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Zypern 2-2007 1 Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose Professor Dr. Adolf E. Schindler Institut für Medizinische Forschung und.

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1 Zypern Operative und medikamentöse Therapie der Endometriose/Adenomyose Professor Dr. Adolf E. Schindler Institut für Medizinische Forschung und Fortbildung Essen, Deutschland Golden Madonna, Münster, Essen

2 Zypern E n d o m e t r i o s i s „I believe that the whole subject is of great importance from an economic, clinical, pathologic and even physiological point of view“ John Albertson Sampson, 1921

3 Zypern Endometriose-Behandlungsoptionen 1. Chirurgisch a.Laparoskopie b.Laparotomie Ziel: Komplette Entfernung der sichtbaren Herde 2. Medikamente 1. GnRH-Agonisten 1. GnRH-Agonisten 2. Gestagene 2. Gestagene 3. Östrogen/Gestagen-Kombinationen 3. Östrogen/Gestagen-Kombinationen 4. Danazol 4. Danazol Ziel: Regression bzw. Vermeidung der Progression und Neuauftreten von Endometriose und Neuauftreten von Endometriose

4 Zypern Therapie der Endometriose 1. Symptomatisch=Symptombehandlung z.B. Schmerzen z.B. Schmerzen 2. Operative Therapie 3. Medikamentöse Therapie

5 Zypern chirurgisch ENDOMETRIOSE Therapie medikamentös ▪ Laparoskopie ▪ Laparotomie ▪ Hystero- Ovarektomie Monotherapie ▪ Gestagene ▪ Orale Kontrazeptiva ▪ Danazol ▪ nicht-selektive NSAID Studien ▪ GnRH-Antagonisten ▪ Cox2-Inhibitoren ▪ Aromatase-Inhibitoren Medikamentös-chirurgische Kombinationstherapie ▪ Drei-Stufen-GnRHa-Therapie ▪ Add-back-Therapie ▪ Rezidivtherapie ▪ individualisierte Therapie Medikamentöse Kombinations- Therapie (Studien) ▪ GnRHa plus COX2-Inhibitoren ▪ GnRHa plus Aromatasehemmer ▪ Rezidivtherapie ▪ individualisierte Therapie

6 Zypern Operative oder medikamentöse Therapie der Endometriose Es existieren keine Studien, die operative und medikamentöse Therapie vergleichen Es existieren keine Studien, die operative und medikamentöse Therapie vergleichen Die Entscheidung muss der behandelnde Arzt mit der betroffenen Frau treffen. Die Entscheidung muss der behandelnde Arzt mit der betroffenen Frau treffen. Dies hängt von verschiedenen Faktoren ab: Dies hängt von verschiedenen Faktoren ab: Kinderwunsch, Patientenpräferenz, Verfügbarkeit laparoskopischer Chirurgie, Nachdenken über eine Langzeit- Medikamenten-Behandlung Kinderwunsch, Patientenpräferenz, Verfügbarkeit laparoskopischer Chirurgie, Nachdenken über eine Langzeit- Medikamenten-Behandlung Farquhar BMJ 334,249,2007

7 Zypern Operative Therapie der Endometriose/Adenomyose 1. Laparoskopie/Endoskopie/Hysteroskopie 2. Laparotomie a. Makrochirurgie a. Makrochirurgie b. Mikrochirurgie b. Mikrochirurgie

8 Zypern Operative Therapie der Endometriose 1. Peritonealendometriose inkl. Ovarendometriose 2. Tiefinfiltrierende Endometriose 3. Ektope Endometriose a. Narben (Bauchwand, Episiotomie) a. Narben (Bauchwand, Episiotomie) b. Nabel, Leistenbeuge b. Nabel, Leistenbeuge c. Lunge c. Lunge 4. Adenomyose

9 Zypern Bei der Operation der Endometriose ist zu unterscheiden: 1. Peritoneal- bzw. Oberflächen- Endo- metriose 2. Tiefinfiltriende Endometriose, deren Ausdehnung eigentlich nur postoperativ bestimmt werden kann (Enzian Score)

10 Zypern Therapie der peritonealen Endometriose Entfernung aller feststellbaren Endometrioseherde Entfernung aller feststellbaren Endometrioseherde a.Excission/Estirpation b.Koagulation c.Laser

11 Zypern Laparoskopische Exzision der Endometriose Prospektive, randomisierte Studien mit 2 Gruppen 1.Zunächst nur diagnostisch-verzögerte Operation 2.Sofortige Operation Bei Gruppe 1 Verbesserung der Symptome in 32% Bei Gruppe 2 Verbesserung der Symptome in 80% Abbott et al Fert. Steril. 280, 887, 2004

12 Zypern Die laparoskopische Exzision der Endometriose ist effektiver als Plazebo um Schmerzen zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbessern. Der Plazeboffekt liegt bei 30 % und ist Stadium-abhängig. 20% hatten keine Verbesserung durch die Operation Abbott et al Fert. Steril. 287, 2004

13 Zypern Chirurgische Therapie der Endometriose- bedingten Unterbauchschmerzen 1. Präsakrale Nervenresektion (PSN) 2. Laparoskopische uterine Nervenabtragung (Luna) Vergleich von PSN und LUNA nach 12 Monaten. PSN war effektiver: RR 0,10; 95% KI 0,03-0,32 Nebenwirkungen waren häufiger bei PSN Latthe et al Acta Obstet. Gynecol. 86, 4, 2007

14 Zypern Operation der ovariellen Endometriose 1. Oberflächenendometriose Abtragung bzw. thermische Zerstörung Abtragung bzw. thermische Zerstörung 2. Endometriom a.Ausschälung/Extepation b.Entleerung und Eröffnung mit thermischer Zerstörung der Herde in der Zystenwand (Prosens)

15 Zypern Ulrich et a Gyn. prakt. Gynäkologie 12,26,2007

16 Zypern Operative Therapie der tiefinfiltrierenden Endometriose 1. Laparoskopisch 2. Laparotomie

17 Zypern Chirurgische Behandlung der tiefinfiltrierenden Endomtetriose Folgende Voraussetzungen müssen gegeben sein: Folgende Voraussetzungen müssen gegeben sein: 1. Schmerzverursachende Herde sollten operiert werden 2. Die Patientinnen müssen umfangreich aufgeklärt werden (Funktionelle Resultate, Komplikationsrisiken, Rezidivmöglichkeiten usw.) 3. Gesamtexzisionen der Läsionen; nach Möglichkeit in einem Eingriff 4. Diagnose und chirurgische Behandlung erfordern eine multidisziplinäre Zusammenarbeit. 5. Die schwierigen Eingriffe sollten in einem Zentrum erfolgen Chapron WES e-Journal 9,3,2007

18 Zypern Therapie der tiefinfiltrienden Endometriose In toto Resektion der Herde z.B. a. Sakrouterinligament b. Retrozervikal b. Retrozervikal c. Sigma bzw. Rektum-Resektion c. Sigma bzw. Rektum-Resektion d. Blasenteilresektion d. Blasenteilresektion e. Ureterolyse bzw. Ureterresektion e. Ureterolyse bzw. Ureterresektion (Anastomose bzw. Neueinpflanzung) (Anastomose bzw. Neueinpflanzung) (

19 Zypern Chirurgische Behandlung der tiefinfiltrierenden Endometriose Der Erfolg der Operation ist von der relativen Qualität des Eingriffs abhängig. Der Erfolg der Operation ist von der relativen Qualität des Eingriffs abhängig. Komplette chirurgische Behandlung gibt in 85% zufriedenstellende Ergebnisse. Komplette chirurgische Behandlung gibt in 85% zufriedenstellende Ergebnisse. Komplikationen: a. Darmfisteln 3-5% b. Blasenentleerungsschwierigkeiten b. Blasenentleerungsschwierigkeiten Chapron WES e-Journal 9,3,2007

20 Zypern Operative Therapie der tiefinfiltrierenden Endometriose bei radikaler Operationstechnik 1. Verbesserung der Schmerzsymptomatik in 95 % 2. Verbesserung der Sexualität in 75 % 3. Schwangerschaftsrate 55 % Keckstein, 2006

21 Zypern Medikamentöse Behandlung der tiefinfiltrierenden Endometriose Die medikamentöse Therapie ist eine mögliche Alternative zur Operation Die medikamentöse Therapie ist eine mögliche Alternative zur Operation Indikationen für eine medikamentöse Therapie: 1. Zweifel bezüglich der Diagnostik 2. Patientin lehnt eine Operation ab 3. Rezidiv nach einer primär chirurgischen Behandlung 4. Postoperativ Chapron WES e-Journal 9,3,2007

22 Zypern Tiefinfiltrierende Endometriose und Kinderwunsch 1. Keine Indikation für eine medikamentöse suppressive Therapie 2. Operation (Komplettentfernung, Fertilitätserhaltend) a.Patientinnen werden schwanger b.Etwa % effektive Schmerzbehandlung Dafür ist die komplette Resektion der Endometriose erforderlich 3. Assistierte Reproduktionsmaßnahmen Risiko der Endometrioseprogression möglich Chapron WES e-Journal 9,3,2007

23 Zypern Chirurgische Behandlung der Endometriose Frauen mit Resektion der rekto-vaginalen Endometriose haben eine bessere Lebensqualität 12 Monate nach der Behandlung. Frauen mit Resektion der rekto-vaginalen Endometriose haben eine bessere Lebensqualität 12 Monate nach der Behandlung. Nach 12 Monaten berichten noch 62 % über einen guten Verlauf. Nach 12 Monaten berichten noch 62 % über einen guten Verlauf. Nach Milsom 2005

24 Zypern Chirurgische Therapie der Endometriose- bedingten Unterbauchschmerzen 1. Präsakrale Nervenresektion (PSN) 2. Laparoskopische uterine Nervenabtragung (Luna) Vergleich von PSN und LUNA nach 12 Monaten. PSN war effektiver: RR 0,10; 95% KI 0,03-0,32 Nebenwirkungen waren häufiger bei PSN Latthe et al Acta Obstet. Gynecol. 86, 4, 2007

25 Zypern Rezidivraten bei Endometriose Postoperatives Rezidiv nach 4 Jahren  Tiefinfiltrierende Endometriose 30.6 %  Ovarielle Endometriose 24,6 %  Pelvine Endometriose 17,8 %  Ovarielle und pelvine Endometriose 23,7 %  Radikalität der operativen Maßnahmen vermindert die Rezidivrate.  Schwangerschaft nach der Diagnose der Endometriose vermindert die Rezidivrate. Busacca et al Am.J. Obstet. Gynecol. 195, 426, 2006

26 Zypern Endometriosebehandlung und Symptomrezidiv  Je höher der posttherapeutische AFS-Score, desto kürzer ist das Rezidiv-freie Intervall. Schindler Zentralbl. Gynäkol. 121, 325, 1999

27 Zypern Medikamentöse Therapie der Endometriose 1. Symptomatische Behandlung 2. Indirekte und direkte Einwirkung auf die Endometriose auf die Endometriose

28 Zypern Anwendungsweisen der medikamentösen Therapie der Endometriose 1. Primärbehandlung (Kurzzeit u. Langzeit) 2. Postoperative Behandlung (Kurzzeit u. Langzeit) 3. Rezidivbehandlung (Kurzzeit u. Langzeit)

29 Zypern Medikamentöse Therapie der Endometriose - symptomatisch - 1. Nichtsteroidale Antiphlogistika 1. Acetylsalicylsäure 2. Indometacin 3. Diclophenac 4. Ibuprofen 2. Hormonale Kontrazeptiva

30 Zypern Medikamentöse Therapie der Endometriose durch indirekte und direkte Einwirkung auf die Endometrioseherde 1. Hormonale Kontrazeptiva 2. Gestagene 3. Danazol 4. GnRH-Agonisten 5. GnRH-Antagonisten 1 6. Progesteron-Antagonisten 1 7. Aromatasehemmer 1 8. Östrogenrezeptor-β-agonisten 1 9. Cox2-Hemmer 1 = noch in klinischen und experimentellen Studien

31 Zypern Endometriosetherapie mit Östrogen/ Gestagen -Kombinationen 1. Zyklisch mit Pille 2. Kontinuierlich mit Pille (Langzyklus mit der Pille)

32 Zypern  Endometriosetherapie mit Östrogen/ Gestagen –Kombinationen als Pseudogravidität kontinuierlich mit steigenden Dosen um Durchbruchsblutungen zuvermeiden.  Das Endometrium wird dezidualisiert und später folgt Degeneration und Resorption. Wegen der häufigen Nebenwirkungen (Ödeme,Durchbruchsblutungen, Gewichts- zunahme, Brustspannung) ist dies mit einer hohen Therapieabbruchsrate verbunden.

33 Zypern  Kontinuierliche Verwendung einer Östrogen / Gestagen – Kombination für die Endometriose-bedingten wiederkehrende Dysmenorrhoe bei fehlendem Effekt der zyklischen Anwendung einer Östrogen / Gestagen – Kombination. Vercellini et al, Fert. Steril 80, 560, 2003

34 Zypern Langzyklus mit Östrogen/ Gestagen-Kombination  Hormonales Einphasenpräparat kontinuierlich für 3 Monate mit einer Woche Pause; dann erneute 3-monatige Behandlung. Dies kann bis zum Zeitpunkt des Kinderwunsches oder bis zum Eintritt der Menopause fortgesetzt werden. Adamson Int. J. Fert. 46, 151,2001

35 Zypern Endometriosetherapie mit Gestagenen -Kontinuierliche Gestagenanwendung- 1. Oral 2. Parenteral

36 Zypern Klassifikation der Gestagene 17-OH-progesteron Derivate 19-norprogestero Derivate - Hydroxyprogesteron caproate - Hydroxyprogesteron heptanoae - Gestonoron caproat - Chlormadinon Acetat - Medrogeston - Medroxyprogesteron Acetat - Cyproteron Acetat - Nomegestrol Acetat - Demegeston - Promegeston - Nestoron - Trimegeston ESTRAN -Lynestrenol -Levonorgestrel -Norethisteron Acetat -Ethinodiol Diacetat -Norgestrienon -Dienogest GONAN -Norgestrel -Desogestrel -Gestoden -Norgestimat Drospirenon PREGNANENOR-PREGNAN Dydrogesteron Progesteron 19-nortestosteron Derivate

37 Zypern CMA=Chlormadinonacetat CPA=Cyproteronacetat DNG=Dienogest DRSP=Drospirenon DSG=Desogestrel GST=Gestodene MGA=Megestrolacetat LNG=Levonorgestrel MPA=Medroxyprogesteronacetat NETA=Norethindronacetat TMG = Trimegeston CMA=Chlormadinonacetat CPA=Cyproteronacetat DNG=Dienogest DRSP=Drospirenon DSG=Desogestrel GST=Gestodene MGA=Megestrolacetat LNG=Levonorgestrel MPA=Medroxyprogesteronacetat NETA=Norethindronacetat TMG = Trimegeston CPACMADNGCPACMADNGReineAgonistenAntiandrogenePartialeffekte AndrogenePartialeffekte Antimineralo-corticoidePartialeffekte AntiestrogenePartialeffekte EstrogenePartialeffekte GlucocorticoidePartialeffekte Progesteron TMG LNGDSGGSTLNGDSGGST LNGLNG NETANETA MPAMGAMPAMGA DRSPDRSP Der “Gestagen-Baum”

38 Zypern Aktueller Überblick - Gestagenmonopräparate zur Behandlung der Endometriose- 1. Progesteron Utrogest 100 mg Utrogest 100 mg 2. Retroprogesteron Duphaston Duphaston 3. 17α Hydroxyprogesteronderivate Medroxyprogesteronazetat (MPA) 2.5, 5, 10 mg; Depot 250 mg Medroxyprogesteronazetat (MPA) 2.5, 5, 10 mg; Depot 250 mg Cyproteronazetat 10, 50, 100 mg; Depot 150 mg Cyproteronazetat 10, 50, 100 mg; Depot 150 mg Chlormadinonaztetat 2 mg Chlormadinonaztetat 2 mg Medrogeston 5 mg Medrogeston 5 mg Nor-Testosteronderivate Norethisteronazetat 5mg Norethisteronazetat 5mg Norethisteronenantat depot 200 mg Norethisteronenantat depot 200 mg Levonorgestrel (Minipille) 0.03 mg Levonorgestrel (Minipille) 0.03 mg Mirena 0.02 mg Mirena 0.02 mg Desogestrel (Minipille) mg Desogestrel (Minipille) mg

39 Zypern Prinzipien bei der Behandlung der Endometriose mit Gestagenen 1. Behandlung der Symptomatik 2. Regression bzw. Status quo (Stabilisierung) der Endometriosesituation 3. Vermeidung von: a. Progression b. Neuauftreten von Endometrioseherden 4. Mitbehandlung anderer klinischer Probleme: a. Andogenisierungserscheinungen (Akne, Hirsutismus, Alopezie) b. Myome c. Blutungsstörungen (Hypermenorrhoe, Menorrhagie)

40 Zypern Gestagene für die Behandlung der Endometriose  Dydrogesteron (z.B. Duphaston®)  Medrogeston (z.B. Prothil®)  Medroxyprogesteronazetat (z.B. Clinovir®)  Megestrolazetat  Cyproteronazetat (z.B. Androcur®)  Lynestrenol (z.B. Orgametril®)  Norethisteronazetat (z.B. Promolut Nor®)  Dienogest

41 Zypern Gestagenbehandlung der Endometriose Wirkungsweise Länge der Behandlung Nebenwirkungen Art der Anwendung Funktionelle Ovaruhe Milieuver- besserung Kontinuierliche Langzeitbehandlung Gewichtszu- nahme AkneBlutungsproblemeOralparenteral

42 Zypern Gestagene (oral) zur Behandlung der Endometriose Gestagen Dosis mg/ Tag Medroxyprogesteron azetat Megestrolazetat40 Medrogeston75 Dydrogesteron Norethisteronazetat10 Dienogest 2- 8

43 Zypern Behandlung der Endometriose Orale 17-α-Hydroxyprogesteronderivate PräparatGestagenDosierung ClinovirMPA mg tgl. AndrocurCPA ProthilMedrogeston mg tgl.

44 Zypern Effektivität von Gestagenen bei Endometriose-bedingten Schmerzen Gestagen Art der Behandlung Schmerzaufhebung n (%) CPA 10 mg/tägl. x 20 Tage/zykl f. 6 Mon. 12,5 mg/tägl f. 6 Mo 7/7 (100) 34/45 (75) Dienogest 2 mg/tägl für 6 Monate 18/29 (62) 88/101 (87) 88/97 (91) 18/35 (52) Vercellini Human Reprod Update 9,387, 2003

45 Zypern Behandlung der Endometriose Orale 19-Nortestosteronpräparate PräparatGestagenDosierungNorethisteronazetatJenapharmNETA 10 mg tgl. CerazetteDesogestrel 0,075- 0,150 mg tgl.

46 Zypern Effektivität von Gestagenen bei der Behandlung der Endometriose-bedingten Beschwerden Gestagen Art der Behandlung Schmerzaufhebung n (%) n (%)Levonorgestrel 20 ug/tägl. für 12 Monate 12/20 (60) 11/11 (100) Lynestrenol 10 mg/ tägl. für 6 Monate 11/22 (50) MPA 50 mg/täg. für 3 Monate 150 mg/ 3 Monate i.m 12 Monate 35/40 (87) 36/40 (90) NETA 5-20 mg/tgl für 6 Monate 10 mg/tgl für 6 Monate 48/52 (92) 46/48 (96) Vercellini et al Human Reprod Update 9,387,2003

47 Zypern Behandlung der Endometriose Parenterale Gestagenpräparate PräparatGestagenDosierung Depot-ClinovirMPA 150 mg i.m. alle 12 Wochen Androcur-DepotCPA 300 mg i.m. alle 4 Wochen ImplanonEtonogestrel 68 mg s.c. Implantat bis zu 3 Jahren MirenaLevonorgestrel 20 µg/ Tag intrauterin

48 Zypern Grundsätzliches Frühe Diagnose und Therapie sind die Ansätze, die negative Auswirkungen der Endometriose in Grenzen halten bzw. Progression der Endometriose vermeiden: Frühe Diagnose und Therapie sind die Ansätze, die negative Auswirkungen der Endometriose in Grenzen halten bzw. Progression der Endometriose vermeiden: 1.Schmerzen und damit Lebensqualität 2.Beeinträchtigung von Organen und Organfunktionen (z.B. Adhäsionen, Ureter-Einengung, Blasen- und Darmbeeinträchtigung) 3.Störung der Fertilität

49 Zypern Endoscopic results on 6- month treatment of endometriosis with a daily dose of 2 mg dienogest (study B) Moore et al Drugs of Today 35, Suppl.C,

50 Zypern Gestagenmonotherapie (6 Monate) bei endoskopisch diagnostizierter und kontrollierter Endometriose PräparatGestagen Zahl der Patienten n Alter der Patienten Jahre Dienogest (DNG) 22327,0 Norethisteronazetat (NETA) 4828,0 Medroxyprogesteronazetat (MPA) 6126,7 Köhler Zbl. Gynäkol. 117,

51 Zypern Endometrioserezidiv und Gestagendosis  Die Rate an Wiederauftreten von Symptomen steht in Beziehung zur verwendeten Gestagendosis.  Wiederkehr von Symptomen nach 4 Jahren  25 mg Medrogeston (Prothil ®) 60 %  75 mg Medrogeston (Prothil ®) 40 % Hippach et al 2003

52 Zypern Prospektive, doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie mit 100 mg MPA, 600 mg Danazol und Plazebo Völlige oder partielle Reduktion der Endometrioseherde MPA 63 % Danazol 60 % Plazebo 18 % MPA und Danazol wirken signifikant auf die Schmerzen verglichen mit Plazebo Telimaa et al Gynecol. Endocrinol. 1, 13, 1987

53 Zypern MPA und Danazol zur Behandlung von Endometriose- assoziierten Schmerzen MPA war effektiver, sowohl bei der Reduzierung der Schmerzen am Ende der Behandlung, als auch nach einer Follow-up Periode von 6 Monaten. MPA war effektiver, sowohl bei der Reduzierung der Schmerzen am Ende der Behandlung, als auch nach einer Follow-up Periode von 6 Monaten. Telimaa et al Gynecol. Endocrinol. 1, 13, 1987

54 Zypern Vergleichsstudie zur Behandlung von Unterbauchschmerzen für 1 Jahr Medikament MPA- Depot 150 mg/ 3 Monate 0,02 mg EE/ 0,15 mg Desogestrel und 50 mg Danazol oral tgl. Verbesserung 72,5 % 57,5 % Vercellini et al Am.J. Obstet. Gynecol. 175, 396, 1996

55 Zypern REGIDOR PA, 2001 Verbesserung der Symptomatik Enantone ® -Gyn (%) Orgametril ® (%) Dysmenorrhoe85,251,85 Chronische Beckenschmerzen 64,359,3 Dyspareunie53,625,9 ENDOMETRIOSE Vergleichsstudie Enantone ® -Gyn vs. Orgametril ® Regidor et al Gyn. Endocrinol. 15, 202, 2001

56 Zypern Depot MPA (DMPA-SC104) versus Leuprorelinazetat zur Behandlung der Endometriose– assoziierten Unterbauchschmerzen DMPA-SC104 und Leuprorelinazetat DMPA-SC104 und Leuprorelinazetat reduzieren signifikant die Beschwerden (p<0.001) reduzieren signifikant die Beschwerden (p<0.001) und verbessern die Lebensqualität. und verbessern die Lebensqualität. Crosignani et al Human Reprod. 21, 248, 2006

57 Zypern Postoperative Hormonbehandlung bei Endometriose mit MPA für 6 Monate  Nachbehandlung mit MPA 100 mg täglich über 6 Monate ergab nach operativer Endometriosetherapie bessere Schmerzfreiheit und eine eindeutige Reduzierung der Endometrioseherde bei laparoskopischer Nachkontrolle 6 Monate nach medikamentöser Therapie verglichen mit der Plazebo-Gruppe. Telimaa et al Gynecol. Endocrinol. 1, 363, 1987

58 Zypern Postoperative Hormonbehandlung bei Frauen mit Endometriose  Prospektiv, randomisierte Studie  Vergleich von Dienogest 2 mg / Decapeptyl 3,75 mg Bewertung nach r-ASF laparoskopisch 6- 7 Wochen nach Dienogest und Wochen nach Decapeptyl ergab gleiche Ergebisse. Bewertung nach r-ASF laparoskopisch 6- 7 Wochen nach Dienogest und Wochen nach Decapeptyl ergab gleiche Ergebisse. Nebenwirkungen in 87,7 % mit Dienogest und in 85,1 % mit Decapeptyl. Nebenwirkungen in 87,7 % mit Dienogest und in 85,1 % mit Decapeptyl. Corson et al Fert. Steril. 77, 684, 2002

59 Zypern Prospektive, randomisierte Studie zur postoperativen Behandlung von Endometriosepatientinnen Desogestrel 75 µg n= 20 EE 20 µg/ Desogestrel 150 µg n= 20 Unterbauchschmerzen Verbesserung p< Wesentliche Nebenwirkungen Blutungsstörungen Gewichtszunahme unter EE Razzi et al Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol (in Druck)

60 Zypern Postoperative Nachbehandlung bei Endometriose  Vergleich einer Östrogen/ Gestagen –Kombination mit niedrig dosiertem Gestagen kontinuierlich bei Frauen mit persistierenden Schmerzen nach Operation einer rektovaginalen Endometriose.  Therapie 0,01 µg EE / 3 mg CPA 0,01 µg EE / 3 mg CPA 2,5 mg NETA 2,5 mg NETA  Behandlungsdauer 12 Monate  Nach 12 Monaten ergab sich für Dysmenorrhoe, nicht zyklusabhängige Schmerzen im kleinen Becken und Dysschezie folgender Effekt:  Östrogen / Gestagen- Behandlung62 %  Gestagen-Behandlung 72 %  Schlussfolgerung der Autoren: Gestagene kontinuierlich sollten als effektive kostengünstige Therapie der ersten Wahl und Alternative zu einer wiederholten Operation in Betracht gezogen werden, wenn kein Kinderwunsch besteht. Vercellini et al Fert. Sterill. 84, 1375, 2005

61 Zypern Mirena® und die Behandlung der rektovaginalen Endometriose Mirena® Mirena®  behebt die Schmerzen  reduziert die Größe des Endometrioseherd im Septum rectovaginale. rectovaginale. Federle et al Fert. Steril. 75, 485, 2001

62 Zypern Behandlung der Endometriose mit Mirena® 1. Verbesserung des r-AFS-Score um 30,8 % (p<0.05) 2. Verbesserung der Symptome in 62 % Lockhat et al Human Reprod. 19, 179, 2004

63 Zypern Mirena® und die postoperative Behandlung Endometriose-bedingter Schmerzen  Durch Mirena® Anwendung nach laparoskopischer Therapie der symptomatischen Endometriose wird das Rezidivrisiko von mäßiger und starker Dysmenorrhoe signifikant reduziert. Vercellini et al Fert. Steril. 80, 305, 2003

64 Zypern Gestagene für die Behandlung von Endometriose- assoziierten Beschwerden  Die vorhandenen Daten sprechen dafür, dass eine kontinuierliche Gestagenbehandlung eine effektive Therapie der Endometriose- assoziierten Schmerzsymptomatik ist.  Gestagene in der zweiten Zyklushälfte sind nicht wirksam. Prentice et al Cochrane Database Vol.3, 2005

65 Zypern  Der optimale Gestageneffekt bei der Behandlung der Endometriose wird erreicht, wenn eine anhaltende Amenorrhoe erzielt wird.

66 Zypern Empfehlung für die Behandlung von Endometriose- assoziierten Schmerzen unter Berücksichtigung der Gestagene  Beginn der Gestagenbehandlung mit einer oralen Dosis, um bei Verträglichkeit diese fortzusetzen oder auf ein Depotpräparat umzustellen bzw. je nach Situation eine Mirena zu legen. Mahutte, Arici Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 30, 133, 2003

67 Zypern Schlussfolgerung 1. Gestagene sind eine therapeutische Möglichkeit der Langzeitbehandlung der Endometriose und der damit verbundenen Beschwerden. 2. Zielsetzung: 1. Kontrolle der vorhandenen Endomtrioseherde 2. Vermeidung neuer Endomertioseherde 3. Behebung der Symptomatik 4. Kontrazeptive Wirkung 5. Je nach Gestagen z.B. Zusatzwirkungen, wie antiandrogene Effekte 3. Kostengünstige Behandlungsform

68 Zypern GnRH-Agonist Position 6 Position 10 Art der Applikation Dosis Natürliches GnRH GlyGly-NH2i.v.; sc. sc. Variabel entsprechend der Indikation Leuprorelin azetat (Enantone) D-LeuNH-Ethylamidesc;i.m. 1mg/ tgl. 3,75 mg/ Monat 11,25 mg /3 Monate Goserelin(Zoladex)D-SerAza-Gly sc (Implantat) 3,6 mg/ Monat Tryptorelin(Dekapeptyl)D-Trp- sc; i.m. 3,75mg/ Monat Buserelin(Suprecur)D-SerNH-Ethylamide intranasal; sc 900 mg/tgl. Navarelin(Synarella)D-Naphthylalamine-intranasal mg/tgl. GnRH-Agonisten für die Therapie der Endometriose

69 Zypern Endometriosebehandlung mit Enantone Gyn Depot  Bei geringer bis mäßig ausgeprägter Endometriose (r-AFS I + II) ist der therapeutische Effekt größer (Atrophieverhalten, Drüsenflächen, Cytoplasmaflächen, Stromaausdehnung usw.) als bei schweren Endometrioseformen (r-AFS III + IV) Schindler, Zentralbl. Gynäk. 121, 325, 1999

70 Zypern Endometriose und GnRH-Agonisten Therapie  Eine 6-monatige GnRH-Agonisten-Behandlung nach einer Operation der Endometriose und vor Massnahmen der assistierten Reproduktion (IVF, ICSI) erhöht die klinische Schwanger- schaftsrate. Surrey et al Fert. Steril.78, 699, 2002 Ricken et al Fert. Steril.78, 757, 2002

71 Zypern Endometriose und Fertilität  Längere GnRH-Agonisten Vorbehandlung (2-7 Monate) führte zu wesentlich besseren Schwangerschaftsraten bei IVF-ET.  Studie I 42,8 versus 17,7 %  Studie II 67,0 versus 27,0 % Nakamura et al J. Assist. Reprod. Gen. 9, 113, 1992 Markus & Edwards Am.J. Obstet. Gynecol. 171, 812, 1994

72 Zypern Endometriose und Fertilität Mit mäßiger und schwerer Endometriose assoziieter Fertilitätsstörungen ist die Kombination von operativer Laparoskopie zusammen mit einer GnRH-Agonisten- Behandlung die Therapie der Wahl. Mit mäßiger und schwerer Endometriose assoziieter Fertilitätsstörungen ist die Kombination von operativer Laparoskopie zusammen mit einer GnRH-Agonisten- Behandlung die Therapie der Wahl. Donnez et al Human Reprod. Update 8, 89, 2002

73 Zypern Endometriose und Fertilität Vor Maßnahmen der assistierten Reproduktion bei Frauen mit Endometriose ist eine Behandlung mit GnRH-Agonistenüber 3-6 Monate zu empfehlen. Vor Maßnahmen der assistierten Reproduktion bei Frauen mit Endometriose ist eine Behandlung mit GnRH-Agonistenüber 3-6 Monate zu empfehlen. Hornung et al Geburtsh. Frauenheilk. 64, 584, 2003

74 Zypern Langzeit-Hypophysen-Downregulation vor IVF bei Frauen mit Endometriose  Die Rate der Lebendgeburten pro Frau war signifikant höher bei den Frauen, die mit GnRH-Agonisten behandelt wurden, verglichen mit Kontrollen (RR 9.19; 95 % KI, 1,8-78,2) (RR 9.19; 95 % KI, 1,8-78,2)  Die klinische Schwangerschaftsrate pro Frau war ebenfalls signifikant höher (RR 4.28; 95 % KI, 2,00-9,15) (RR 4.28; 95 % KI, 2,00-9,15)Schlussfolgerung: Anwendung von GnRH-Agonisten von 3-6 Monaten vor IVF und ICSI bei Frauen mit Endometriosis erhöht die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft um das 4-fache. Anwendung von GnRH-Agonisten von 3-6 Monaten vor IVF und ICSI bei Frauen mit Endometriosis erhöht die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft um das 4-fache. Sallam et al Cochrane Review 2006 Ausgabe 1

75 Zypern GnRH-Agonisten assozierte Nebenwirkungen  Hypoestrogene Symptome Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schlaf- losigkeit, Scheidentrockenheit, emotionale Instabilität, Knochndichteverlust Add-back-Behandlung a. Gestagene b. Gestagene mit Biphosphonaten c. Östrogene/Gestagene Nach Milsom 2005

76 Zypern ▪ Gleiche Wirksamkeit ▪ Mehr Flexibilität ▪ Zeitersparnis ▪ Kostenersparnis Trenantone- Gyn ® versus Enantone ® -Gyn ENDOMETRIOSE

77 Zypern Zusammenfassung der Erfahrungen mit GnRH-Agonisten bei der Endometriosebehandlung 1. Frühe Endometriosestadien sind immunologisch und metabolisch aktiver als die Spätstadien. 2. Die frühen Stadien reagieren besser auf eine Hormontherapie (z.B. mit GnRH-Agonisten) als die fortgeschrittenen. 3. Die absolute Rezidivrate und die Rezidivfreie Zeit sind für die Frühstadien deutlich niedriger, bzw. länger als für die Spätstadien. 4. Die konsequente Behandlung minimaler und leichter Endometriose fördert die Fertilität als spontane Konzeption oder nach Stimulation. 5. Das aktive frühe Angehen der Frühstadien ist als beste Prävention der Endometriose- bedingten Sterilität anzusehen. Die optimale Langzeitstrategie zum Management der Patientin mit Rezidiv ist die Optimierung der Primärtherapie! 6. Symtomfreiheit, verzögertes Rezidiv und Erfüllung des Kinderwunsches führen zur Steigerung der Lebensqualität. Schindler, Zentralbl. Gynäk. 121, 325, 1999

78 Zypern Schlussfolgerung I  GnRH-Agonistenbehandlung ist zurzeit die effetivste medikamentöse Therapieform, um Endometriose- assoziierte Schmerzen zu behandeln.  Niedrig-dosierte Add-back-Therapie minimiert die Nebenwirkungen der Langzeit-GnRH-Behandlung ohne den therapeutischen Effekt zu gefährden.  Insgesamt scheint die GnRH-Agonisten die Fertilitätschancen zu verbessern, besonders bei den schweren Formen der Endometriose in Verbindung mit modernen Methoden der Reproduktionsmedizin.

79 Zypern Schlussfolgerung II  Die medikamentöse Therapie der Endometriose hat eine Schlüsselstellung bei der Behandlung Endometriose-assoziierter Beschwerden, der Krankheitsprogression und der Rezidivrate.  Medikamentöse Therapien können effektiv die Endometriose-assoziierte Schmerzproblematik beeinflussen bzw. beheben.  Medikamentöse Therapie kann zur Erhaltung und Wiederherstellung der Fertilität beitragen.

80 Zypern Auf Endometriose bezogene Internetadressen   

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82 Zypern Zukünftige Medikamente 1. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren z.B. Raloxifen z.B. Raloxifen 2. Aromatasehemmer z.B. Aromasin, Arimidex z.B. Aromasin, Arimidex 3. Progesteronrezeptorantagonisten z.B.Onapriston z.B.Onapriston 4. Progesteronrezeptormodulatoren RU486 RU Cox2-Hemmer


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