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Sonderformen des Diabetes LADA, APS und MODY Bernadette Reinsch Internistin, Diabetologin DDG Gemeinschaftspraxis Dres. med. Gäckler/Jäkel/Fricke Praxis.

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1 Sonderformen des Diabetes LADA, APS und MODY Bernadette Reinsch Internistin, Diabetologin DDG Gemeinschaftspraxis Dres. med. Gäckler/Jäkel/Fricke Praxis für Nierenkrankheiten und Diabetes

2 Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV] I. Typ 1 Diabetes (B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt) A. Immunologisch vermittelt B. Idiopathisch II. Typ 2 Diabetes (kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken) III. Andere spezifischen Diabetes-Typen A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion B. Genetische Defekte der Insulinwirkung C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas D. Endokrinopathien E. Medikamenten- oder chemikalieninduzierte F. Infektionen G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome IV. Gestationsdiabetes LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

3 Diabetes mellitus Typ 1 Absoluter Insulinmangel - autoimmune Zerstörung der Betazelle = Typ 1a - Zerstörung der Betazelle ohne Immunmarker = Typ 1b Genetik: Risiko für weiße Bevölkerung 0,4 % Risiko für Nachkommen Typ 1: Vater: 8 %; Mutter: 3 % U. C. Broedl, B. Göke: Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist 2006

4 “Stages” in Development of Type1 Diabetes Age (years) Genetic Predisposition Beta cell mass (?Precipitating Event) Overt immunologic abnormalities Normal insulin release Progressive loss insulin release Glucose normal Overt diabetes C-peptide present No C-peptide

5 Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV] I. Typ 1 Diabetes (B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt) A. Immunologisch vermittelt B. Idiopathisch II. Typ 2 Diabetes (kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken) III. Andere spezifischen Diabetes-Typen A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion B. Genetische Defekte der Insulinwirkung C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas D. Endokrinopathien E. Medikamenten- oder chemikalieninduzierte F. Infektionen G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome IV. Gestationsdiabetes LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

6 LADA - latent autoimmuner Diabetes des Erwachsenen Verteilung der verschiedenen Diabetesformen unter allen Diabetikern in Deutschland 5 % Diabetes mellitus Typ % LADA % MODY % Diabetes mellitus Typ 2 ? Andere spezifische Diabetes Typen Epidemiologie des Diabetes mellitus in Deutschland; Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 5/2004 U.C. Broedl, B. Göke; Molekulare Diagnostik des Diabetes mellitus; Internist : A.F.H. Pfeiffer; Die verschiedenen Formen der Zuckerkrankheit und deren Genetik; Diabetologie kompakt; Hrsg. Schatz, 4. Auflage, 2006

7 LADA - latent autoimmuner Diabetes des Erwachsenen Definition eines latent autoimmunen Diabetes des Erwachsenen Ein im mittleren bis höheren Lebensalter auftretender Diabetes, der aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes primär dem Typ 2 Diabetes zugeordnet wurde. Die Patienten sind häufig nicht adipös. Eine Insulinpflichtigkeit tritt innerhalb von wenigen Monaten bis Jahren auf. Die Antikörper gegen Glutamat-Decarboxylase (GAD) und/oder Inselzellen (ICA) sind häufig positiv. Epidemiologie des Diabetes mellitus in Deutschland; Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 5/2004 A.-G. Ziegler, M. Hummel, W.A. Scherbaum; Epidemiologie, Ätiologie und Pathogenese des Typ-1-Diabetes; Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrsg. Mehnert et al., 5. Auflage, 2003

8 B. Reinsch et al., Antikörper gegen Glutamatdecarboxylase und Tyrosinphosphatase-ähnliches Protein IA-2 in der Klassifikation von unselektionierten Diabetespatienten. Med Klin 2003; 98: 67-71

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11 LADA - latent autoimmuner Diabetes des Erwachsenen Fallbeispiel 1 Frau G. L., 37 Jahre ED 07/2004, OAD seit 04/2005 Gewicht bei Manifestation 69 kg, aktuell 59 kg Größe 170 cm (BMI 23,8 kg/m² bzw. 20,4 kg/m²) FA: Vater D. m. Typ 2 (60. Lj.) SA: 1 Kind, Geburtsgewicht 3840g

12 LADA - latent autoimmuner Diabetes des Erwachsenen Fallbeispiel 1 Q Q Q 2Q 3Q 4Q Q2Q3 HbA1C %5,96,36,06,66,87,2 C-Peptid ng/ml3,81,3 GAD-II-AK (Norm < 0,9 U/ml) 62,2 Insulin-(Auto)-AK (Norm < 1,0 U/ml) 1,3

13 LADA - latent autoimmuner Diabetes des Erwachsenen Fallbeispiel 2 Frau I. G., 79 Jahre ED bei Routinekontrolle HbA1c von 7,5 % aufgefallen Größe 156 cm, Gewicht 46,8 kg, BMI 19,2 kg/m² FA: Mutter D. m. Typ 2 (76 Lj.) SA: verwitwet, keine Kinder

14 LADA - latent autoimmuner Diabetes des Erwachsenen Fallbeispiel 2 Q Q 4Q Q 2Q 3 HbA1c %7,97,16,56,46 Insulin-(Auto)-AK (Norm < 1,00 U/ml) 1,9

15 LADA - latent autoimmuner Diabetes des Erwachsenen Schlußfolgerung: Der LADA kann in jedem Alter auftreten, wichtig ist an ihn zu denken

16 Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV] I. Typ 1 Diabetes (B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt) A. Immunologisch vermittelt B. Idiopathisch II. Typ 2 Diabetes (kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken) III. Andere spezifischen Diabetes-Typen A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion B. Genetische Defekte der Insulinwirkung C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas D. Endokrinopathien E. Medikamenten- oder chemikalieninduzierte F. Infektionen G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome IV. Gestationsdiabetes Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ I und Typ II Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

17 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ I und Typ II APS I: 18 % DM T1 Auftreten: Kindheit Mutation im AIRE-Gen nicht HLA-assoziiert Immundefizienz Asplenismus mucocutane Candidiasis APS II: 20 % DM T1 Auftreten: später DR3/4 assoziiert keine definierte Immundefizienz Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

18 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II = Schmidt-Syndrom (Morbus Addison und Hypothyreoidismus): - kommt deutlich häufiger vor - variiert stärker in der Manifestation - symptomatische Hypotonie als klassisches Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz - bei DM T1 kann es gleichzeitig zu einer Abnahme der Insulindosis kommen Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

19 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II = Schmidt-Syndrom (Morbus Addison und Hypothyreoidismus): - diese Pat. können auch eine Hyperpigmentation und eine Vitiligo haben und über Jahre unter intermittierenden, schweren Hypoglykämien sowie Abgeschlagenheit leiden  der Beginn der Erkrankung ist häufig verschleiert bis es zu einer hypotensiven Episode kommt Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

20 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II - die Erkrankung ist genetisch komplex: Eltern, Geschwister und Kinder haben typischerweise viele, aber verschiedenen Autoimmun-Erkrankungen - wenn eine seltene Störung, wie z. B. M. Addison, spontan auftritt, ist es sehr wahrscheinlich, dass weitere Erkrankungen vorliegen oder noch auftreten - wenn eine häufige Autoimmun-Erkrankung wie z. B. eine Hashimoto-Thyreoiditis vorliegt, ist die Entwicklung weiterer Autoimmun-Erkrankungen deutlich seltener Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

21 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II - Erkrankungen die etwas seltener auftreten, wie z. B. DM T1 oder Zöliakie, sind häufiger mit anderen Autoimmun- Erkrankungen assoziiert - z. B. haben 1,5 % der DM T1 AK gegen die adrenale 21- Hydroxylase und somit eine großes Risiko für einen M. Addison, den ca. 1/3 der Pat. entwickeln - es ist nicht klar, was den Pat. mit einer Erkrankung, wie z. B. M. Addison, von einem Pat. mit vielen Erkrankungen unterscheidet. Möglicherweise ist ein Faktor einfach die Zeit, denn viele Pat. entwickeln mit zunehmendem Alter weitere Erkrankungen Eisenbarth et al., N Engl J Med 2004; 350:

22 Fallbeispiel Herr S. W. ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.) Damals: Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler) Kalium 7,4 mmol/l; Natrium 118 mmol/l; Cortisol 0,9 µg/dl (Norm: 9 – 24), 18:00 Uhr: 1,2 µg/dl ACTH 1242 pg/ml (Norm: 10 – 40 pg/ml) Autoantikörper gegen NNR 1:40 (Norm <1:10) Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

23 Fallbeispiel Herr S. W. ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.) Damals: Abgeschlagenheit, tiefer Blutdruck (Sportler) TSH basal 24,4 µU/ml, FT4 und FT3 im Normbereich TPO: U/l (Norm unter 50 U/l) SD-Sono: Inhomogenes Echomuster Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

24 Fallbeispiel Herr S. W. ED M. Addison und Hashimoto 1998 (34. Lj.) ED Diabetes mellitus Typ (36. Lj.) Glukose 509 mg/dl, HbA1c 10,8 % è Schmidt-Syndrom Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Typ II

25 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 1: Bei Pat. mit DM T1 auch an weitere Autoimmunerkrankungen denken Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

26 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 2: 1/3 der Patientinnen mit DM T1a entwickeln nach einer Schwangerschaft eine Thyreoiditis 30 % der Pat. mit DM T1 entwickeln eine AIT das Risiko hierfür steigt durch: positive Schilddrüsen-Autoantikörper höheres Alter Dauer des Diabetes weibliches Geschlecht Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

27 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 3: bis zu 10 % der DM T1 Pat. haben auch eine Zöliakie Klinische Symptome können sein: Wachstumsverzögerung, milde abdominale Beschwerden, Infertilität, Osteoporose, Hyperparathyreoidismus (durch die Hypokalziämie und den Vitamin-D-Mangel) Bestimmung von TTG und Dünndarm-Biopsie zur Diagnose-Sicherung Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

28 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 4: bis zu 0,5 % der DM T1 Pat. haben auch einen Addison Bei Hypotonie: Bestimmung K und Na; falls K hoch und Na niedrig: Bestimmung von 21-Hydroxylase-AK falls positiv: Serumcortisolbestimmung, vor und nach ACTH- Stimulation, ACTH-Spiegel Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

29 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom Schlußfolgerung 5: Negative Antikörper-Messungen zum Zeitpunkt der Erstmanifestation eines DM T1 schützen nicht davor im Verlauf weitere Autoimmunerkrankungen zu entwickeln! Bei klinischen Verdacht sollten die Bestimmungen daher wiederholt werden. (Empfehlung der ADA) Barker J. M., J Clin Endocrinol Metab 91: , 2006

30 Nosologische Klassifikation des Diabetes mellitus [nach ADA, 1997, EK IV; Alberti et al., 1998b, EK IV] I. Typ 1 Diabetes (B-Zell-Zerstörung, die üblicherweise zum absoluten Insulinmangel führt) A. Immunologisch vermittelt B. Idiopathisch II. Typ 2 Diabetes (kann sich von einer vorwiegenden Insulinresistenz mit relativem Insulinmangel bis zu einem vorwiegend sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz erstrecken) III. Andere spezifischen Diabetes-Typen A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion B. Genetische Defekte der Insulinwirkung C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas D. Endokrinopathien E. Medikamenten- oder chemikalieninduzierte F. Infektionen G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome IV. Gestationsdiabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) Definition, Klassifikation und Diagnostik des Diabetes mellitus Evidenzbasierte Leitlinien DDG - Aktualisierung 10/2004

31 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Klassische Diagnosekriterien: Erhöhter Blutglukosespiegel ohne Adipositas Alter unter 25 Jahre FA mit dominatem Erbgang (drei aufeinanderfolgende Generationen) Kein Typ-1-Diabetes in der Familie bzw. keine Typ-1- Diabetesmarker beim Pat. Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. Auflage Diabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

32 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Cave:Verbreitung von Adipositas Fehldiagnose DMT1 oder 2 kleine Familien, FA über mehrere Generationen schwer Geschwisterrisiko für MODY 50 % Penetranz: % Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. Auflage Diabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

33 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Monogene, autosomal dominat vererbte Diabetes-Form Pathogen verringerte Fähigkeit der Bauchspeicheldrüse Insulin zu bilden oder Behinderung der Regulation des Insulinpegels Zweite und dritte Lebensdekade, aber auch Kinder und hohes Erwachsenenalter Ca. 2 – 5 % der DMT2-Pat. haben in Wirklichkeit einen MODY Das entspricht in Deutschland einer Pat.-Zahl von ca Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. Auflage Diabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

34 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Insulin: Peptidhormon Synthese ist Ergebnis von Transkription und Translation Transkription: Übersetzung der DNA in mRNA Transkription wird durch Transkriptionsfaktoren gesteuert (an- /abschalten) MODY 1, 3, 4, 5 und 6: Mutation in Genen für Transkriptions- faktoren Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. Auflage Diabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

35 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Mutation führt zu erniedrigert Insulinbildung bei allen gelegentlich im Verlauf (außer MODY 6) Verminderung der Beta-Zell-Zahl Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. Auflage Diabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

36 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young MODY 3 (Chromosom 12, HNF-1  -Defekt): Hepatocyte Nuclear Factor 1  Mutation scheint zu einem langsamen Verlust der Betazell- funktion und -masse zu führen, neben Sekretionsdefekten in Antwort auf Glukose und einer gewissen Insulinresistenz Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. Auflage Diabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

37 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young MODY 2 (Chromosom 7, Glukokinase-Defekt): die als Glukosesensor dienende Glukokinase funktioniert nicht adäquat die Insulinabgabe funktioniert erst bei höherer Blutglukose- konzentration die Insulinproduktion ist ungestört Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. Auflage Diabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

38 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young MODY 1: HNF-4alpha;Häufigkeit 3 % MODY 2: Glukokinase;Häufigkeit 14 % MODY 3: TCF-1 (HNF-1alpha);Häufigkeit 69 % MODY 4: IPF-1;Häufigkeit < 1 % MODY 5: TCF-2 (HNF-1beta);Häufigkeit 3 % MODY 6: NeuroD-1/Beta 2;Häufigkeit < 1 % MODY X: ?Häufigkeit 7 % Summe:Häufigkeit 89 % Diabetologie in Klinik und Praxis; Hrgs.: Mehnert, Standl, Usadel, Häring; 5. Auflage Diabetologie kompakt; Hrg.: Schatz; 4. Auflage

39 Flussdiagramm MODY Maturity Onset Diabetes of the Young IntraGen

40 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Fallbeispiel Frau H. R., 32 Jahre ED Diabetes: 01/04, bei HA erhöhte NBZ (240 mg/dl), Lantus erhalten Größe: 175 cm, Gewicht: 74,7 kg, BMI: 24,4 kg/m²

41 MODY Maturity Onset Diabetes of the Young Fallbeispiel Vater: DM T 1 (?), Z. n. OS-Amputation bds. Mutter: DMT 2; Oma mütterlich: DMT 2, dialysepflichtig Pat. bei Manifestation bereits milde diabetische Retinopathie Genetische Analyse: Nachweis einer Mutation im HNF 1α MODY 3


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