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Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Gentechnik und Arzneimittel 2. GEHE Forum.

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Präsentation zum Thema: "Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Gentechnik und Arzneimittel 2. GEHE Forum."—  Präsentation transkript:

1 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Gentechnik und Arzneimittel 2. GEHE Forum Pharmaceuticum GEN-ial? Welche Chancen und Risiken birgt die Entschlüsselung des menschlichen Genoms? Theodor Dingermann

2 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Informationsinhalt und Interaktions- mechanismen zwischen Nukleinsäuren sind UNIVERSELL Mensch Maus Fisch PflanzeProtozoon Bakterium Phage

3 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Die Kontrolle des Abrufens der genetischen Information ist SPEZIFISCH Mensch Maus Fisch PflanzeProtozoon Bakterium Phage

4 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main "genetic engineering" Transgener Organismus Ziel- organis- mus Quell- organis- mus Kontrollregionen Informationseinheit Herstellung eines rekombinanten Proteins Extraktion und Reinigung

5 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Definition DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte werden durch genetische Modifikation hergestellt, bei der die kodierende DNA für das benötigte Produkt gewöhnlich mit Hilfe eines Plasmids oder viralen Vektors in einen geeigneten Mikroorganismus oder eine geeignete Zellinie eingeführt wird, in denen diese DNA exprimiert und in Protein translatiert wird. Das gewünschte Produkt wird dann durch Extraktion und Reinigung gewonnen. DNA-rekombinationstechnisch hergestellte Produkte Producta ab ADN recombinante

6 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Escherichia coli Saccharomyces cerevisiae CHO-Zellen BHK-Zellen Mäusezelllinien Myelomzellen murin-humane Hybridomzellen Verwendete Produktionszellen

7 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main E. coli oder Hefe CHO-Zellen oder BHK-Zellen komplex, glykosyliert einfach, nicht glykosyliert Proteine

8 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Hormone Enzyme Gerinnungsmodulatoren Zytokine Impfstoff(e) Antikörper Gentechnisch hergestellte Arzneimittel

9 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Humaninsuline / Hypoglykämika Berlinsulin ® HumaninsulinE. coli Huminsulin ® HumaninsulinE. coli Insuman ® HumaninsulinE. coli Insulin Actrapid ® HumaninsulinS. cerevisiae NovoRapid ® Insulin aspartS. cerevisiae Lantus ® Insulin glargineE. coli Humalog 100Insulin lisproE. coli GlucaGen ® GlucagonS. cerevisiae Hormone

10 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Humaninsulin GCCY V N I T LQ S E IC S QLY C N E H2NH2N COOH 1020 A-Kette H P A F T N RK QLG S HLVELYLV GEGFFY T C C V COOH B-Kette H2NH2N Insulin-Analoga

11 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Hypophysenhormone Wachstumshormon Genotropin ® SomatropinE. coli Humatrope ® SomatropinE. coli Norditropin ® SomatropinE. coli Zomacton ® SomatropinE. coli Saizen ® SomatropinMäusezelllinie C 127 Hormone

12 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Hypophysenhormone Gonal-F ® r-FollitropinCHO-Zellen alpha, r-hFSH Puregon ® r-FollitropinCHO-K1-Zellen beta, recFSH Luveris ® Lutropin alfa, r-LHCHO-Zellen Ovidrelle ® r-Choriogonadotropin alfaCHO-Zellen Hormone

13 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Antianämika Erypo ® Epoetin alfaCHO-Zellen Recormon ® /Epoetin betaCHO-Zellen NeoRecormon ® Aranesp ® / Nespo ® Darbepoetin betaCHO-Zellen Sonstige Forcaltonin ® CalcitoninE. coli Thyrogen ® Thyrotropin alfaCHO-Zellen Hormone

14 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Wirkstoff zur Behandlung der cystischen Fibrose Pulmocyme ® Dornase alfa, CHO-Zellen DNase Wirkstoff zur Behandlung des Fabry-Syndroms Fabrazyme ® Agalsidase betaCHO-Zellen Replagal ® Agalsidase alfaHumanzelllinie Wirkstoff zur Behandlung der Typ I Gaucher-Krankheit Cerezyme ® ImigluceraseCHO-Zellen Enzyme

15 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Cerezyme ® (Imiglucerase) GlcNAc Mannose N GlcNAc Galactose Sialin- säure GlcNAc Mannose GlcNAcGalactose Sialin- säure Neuraminidase GlcNAc Mannose N GlcNAc GalactoseGlcNAc Mannose GlcNAcGalactose Sialin- säure ß-Galactosidase GlcNAcMannose N GlcNAc Mannose GlcNAc Galactose ß-N-Acetyl- glucosaminidase GlcNAcMannose N GlcNAc Mannose GlcNAc

16 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Antikoagulantien Refludan ® LepirudinS. cerevisiae Revasc ® DesirudinS. cerevisiae Fibrinolytika Actilyse ® Alteplase, tPACHO-Zellen Rapilysin ® /ReteplaseE. coli Ecokinase ® Tenecteplase ® /Tenecteplase CHO-Zellen Metalyse ® TNK-tPA Gerinnungsmodulatoren

17 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Gewebeplasminogenaktivator (tPA) FINGER EGF KRINGEL-1 KRINGEL-2 SERIN PROTEASE 1 NH COOH Labile Stelle

18 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main KRINGEL-2 SERIN PROTEASE 1 NH COOH Labile Stelle Rapilysin ® (Reteplase)

19 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Tenecteplase (TNK-tPA) FINGER EGF KRINGEL-1 KRINGEL-2 SERIN PROTEASE 1 NH COOH Labile Stelle Thr Asn Asn Gln Lys-His-Arg-Arg Ala-Ala-Ala-Ala

20 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Blutgerinnungsfaktoren Faktor VIII Kogenate ® Blutgerinnungs-BHK-Zellen faktor VIII Helixate ® Blutgerinnungs-BHK-Zellen faktor VIII Rekombinate ® Blutgerinnungs-CHO-Zellen faktor VIII Bioclate ® Blutgerinnungs-CHO-Zellen faktor VIII ReFacto ® Moroctocog alfaCHO-Zellen Gerinnungsmodulatoren

21 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Faktor VIII A1A2BA3C1C2 H2NH2NCOOH Primärtranskript (2332 Aminosäuren) mögliche Glykosylierungsstellen Proteolyse schwere Kette leichte Kette Ca 2+ A1A2B COOH A3C1C2 COOH H2NH2N H2NH2N Sekretion Proteolyse durch Thrombin Aktivierung 50 kDa43 kDa 73 kDa B Ca 2+ Proteolyse durch Thrombin, aktivierten Faktor X, aktiviertes Protein C Inaktivierung 45 kDa43 kDa 62 kDa Ca 2+ maximale Gerinnungsaktivität

22 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Moroctocog alfa A1A2A3C1C2 H2NH2NCOOH Primärtranskript (1438 Aminosäuren) mögliche Glykosylierungsstellen Proteolyse schwere Kette leichte Kette Ca 2+ A1A2 COOH A3C1C2 COOH H2NH2N H2NH2N Sekretion Proteolyse durch Thrombin Aktivierung 50 kDa43 kDa 73 kDa Ca 2+ Proteolyse durch Thrombin, aktivierten Faktor X, aktiviertes Protein C Inaktivierung 45 kDa43 kDa 62 kDa Ca 2+ maximale Gerinnungsaktivität

23 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Blutgerinnungsfaktoren Faktor VII Novoseven ® Blutgerinnungs-BHK-Zellen faktor VII, rFVIIa Faktor IX BeneFIX ® Blutgerinnungs-CHO-Zellen faktor IX Gerinnungsmodulatoren

24 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Proleukin ® Aldesleukin, IL2E. coli Roferon ® -AInterferon alfa-2aE. coli Intron A ® Interferon alfa-2bE. coli PegIntron A ® Peginterferon alfa-2bE. coli Inferax ® Interferon E. coli alfacon-1 Avonex ® Interferon beta-1aCHO-Zellen Rebif ® Interferon beta-1aCHO-Zellen Betaferon ® Interferon beta-1bE. coli Imukin ® Interferon E. coli gamma-1b Beromun ® Tasonermin E. coli (TNF  -1a) Zytokine

25 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Interferon-Beta vs. Betaferon ®.

26 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Interleukin 2 vs. Proleukin ®

27 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Authentizität ist dann besonders wichtig, wenn Präparate zur Substitutions- bzw. Dauertherapie eingesetzt werden Insulin Gerinnungsfaktor VIII Somatropin ß-Interferon  -Interferon

28 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Wachstumsfaktoren Leucomax ® Molgramostim, E. coli rhuGM-CSF Neupogen ® Filgrastim, E. coli r-metHuG-CSF Granocyte ® Lenograstim,CHO-Zellen G-CSF Regranex ® Becaplermin,S. cerevisiae rhPDGF-BB Impfstoff Engerix ® -BHepatitis-B-AntigenS. cerevisiae Zytokine / Impfstoff

29 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Man kann resümieren, dass alle rekombinanten Wirkstoffe durch einen extrem hohen Sicherheitsstandard imponieren. Dies gilt nicht nur für die biologische Sicherheit der rekombinanten Wirkstoffe im Vergleich zu Konzentraten aus humanen Quellen. Katastrophen wie die Kontamination von Gerinnungsfaktor-VIII-Präparaten mit HIV, HBV oder HCV bzw. von Somatropin-Präparaten mit Erregern der Creutzfeldt- Jakob-Krankheit sind bei rekombinanten Präparaten ausgeschlossen. Dies gilt auch für Kontaminationen und Verunreinigungen aus den Produktionszellen oder aus dem Medium. Derartige Verunreinigungen und Kontaminationen sind bestenfalls in Spuren vorhanden, die sich in der Regel nur theoretisch errechnen, nicht aber konkret nachweisen lassen.

30 Prof. Theodor Dingermann Institut für Pharmazeutische Biologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main Insulin-Mimetika


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