Hormone : allgemein (1) Essentiell für Stoffwechsel und Regulation

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1 Hormone : allgemein (1) Essentiell für Stoffwechsel und Regulation
Extrem niedrige Konzentrationen ( molar) Bildung meist in endokrinen Organen Transport über das Blut, oft gebunden an spezifische Transportproteine meist rasch abgebaut

2 Hormone: allgemein (2) Chemisch 4 Hauptgruppen
Glycoproteine mit hohem Zuckeranteil (Gonadotropine: LH, FSH, HCG TSH etc) Proteo- und Peptidhormone (ACTH, Insulin, Parathormon, Hormone des GI- Trakts etc) Steroidhormone (Sexual- und Nebennierenrindenhormone) Tyrosinabkömmlinge (NN-Mark: Adrenalin; Schilddrüse: Thyroxin)

3 Hormone: allgemein (3) Prinzip der Rückkopplung mit negativem Effekt
Hypothalamus Synthese und Ausschüttung von Freisetzungshormonen, z.B. TRH oder GnRH Hypothalamus Bremswirkung auf hypothalamische Zentren, die die Synthese und Sekretion von z.B. TRH oder GnRH regulieren Hypophyse Synthese und Ausschüttung von tropen Hormonen, z.B. TSH oder LH Hypo- physen- vorder- periphere Hormonkonzentration z.B. Androgenen oder T3, T4 lappen Erfolgsorgan z.B. Hoden und Schilddrüse. Synthese und Ausschüttung von Androgenen (Hoden) oder T3, T4 (Schilddrüse) Erfolgsorgan

4 Wirkungsmechanismus von Peptid- und Proteohormonen

5 Zellulärer Wirkungs - mechanismus von Effektor- Steroid- und Schild-
Transportprotein Transportprotein Zellulärer Wirkungs - Hormon Hormon mechanismus von cytosolischer Rezeptor aktivierter - komplex gesteigerte Synthese von mRNS = Transkription Effektor- Steroid- und Schild- zelle drüsenhormonen Rezeptor Rezeptor Kern DNS DNS DNS Hormon Hormon - - rezeptor rezeptor - - Ribosomen Translation komplex komplex mRNS Synthese von Proteinen/Enzymen

6 Spezifische Bindung von Progesteron an Zielgewebe
3H (dpm/mg Protein Uterus-Muskel Quergestreifter Muskel 60 120 min Injektion von 3H-Progesteron

7 Biosynthese der haupt- sächlichen Steroidhormone
Cholesterin Cholesterin Progesteron Corticosteron Corticosteron Testosteron Testosteron Progesteron Aldosteron Cortisol Östradiol Cortisol Aldosteron Östradiol

8 Physiologische Wirkungen der Androgene (1)
Einige sexualspezifische Wirkungen Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblase) Reifung von Samenzellen Sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale (Bartwachstum, Stimmbruch etc) Geschlechtstrieb (Libido) Ausbildung männlicher Geschlechtsorgane Die Pubertät ist bei Mädchen und Buben androgenabhängig !

9 Physiologische Wirkungen der Androgene (2)
Einige sexualunspezifische Wirkungen Stoffwechsel (z.B. Eiweißaufbau  männlicher Muskeltyp Wirkung auf Knochenreifung und Längenwachstum Beschaffenheit von Muskulatur und Haut Funktion der Talgdrüsen (pubertäre Akne) Kastration vor Pubertät: Eunuch  kein Stimmbruch, kein Bart, weiblicher Typ Kastration nach Pubertät: Atrophie der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Libido 

10 Therapeutisch verwendete Androgene
Dosis Handelsname Testoviron-Depot® mg i.m. alle 2-3 Wochen Testosteronoenanthat C7 Andriol® mg/Tag per os Testosteronundecanoat C11 Proviron® mg/Tag per os Mesterolon Anwendung: Substitution beim Hypogonadismus und bei Kastraten (Tumor, Torsio, Unfälle) O H 2) Oligozoospermie O Kontraindikation: Prostatakarzinom !

11 Androgen-Therapie bei Unfruchtbarkeit des Mannes durch Oligozoospermie
Normozoospermie (fertiler Mann 50 40 30 20 10 Spermatozoenzahl (Mill./cm3 Ejakulat) Androgen- behandlung Oligozoospermie (infertiler Mann) Reboundeffekt Azoospermie Zeit

12 Regulation der Androgensekretion
nach Ausschaltung der Gonaden oder Hodeninsuffizienz nach Gabe von Androgenen Hypothalamus GnRH Hypo- physe Hoden LH A normal Hypothalamus GnRH Hypothalamus A GnRH Hypo- physe LH Hoden A Hypo- physe LH Hoden A

13 Anabolika: Strukturänderung führt zur Dissoziation der Wirkungen O
17 O H C 3 18 18 C H 3 17 19 C H 3 O Testosteron 19-Nor-testosteron anabol >> androgen

14 Anabolika Handelsname Dosis Intern. Freiname Anadur®
25-50 mg/Monat i.m. Nandrolon Primobolan® 10-20 mg/Tag per os Metenolonacetat Deca-Durabolin® 25-50 mg/Monat i.m. Nandrolondecanoat Primobolan-Depot® 100 mg/14 tgl. i.m. Metenolonoenanthat Wenige Anwendungen: aplastische Anämie (konsumierende Erkrankungen, nach Op., Strahlen- und Zytostatikatherapie) Nebenwirkungen:  Virilisierung, Zyklusstörungen ( in Schwangerschaft)  Hodenschäden Kinder: frühe Knochenreifung/reduziertes Längenwachstum

15 Antiandrogene kompetitiver Antagonismus am Androgenrezeptor
Cyproteronacetat (gestagen) Hemmung der GnRH-Sekretion Flutamid reiner Antagonist 1) Prostatakarzinom 2) Sexualdeviation beim Mann (unbefriedigend) 3) Pubertas praecox bei Buben und Mädchen

16 Östrogene und Gestagene im Zusammenspiel Vorbereiter und Erhalter der Schwangerschaft
Östrogen = Follikelhormon: Ovar, Plazenta (NNR, Hoden, Fettgewebe  Aromatase) Progesteron = Gelbkörperhormon Corpus luteum, Plazenta (NNR) Testosteron Östradiol Aromatase Cyp19

17 positiver Feedback (Hohlwegeffekt)
Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt Karyopyknose-Index = kernlose, pyknotische kernhaltige Zellen Ausschüttung von LH positiver Feedback (Hohlwegeffekt) Östradiolanstieg Östrogene: Proliferation, Zervikalsekret spinn- bar, hoher Karyopyknose-Index Gestagene: sekretorische Umwandlung, Vorbereitung Nidation/Eitransport Zervikalsekret zähflüssig, niedriger Karyopyknose-Index Proliferative / Sekretorische Phase

18 Zyklus Schwangerschaft HPL = human placenta lactogen  STH
HCG = human chorionic gonado- tropin  LH 175 ng/ml 15 ng/ml 30 ng/ml 0,25 ng/ml

19 Östrogene Östron 3 x Natürliche Östrogene:
rascher Abbau durch Glucuronidierung und Sulfatierung am C17... oral nicht ausreichend wirksam Östriol 10 x Östradiol Synthetische Östrogene: Hemmung des Abbaus durch die Ethinylgruppe am C17... oral wirksam Ethinylöstradiol Mestranol

20 Östrogene sonstige Wirkungen
Protein: anabol Ca++ Förderung der Resorption und des Einbaus in die Knochen Osteoporose in Menopause durch Östrogenmangel Knochenreifung in Pubertät noch stärker gefördert als durch Androgene Talgdrüsenfunktion reduziert Wasserretention besonders vor der Geburt Psychotrope Effekte im Klimakterium (?)

21 Östrogene Nebenwirkungen
Thromboembolien Endometriumkarzinome Teratogenität Gynäkomastie Kardiovaskuläre Komplikationen Thromboembolie Herzinfarkt Sehr hohe Dosen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Natrium und Wasserretention Brustspannung

22 Östrogene Anwendungen
Klimakterium Osteoporose Pschyche Kraurose, Pruritus Abort Ovulationsauslösung Implantationshemmung Hochwuchs Prostatakarzinom (besser Antiandrogene)

23 Östrogene Kontraindikationen
Mamma- und Korpuskarzinom Endometriose Akuter oder schwerer chronischer Leberschaden Idiopathischer Ikterus Thromboembolien Fettstoffwechselstörungen Sichelzellanämie (Polyzythämie)

24 Antiöstrogene Tamoxifen Clomiphen Brustkrebs A1

25 Gestagene, die sich vom Hydroxyprogesteron ableiten: C21-Steroide
19-Nor-17-hydroxyprogesteroncapronat (Gestonoroncapronat)

26 Gestagene, die sich vom Testosteron und vom Nortestosteron ableiten
Ethinyltestosteron (Ethistheron) 19-Nor-Testosteron Norethistheron

27 Abort Schwangerschaft Kuharschastronom
Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt Abort 50 ng/ml 175 ng/ml Schwangerschaft 15 ng/ml Kuharschastronom sekretorische Umwandlung, Vorbereitung auf Nidation/Eitransport, Zervikalsekret zähflüssig, niedriger Karyopyknose-Index Proliferative / Sekretorische Phase

28 Gestagene Anwendungen
Dysfunktionelle Blutungen, Polymenorrhö Dysmenorrhö Sekundäre Dysmenorrhö Endometriose Abort Ovulationsauslösung Metastasierendes Mamma- und Endometriumkarzinom Menstruationsverschiebung Mastodynie, Mastopathie

29 Östrogene Nebenwirkungen der Gestagene durch Aromatisierung
* Östrogene Nebenwirkungen der Gestagene durch Aromatisierung (besonders bei Substitution postmenopausal zur Osteoporoseprophylaxe) Norethistheron A r o m a t i s i e r u n g Norgestrel Tibolon ??? * Brustdrüsenwachstum und/oder Endometriumproliferation

30 Biosynthese und Metabolismus von Östrogenen
16-Hydroxy- Androstendion 16- Hydroxyöstron postmenopausal haben Frauen mit inaktiverem CYP19*7r um 23% niedrigeres E2 aktiverem CYP19*8r um 20% erhöhtes E2 CYP19 CYP3A4 CYP2C11 CYP1A2 Androstendione Östron (E1) Catechol-Östrogene 2-hydroxy E1 2-hydroxy E2 4-hydroxy E1 4-hydroxy E2 CYP19 CYP1B1 17ßHSD1 CYP1A1 CYP3A4 Testosteron Östradiol (E2) CYP19 COMT CYP17 O-methyliert Catechol-Östrogene 2-methoxy E1 2-methoxy E2 4-methoxy E1 4-methoxy E2 17-Hydroxy- Progesteron HSD3ß2 17-Hydroxy- Pregnenolon DHEA CYP17 HSD3ß2

31 Hypothalamus Hypothalamus GnRH Hypophyse Hypophyse Kontrazeptivum FSH LH FSH LH Ovar Ovar Östrogen Progesteron Uterus Uterus Brust Brust

32 Pearl-Index Der Pearl-lndex stellt ein Maß für die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption dar. Dabei wird die Zahl der Schwangerschaften (S), die trotz Anwendung einer bestimmten kontra-zeptiven Methode eintraten, durch die Summe der Monate (M), in denen das Mittel von den im Test erfassten Frauen genommen wurde, dividiert und das Ganze auf 100 sogenannte Frauenjahre bezogen ! S  12  100 M

33 Pearl-Index Versagerquoten verschiedener kontrazeptiver Methoden
Basaltemperatur ,0-3,0 Spermizide Vaginaltabletten 0,7- 7,0 Orale (hormonale) Kontrazeptiva 0,0-1,8 Depotgestagen, alle 3 Monate 0,24 Minipille ,0-1,2 Postkoitale Mittel unbekannt Prostaglandine: Uteruskontraktion Wehenmittel / Aborteinleitung Mifepriston: kompetitiver Progesteronantagonist O H C 3 (CH ) 2 N Scheidendiaphragma (Pessar) 14,4 Intrauterinpessar ,8-2,6 Kondom ,8 Tubenkoagulation ,2-3,5 Beispiel: PI = 1,0 Testdauer 5 Jahre (60 Monate) S  12  100 60 1 = S = 1/20

34 Kontrazeptiva Nebenwirkungen (Auswahl)
Thromboembolien Kardiovaskuläre Komplikationen bei 5%: erhöhter Blutdruck (Na-/Wasserretention) Thromboembolie Herzinfarkt ? Tumoren Teratogenität Diabetes (Glucosetoleranz ) Lipidstoffwechsel ? Östrogene: HDL und Triglyceride erhöht Gestagene: HDL erniedrigt Interaktionen Metabolismus gesteigert, z.B. Rifampicin, Phenylbutazon Metabolismus gehemmt, z.B. Paracetamol

35 Kontrazeptiva Kontraindikationen
bestehende o. vorausgegangene Thromboembolien Schwerer Leberschaden Idiopathischer Ikterus/Pruritus in vorangegangener Schwangerschaft Mamma-/Korpuskarzinom Auslösung von Kopfschmerz/Migräne Sehstörungen vor Operationen

36 Ende

37 Erbfaktoren und Brustkrebs (1)
Nur 5% aller Brustkrebserkrankungen sind eindeutig erblich bedingt. Sie treten familiär gehäuft auf. Bei unter 50 Jahre alten Patientinnen sind 25% erblich bedingt. 1994 Miki et al.: Entdeckung des BRCA1 Gens auf Chromosom 17q21 1995 Wooster et al.: Entdeckung des BRCA2 Gens auf Chromosom 13q12-13 Bei beiden Genen handelt es sich wahrscheinlich um Mutationen eines Tumorsuppressorgens. Sie sind nicht geschlechtsspezifisch und erklären ca. 45% (BRCA1) bzw. 30% (BRCA2) aller erblichen Fälle. Ein drittes Gen wird postuliert!

38 Erbfaktoren und Brustkrebs (2)
Trägerinnen des BRCA1 Gens (ca. 1 in Frauen) bekommen zu ca. 60% Brustkrebs unter 50 Jahren, zu 80% bis 70 Jahre und zu 90% bis zum Lebensende. Das Risiko für Ovarialkrebs ist ebenfalls erhöht: 42% unter 70 Jahre (aufgeteilt in zwei Gruppen: 90% haben ein relativ geringere Wahrscheinlichkeit von 26%, die kleinere Gruppe aber von 85%). Auch das Risiko für Kolon- (4-fach) und Prostatakrebs (3-fach) ist deutlich erhöht. Trägerinnen des BRCA2 Gens bekommen zu ca. 87% Brustkrebs bis zum 80sten Lebensjahr

39 Endogene Risikofaktoren für Brustkrebs
Frühe Menarche, z.B. in China mit 17 Jahren, in den USA mit 12,8 Jahren Sport verzögert... Schutzeffekt ? Späte Menopause: Risiko 1,4-fach höher, wenn die Frauen im “Altersfenster“ noch menstruieren Alter bei erster (voller) Schwangerschaft Anzahl der Kinder: mit jedem Kind um 9% verringertes Risiko Stilldauer (?) Körpergröße (?); mehr Fett... mehr Aromatase (Risiko postmenopausal erhöht ?) Theorien: Östrogen + Progesteron-Hypothese Östrogen-Window-Hypothese Diese Risikofaktoren haben keinen Einfluss auf das familiäre Krebsrisiko. Maximal 30% aller Fälle lassen sich über Genetik und Östrogene erklären ? Hündinnen, die vor erstem Zyklus sterilisiert werden, haben ein 200-fach erniedrigtes Risiko

40 Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (1)
Hormonelle Kontrazeption: Risiko nur wenn kürzer als 15 Jahre zurückliegend (OR 1,3) Hormonelle Substitution: Risiko nur wenn kürzer als 10 Jahre zurückliegend (OR 1,5) POPs ? Persistent Organic Pollutants wie DDT/DDE, PCBs, chlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane: Keine gesicherten Erkenntnisse, die meisten Studien ergaben keinen Zusammenhang Dagegen Schutzeffekt bei Lungenkrebs: OR 0,69 bei Einnahme von Kontrazeptiva, OR 0,59 bei > 7 Jahre Substitutionstherapie (HRT) An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shaving K.G. McGrath Eur.J.Cancer Prev. (2003) 12:479-85

41 Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (2)
Heterozyklische Aromatische Amine Tumorexperimente an F344 Ratten (Auswahl): Prozent Ratten mit Tumoren in Brust Kolon Brust Kolon weiblich männlich PhIP ppm 104 Wochen 100 ppm 104 Wochen IQ ppm 53 Wochen % Fett im Futter 75 ppm 53 Wochen % Fett im Futter PhIP-Gehalt in gebratenem Fleisch und Fisch: 0,6 – 70 ng/g Frau, die 200 g Fleisch/Tag isst, nimmt maximal 14 µg oder 0,28 µg/kg auf (bei 50 kg Körpergewicht), das ist fast 5000 mal weniger als das was die Ratte bei 25 ppm im Futter täglich verzehrt (1,25 mg/kg) ! IQ 2-Amino-3-methyl- imidazo[4,5-f]quinolin PhIP 2-Amino-1-methyl-6-phenyl- imidazo[4,5-b]pyridin