Selektive Östrogenrezeptormodulatoren - Raloxifen  SPRMs - Selektive Progesteronezeptormodulatoren  hCG  Blockade der Neoangiogenese - VEGF-Blockade – Levonorgestrel-IUD - Angiostatin - TNF alpha-Antagonisten – Infliximab (M.Crohn) - Hemmung der MMP – Progesteron Neue Therapiekonzepte

57 Androstendion E1 E2 PG-Synthase (COX) 2 PGH2 PGE2 IL-1ß, TNF-  NN Ovar Fett / Haut AROMATASE Östrogensynthese Stromazelle

58 Endometriose Nebenwirkungsprofil  Reduktion E2 – 95%  Blutungsstörungen  Hitzewallungen  Übelkeit, Erbrechen, Obstipation  Kopfschmerz, Schwindel  Gliederschmerzen  Osteopenie/-porose Aromatase-Hemmer zB Arimidex R, Femara R

59 35aSt.p.TAH+BSO St.p.ERT 53a2xLSK - bilateral ureteral obstruction (53a) 56a30x20mm endometriotic nodule - vag.apex (aromatase mRNA+++) 9 mos Anastrozole 1mg/d + 10mg alendronate+Ca/VitD Pain disappeared completely after 2nd month of treatment 3mm gray tissue at vag. apex (aromatase mRNA neg.) Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor Takayama et al., Fertil Steril 1998

60 Rp. Anastrozoli0.25 mg Adipis neutralisq.s. Misce f. supp.d.t.dos.Nr.CXII

61 Vaginally administered anastrozole in women with rectovaginal endometriosis Treatment: 0.25mg anastrozole vag.suppositories plus 5mg risedronate+Ca+VitD3 Endpoints - decrease of pain during treatment (I) - decrease in size of endometriotic lesion (II) - decrease of pain after end of treatment (II) - not be associated with significant side-effects (II) Assessments: n=10; Dysmenorrhoe besser, nicht Dyspareunie, CPP Hefler & Nagele

62 hCG ektopes Endometrium exprimiert hCG/LH-R (Lincoln et al. 1992) hcG/LH-R in 12/23 Proben ektopes EM (Hudelist et al. 2008)

63 hCG Fibroblasten aus Endometriose (Huber et al. 1992) hCG-Expression  Gene: Apoptose, ECM remodelling, Zytokine-Inflammation

64 hCG Fallserie (Huber et al. 2004)  vorbehandeltes Kollektiv, n=31  offenes Studiendesign  subjektive Verbesserung  pain (p<0.001), sleeplessness (p<0.001), irritability (p<0.001), overall discomfort (p<0.001), depressive moods (p<0.001), painful defecation (p=0.01), dyspareunia and dysmenorrhea (both p<0.001), dysuria (p=0.6)

65 TNF-alpha TNF-alpha: Mediator der lokalen Inflammation Pavianmodell (D‘Hooge 2006) Klinische Daten Anti-TNF-alpha (Infliximab®) RCT; n=21 vs. Plazebo  kein Unterschied  Schmerzreduktion nach OP gleich

66  Chirurgie  Schmerztherapie  Hormonelle Therapie  Neue Therapieansätze  Alternative Therapieformen, Ernährung Endometriose

67 Endometriose Therapie Medizinische Behandlungsstrategien Alternatives Schmerzmanagement  Einstellung/coping  Lebensstil  Ernährung

68 ENDO-GIFTE Nahrung Kaffee Schokolade Raffinierter Zucker, Limonade Haltbar-, Konservenprodukte Tierische Produkte Genußmittel Alkohol Nikotin Umwelt Blei, Dioxin, Kadmium, Quecksilber, Pestizide, Fungizide

69 Fleisch, Milchprodukte Arachidonsäure proinflammatorische PG2 Thromboxan A2 Cyclooxygenase Leukotriene Endometriose Gesättigte Fettsäuren Entzündung Abwehrschwäche Zellschaden Muskelkrämpfe

70 mehrfach ungesättigt, essentiell Linolsäure Gamma-Linolensäure PGE1 entzündungshemmend krampflösend Endometriose Ungesättigte Fettsäuren Vorkommen: Pflanzliche Öle  Sonnenblumen- Soja-, Distel-, Olivenöl  Borretsch-, Nachtkerzenöl Omega-6-Fettsäuren Borretsch Distel Nachtkerze

71 mehrfach ungesättigt, essentiell, lebenswichtig Alpha-Linolensäure & Metabolite PG&Thromboxane Cholesterin&Triglyceride HDL-Cholesterin Schutz vor Arteriosklerose und Gerinnselbildung entzündungshemmend, krampflösend Endometriose Ungesättigte Fettsäuren Vorkommen: Pflanzliche Öle & Fische  Lein-, Soja-, Weizenkeim,-Walnussnöl  Kaltwasserfische (Lachs!!!) Omega-3-Fettsäuren

72 Endometriose Freie Radikale Quellen Körperliche Belastung Psychischer Stress O2-Mangel UV-Strahlen Zigarettenrauch Luftschadstoffe (Ozon, Industrie) Organische Lösungsmittel Hohe Eisenzufuhr (Fleisch) Gebratene, Gebackene, Gegrillte Nahrung Stärkste Antioxidantien Vitamin C, A, E und Selen

73 Endometriose Vitamin C Tgl. Bedarf75mg-10g WirkungAntioxidans – Radikalfänger Kollagensynthese Bindegwebe, Knochen, Zähne Immunsystem – Cortisonynthese Schmerzbekämpfung VorkommenZitrusfrüchte, Beeren, Kiwi Brokkoli, Paprika, Kartoffel Petersilie

74 Tgl. Bedarf6-9 mg Wirkung- Antioxidans – Radikalfänger - entzündungshemmend - PG-Synthese-Hemmer - analgetisch - hemmt Gerinnselbildung - stimuliert Antikörperbildung VorkommenWeizenkeim-, Sonnenblumenöl Nüsse, Fenchel, Paprika, Soja Endometriose Vitamin E

75 Wirkungentspannt Muskulatur - krampflösend Zellenergie (ATP) Synthese der Myelinscheiden um Nerven beruhigend, ausgleichend steigert körperliche Leistungsfähigkeit „Schlankmacher“-Mineralstoff VorkommenGrünes Gemüse, Vollkornprodukte Sojabohnen, Nüsse, Min.wasser Endometriose Magnesium

76 SELEN Wirkungantioxidativ Radikalfänger Schutz vor Arteriosklerose Schwermetallentgiftung VorkommenVollkorngetreide, Sojabohnen Meerestiere, Knoblauch Endometriose

77 Supplemente Studien/Endom./CPP o Vitex agnus castus - RCT (Schellenberg 2001) o Krill-Öl – RCT (Sampalis 2003) o Cochrane: Magnesium (n=3), Vitamin B1 (n=1), Vitamin B6 (n=1), Vitamin E (n=1) wirksamer als Plazebo

78 Ernährung Studien o Experimentelle Daten (Netsu 2008) o 3+3 Ratten; EPA (Omega-3) vs. LA (Omega-6) o EPA: Dicke Endometrioseläsion reduziert; Zystengrösse reduziert oReduktion Interleukine

79 Ernährung Studien on=222; rAFS III-IV ; OP +: oVit., Min., Fischöl, Fermente vs. Plaz. vs. GnRH

80 Ernährung oErgebnis: o Schmerzen: alle Gruppen effektiv; Diät besser nicht menstruationsabhängig oQoL: Diät besser

81 Ernährung Studien on=222; rAFS III-IV ; OP +: oVit., Min., Fischöl, Fermente vs. Plaz. vs. GnRH vs. long cycle oDysmenorrhoe oGnRH, OC besser onon-menstrual pain oGnRH, OC, Diät gleich; besser als Plazebo (p<0.001)

82 Ernährung Studien oLebensqualität oDiät besser Plazebo oDiät besser Hormontherapie

83 Zusammenfassung Chirurgie Schmerztherapie Hormontherapie add back-Therapie Experimentelle Therapien Ernährung/Supplemente

84 Endometriose ist eine chronische Erkrankung. und ermöglicht deshalb kaum verlässliche prognostische Perspektiven. Endometriose ist oft nicht vollständig und dauerhaft heilbar. Daher ist die Einbeziehung aller medizinischen und paramedizinischen Strategien der erfolgreichste Weg zur bestmöglichen Behandlung.


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