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Die Rolle des Darmmikrobioms in der frühkindlichen Entwicklung David Endesfelder Helmholtz Zentrum München Scientific Computing Research Unit Wien, 13.09.2014.

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1 Die Rolle des Darmmikrobioms in der frühkindlichen Entwicklung David Endesfelder Helmholtz Zentrum München Scientific Computing Research Unit Wien,

2 Das Darmmikrobiom Mikrobielle Gemeinschaften finden sich in vielen Körperregionen (z.B. Haut, Mund, Lunge und Darm) Die meisten Mikroorganismen befinden sich im Darm Der menschliche Darm beherbergt 10 mal mehr bakterielle Zellen (ca ) als menschliche Zellen im Körper Das Darmmikrobiom hat ein ca. 150 mal größeres genetisches Repertoire (ca. 5 Mio Gene) als der menschliche Körper Die metobolische Kapazität der Darmbakterien entspricht in etwa der Leber Das Darmmikrobiom wird daher oft als vergessenes Organ bezeichnet From the August, cover of "The Economist"

3 Das Mikrobiom verschiedener Körperregionen Spor et al. Nature Reviews Microbiology 2011

4 Chordatiere Säugetiere Primaten Hominidae Homo Homo sapiens Taxonomische Einordnung

5 Aufgaben des Darmmikrobioms Entwicklung des Immunsystems Schutz vor der Invasion mit Pathogenen Abbau von nicht verdaulichen Nahrungsprodukten Synthese essentieller Vitamine (z.B. K und B) Bereitstellung von Energie Entwicklung der Mucusschicht

6 Messung des Darmmikrobioms Die meisten Bakterien sind nicht kultivierbar 16S rRNA Sequencing und Metagenom-Sequencing Schätzung der Zusammensetzung des Mikrobioms Identifikation neuer Bakterienarten

7 Sommer et al. Nature Reviews 2013 Der Einfluss von Umweltbedingungen

8 Besiedlung des kindlichen Darmmikrobioms Spor et al. Nature Reviews Microbiology 2011

9 Entwicklung zum adulten Mikrobiom Dominguez-Bello et al. Gastroenterology, 2011 Yatsunenko et al. Nature 2012

10 Geburtsmodus beeinflusst die Besiedlung des frühen Darmmikrobioms Dominguez-Bello et al. PNAS 2010 Dominguez-Bello et al. PNAS 2010

11 Einfluss der Ernährung Koenig et al. PNAS 2011 Kinder werden noch gestillt De Filippo et al. PNAS 2010

12 Veränderung des Darmmikrobioms über die Zeit Endesfelder et al., Diabetes 2014

13 3 stabile bakterielle Gemeinschaften werden zum Alter 0.5 Jahre identifiziert Bakterielle Interaktionsnetzwerke

14 early late Frühe und späte bakterielle Gemeinschaften

15 Erwachsenes Mikrobiom Frühes Mikrobiom Bacillus Stillen pro/anti-inflammatorische Signale Taxonomische Verteilung

16 Assoziation mit Stillen Charakterisierung nach Phenotypen

17 Taxonomie vs Funktion

18 Einfluss der Behandlung mit Antibiotika (Cyprofloxacin) Dethlefsen et al., PNAS 2011

19 Einfluss der Behandlung mit Antibiotika Dethlefsen et al., PNAS 2011

20 Enterotypen des Darmmikrobioms Arumugam et al. Nature 2011

21 Assoziation mit Krankheiten Kinross et al. Genome Medicine 2011

22 Hygiene Hypothese Gern & Busse Nature Reviews Immunology 2002 Die Anzahl chronisch-inflammatorischer Krankheiten ist in den letzten Jahrzehnten dramatisch angestiegen Erhöhte Hygiene durch westlichen Lebensstil Verminderter Kontakt mit Krankheitserregern, symbiotischen Mikroorganismen und Parasiten Natürliche Entwicklung des kindlichen Immunsystems wird gestört Entstehung von Allergien und Autoimmunerkrankungen

23 Einfluss auf die Entwicklung des Immunsystems Umweltfaktoren haben eine entscheidende Rolle in der frühkindlichen Entwicklung des Immunsystems Die Kolonisierung der Mucusschicht durch symbiotische und kommensale Mikroorganismen ist essentiell wichtig Symbiotische Bakterien können inflammatorische Reaktionen verhindern Die Kolonisierung des Darms mit Bakterien spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung des frühen Immunsystems

24 Renz et al. Nature Reviews Immunology 2011 Einfluss auf die Entwicklung des Immunsystems

25 Dysbiose Round & Mazmanian Nature Reviews Immunology 2009

26 Darm-Hirn-Achse O`Mahony et al. Psychopharmacology 2011 Bidirektionale Kommunikation zwischen Darm und Gehirn Das mukosale und das systemische Immunsystem können sich auf das Gehirn und den Darm auswirken Der Hirnstamm kann als Schaltzentrum für die Schmerzverarbeitung dienen und kann Signale mittels dem Rückenmark und dem autonomen Nervensystem in beide Richtungen senden Im Verdauungstrakt und dem enterischen Nervensystem können Neurotransmitter und Neuropeptide die Physiologie des Darms und somit auch das zentrale Nervensystem beeinflussen Mikrobiota beeinflussen die Entwicklung und die Funktion des Verdauungstrakts und des zentralen Nervensystems

27 Darm-Hirn-Achse Veränderungen in Gehirn-Darm Interaktionen wurden mit Darmentzündungen, chronischen Bauchschmerzen, Essstörungen und Veränderungen in der Reaktion auf Stress und im Verhalten assoziiert Es treten häufig Doppeldiagnosen von Stress assoziierten psychiatrischen Symptomen und Krankheiten des Verdauungstrakts auf Darmbakterien haben möglicherweise einen signifikanten Einfluss auf die Darm-Hirn-Achse Die Darm-Hirn-Achse ist ein interessantes Ziel für neue Behandlungsstrategien für zahlreiche Krankheiten (z.B. Adipositas, Angststörungen, entzündliche Darmerkrankungen)

28 Mausexperimente: Einfluss des Darmmikrobioms auf Gehirnfunktionen Cryan et al. Nature Reviews Neuroscience 2012

29 Effekt des Mikrobioms auf das Gehirn in keimfreien Mäusen Sudo et al. Journal of Physiology 2004 Diaz Heijtz et al. PNAS 2011 Erhöhte Produktion von Stresshormonen in keimfreien Mäusen Weniger ängstliches Verhalten keimfreien Mäusen

30 Bakterielle Infektionen Bercik et al. Gastroenterology 2010 Trichuris muris Infektion verursacht ängstliches Verhalten chronic mucosal inflammation Medikamente für entzündliche Darmerkrangen WAS=water avoidence stress Citrobacter rodentium Infektion beeinflusst Gedächtnis 7 tage vor Infektion Gareau et al. Gut 2011

31 Autismus und das Darmmikrobiom Kang et al. PLOSone 2013

32 Probiotika und die Darm-Hirn-Achse Kombination aus Lactobacillus helveticus und Bifidobacterium longum vermindert ängstliches Verhalten in Experimenten mit Ratten (Messaoudi et al, Br. J. Nutr. 2011) Lactobacillus rhamnosus vermindert ängstliches Verhalten in Mausexperimenten (Bravo et al., PNAS 2011) Probiotische Bakterien vermindert Angstsymptome in Patienten mit chronischem Erschöpfungssyndrom (Rao et al., Gut Pathogens 2009)

33 Zusammenfassung Der Darm ist ein komplexes Ökosystem Zahlreiche Faktoren beeinflussen die Zusammensetzung des Darmmikrobioms (z.B. Ernährung, Geburtsmodus, Hygiene, Medikamente, Lebensstil, etc.) Das Darmmikrobiom hat eine zentrale Rolle in der Entwicklung des Immunsystems Das Darmmikrobiom hat möglicherweise einen Einfluss auf Gehirnfunktionen (Darm-Hirn-Achse) Das Darmmikrobiom wurde mit zahlreichen Krankheiten assoziiert (Depression, Angststörungen, Autismus, Diabetes, entzündliche Darmerkrankungen, Adipositas, etc.) Ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen dem Darmmikrobiom und der Entstehung von Krankheiten kann neue Therapiestrategien ermöglichen (z.B. durch Probiotika, Antibiotika und fäkale Transplantation) Zusätzliche Experiment in humanen Samples werden benötigt

34 Danksagung PD Dr. W. zu Castell Scientific Computing Research Unit Helmholtz Zentrum München Prof. Dr. E. Bonifacio Center for Regenerative Therapies, Dresden Prof. Dr. A.-G. Ziegler Dr. M. Pflüger PD Dr. P. Achenbach Institute for Diabetes Research Helmholtz Zentrum München Prof. Dr. E. TriplettDr. A. Davis-Richardson Department of Microbiology and Cell Science, University of Florida Prof. Dr. D. Schatz Prof. Dr. M. Atkinson Department of Pediatrics University of Florida Dr. D. GeversDr. R. Xavier Broad Institute MIT and Harvard M. Hagen

35 Referenzen Arumugam M et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature May 12;473(7346): Bercik P et al. Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice. Gastroenterology Dec;139(6): e1. Bravo JA et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci U S A Sep 20;108(38): Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci Oct;13(10): Diaz Heijtz R et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc Natl Acad Sci U S A Feb 15;108(7): Dominguez-Bello MG et al. Development of the human gastrointestinal microbiota and insights from high-throughput sequencing. Gastroenterology May;140(6): De Filippo C et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A Aug 17;107(33): Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 15;108 Suppl 1: Gareau MG et al. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut Mar;60(3): Gern JE, Busse WW. Relationship of viral infections to wheezing illnesses and asthma. Nat Rev Immunol Feb;2(2): Kang DW et al. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children. PLoS One Jul 3;8(7):e68322.

36 Referenzen Kinross JM et al. Gut microbiome-host interactions in health and disease. Genome Med Mar 4;3(3):14. Koenig JE et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci U S A Mar 15;108 Suppl 1: Messaoudi M et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr Mar;105(5): O'Mahony SM et al. Maternal separation as a model of brain-gut axis dysfunction. Psychopharmacology (Berl) Mar;214(1): Rao AV et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of a probiotic in emotional symptoms of chronic fatigue syndrome. Gut Pathog Mar 19;1(1):6. Renz H et al. Gene-environment interactions in chronic inflammatory disease. Nat Immunol Apr;12(4): Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat Rev Immunol May;9(5): Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota--masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol Apr;11(4): Spor A et al. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome. Nat Rev Microbiol Apr;9(4): Sudo N et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol Jul 1;558(Pt 1): Yatsunenko T et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature May 9;486(7402):222-7.


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