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Hormone : allgemein (1) Essentiell für Stoffwechsel und Regulation Extrem niedrige Konzentrationen (10 -11 -10 -12 molar) Bildung meist in endokrinen Organen.

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1 Hormone : allgemein (1) Essentiell für Stoffwechsel und Regulation Extrem niedrige Konzentrationen ( molar) Bildung meist in endokrinen Organen Transport über das Blut, oft gebunden an spezifische Transportproteine meist rasch abgebaut

2 Hormone: allgemein (2) Chemisch 4 Hauptgruppen (1) Glycoproteine mit hohem Zuckeranteil (Gonadotropine: LH, FSH, HCG TSH etc) (2) Proteo- und Peptidhormone (ACTH, Insulin, Parathormon, Hormone des GI- Trakts etc) (3) Steroidhormone (Sexual- und Nebennierenrindenhormone) (4) Tyrosinabkömmlinge (NN-Mark: Adrenalin; Schilddrüse: Thyroxin)

3 Hormone: allgemein (3) Prinzip der Rückkopplung mit negativem Effekt Erfolgsorgan Hypo- physen- vorder- lappen Hypothalamus Synthese und Ausschüttung von Freisetzungshormonen, z.B. TRH oder GnRH Erfolgsorgan z.B. Hoden und Schilddrüse. Synthese und Ausschüttung von Androgenen (Hoden) oder T3, T4 (Schilddrüse) Bremswirkung auf hypothalamische Zentren, die die Synthese und Sekretion von z.B. TRH oder GnRH regulieren periphere Hormonkonzentration z.B. Androgenen oder T3, T4 Hypophyse Synthese und Ausschüttung von tropen Hormonen, z.B. TSH oder LH

4 Wirkungsmechanismus von Peptid- und Proteohormonen

5 Zellulärer Wirkungs- mechanismus von Steroid-und Schild- drüsenhormonen Transportprotein Hormon Transportprotein Hormon mRNS Hormon- rezeptor- komplex DNS Hormon- rezeptor- komplex DNS Synthese von Proteinen/Enzymen Kern Ribosomen Effektor- zelle Translation Rezeptor

6 Uterus-Muskel Quergestreifter Muskel Injektion von 3 H-Progesteron min 3 H (dpm/mg Protein Spezifische Bindung von Progesteron an Zielgewebe

7 Cholesterin Progesteron Testosteron Corticosteron Cortisol Aldosteron Biosynthese der haupt- sächlichen Steroidhormone Östradiol

8 Physiologische Wirkungen der Androgene (1) Einige sexualspezifische Wirkungen Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblase) Reifung von Samenzellen Sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale (Bartwachstum, Stimmbruch etc) Geschlechtstrieb (Libido) Ausbildung männlicher Geschlechtsorgane Die Pubertät ist bei Mädchen und Buben androgenabhängig !

9 Physiologische Wirkungen der Androgene (2) Einige sexualunspezifische Wirkungen Stoffwechsel (z.B. Eiweißaufbau männlicher Muskeltyp Wirkung auf Knochenreifung und Längenwachstum Beschaffenheit von Muskulatur und Haut Funktion der Talgdrüsen (pubertäre Akne) Kastration nach Pubertät:Atrophie der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Libido Kastration vor Pubertät:Eunuch kein Stimmbruch, kein Bart, weiblicher Typ

10 Therapeutisch verwendete Androgene HandelsnameDosis Andriol ® mg/Tag per os Testosteronundecanoat Testoviron-Depot ® mg i.m. alle 2-3 Wochen Testosteronoenanthat Proviron ® mg/Tag per os Mesterolon C7C7 C 11 Anwendung: Kontraindikation: Prostatakarzinom ! 2)Oligozoospermie 1)Substitution beim Hypogonadismus und bei Kastraten (Tumor, Torsio, Unfälle) OH O

11 Normozoospermie (fertiler Mann Oligozoospermie (infertiler Mann) Zeit Androgen- behandlung Azoospermie Spermatozoenzahl (Mill./cm 3 Ejakulat) Androgen-Therapie bei Unfruchtbarkeit des Mannes durch Oligozoospermie Reboundeffekt

12 Regulation der Androgensekretion Hypothalamus GnRH Hypo- physe LH Hoden A Hypothalamus GnRH Hypo- physe Hoden LH A normal nach Ausschaltung der Gonaden oder Hodeninsuffizienz Hypothalamus A nach Gabe von Androgenen GnRH Hypo- physe LH Hoden A

13 Anabolika: Strukturänderung führt zur Dissoziation der Wirkungen Testosteron 19-Nor-testosteron anabol >> androgen 17 OH O CH 3 19 CH OH O CH 3 18

14 Anabolika Wenige Anwendungen:aplastische Anämie (konsumierende Erkrankungen, nach Op., Strahlen- und Zytostatikatherapie) HandelsnameDosisIntern. Freiname Anadur ® mg/Monat i.m.Nandrolon Deca-Durabolin ® mg/Monat i.m.Nandrolondecanoat Primobolan-Depot ® 100 mg/14 tgl. i.m.Metenolonoenanthat Primobolan ® mg/Tag per osMetenolonacetat Nebenwirkungen: Virilisierung, Zyklusstörungen ( in Schwangerschaft) Hodenschäden Kinder: frühe Knochenreifung/reduziertes Längenwachstum

15 Antiandrogene kompetitiver Antagonismus am Androgenrezeptor Cyproteronacetat (gestagen) Hemmung der GnRH-Sekretion Flutamid reiner Antagonist 1)Prostatakarzinom 2)Sexualdeviation beim Mann (unbefriedigend) 3)Pubertas praecox bei Buben und Mädchen

16 Östrogene und Gestagene im Zusammenspiel Vorbereiter und Erhalter der Schwangerschaft Östrogen = Follikelhormon: Ovar, Plazenta (NNR, Hoden, Fettgewebe Aromatase) Testosteron Aromatase Cyp19 Progesteron = Gelbkörperhormon Corpus luteum, Plazenta (NNR) Östradiol

17 Östradiolanstieg positiver Feedback (Hohlwegeffekt) Ausschüttung von LH Proliferative / Sekretorische Phase Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt Östrogene: Proliferation, Zervikalsekret spinn- bar, hoher Karyopyknose-Index Gestagene: sekretorische Umwandlung, Vorbereitung Nidation/Eitransport Zervikalsekret zähflüssig, niedriger Karyopyknose-Index Karyopyknose-Index = kernlose, pyknotische kernhaltige Zellen

18 ZyklusSchwangerschaft 15 ng/ml 175 ng/ml 0,25 ng/ml 30 ng/ml HPL = human placenta lactogen STH HCG = human chorionic gonado- tropin LH

19 ÖstradiolÖstrogene EthinylöstradiolMestranol Natürliche Östrogene: rascher Abbau durch Glucuronidierung und Sulfatierung am C17... oral nicht ausreichend wirksam Östron 3 x Synthetische Östrogene:Hemmung des Abbaus durch die Ethinylgruppe am C17... oral wirksam Östriol 10 x

20 Östrogene sonstige Wirkungen Protein: anabol Ca ++ Förderung der Resorption und des Einbaus in die Knochen Osteoporose in Menopause durch Östrogenmangel Knochenreifung in Pubertät noch stärker gefördert als durch Androgene Talgdrüsenfunktion reduziert Wasserretention besonders vor der Geburt Psychotrope Effekte im Klimakterium (?)

21 Östrogene Nebenwirkungen Thromboembolien Endometriumkarzinome Teratogenität Gynäkomastie Kardiovaskuläre Komplikationen Thromboembolie Herzinfarkt Sehr hohe Dosen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Natrium und Wasserretention Brustspannung

22 Östrogene Anwendungen Klimakterium Osteoporose Pschyche Kraurose, Pruritus Abort Ovulationsauslösung Implantationshemmung Hochwuchs Prostatakarzinom (besser Antiandrogene)

23 Östrogene Kontraindikationen Mamma- und Korpuskarzinom Endometriose Akuter oder schwerer chronischer Leberschaden Idiopathischer Ikterus Thromboembolien Fettstoffwechselstörungen Sichelzellanämie (Polyzythämie)

24 Antiöstrogene Tamoxifen Clomiphen Brustkrebs A1

25 Hydroxyprogesteron Gestagene, die sich vom Hydroxyprogesteron ableiten: C21-Steroide 19-Nor-17 -hydroxyprogesteroncapronat (Gestonoroncapronat)

26 Testosteron Gestagene, die sich vom Testosteron und vom Nortestosteron ableiten Ethinyltestosteron (Ethistheron) 19-Nor-Testosteron Norethistheron

27 Proliferative / Sekretorische Phase Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt 15 ng/ml Kuharschastronom sekretorische Umwandlung, Vorbereitung auf Nidation/Eitransport, Zervikalsekret zähflüssig, niedriger Karyopyknose-Index 50 ng/ml 175 ng/ml Schwangerschaft Abort

28 Gestagene Anwendungen Dysfunktionelle Blutungen, Polymenorrhö Dysmenorrhö Sekundäre Dysmenorrhö Endometriose Abort Ovulationsauslösung Metastasierendes Mamma- und Endometriumkarzinom Menstruationsverschiebung Mastodynie, Mastopathie

29 Östrogene Nebenwirkungen der Gestagene durch Aromatisierung (besonders bei Substitution postmenopausal zur Osteoporoseprophylaxe) Tibolon ??? * Brustdrüsenwachstum und/oder Endometriumproliferation * Norethistheron A r o m a t i s i e r u n g Norgestrel

30 Catechol-Östrogene 2-hydroxy E1 2-hydroxy E2 4-hydroxy E1 4-hydroxy E Hydroxyöstron Androstendione Testosteron 17-Hydroxy- Progesteron 16 -Hydroxy- Androstendion 17-Hydroxy- Pregnenolon DHEA Östron (E1) Östradiol (E2) O-methyliert Catechol-Östrogene 2-methoxy E1 2-methoxy E2 4-methoxy E1 4-methoxy E2 Biosynthese und Metabolismus von Östrogenen CYP19 CYP17 CYP19 CYP1B1 CYP1A1 CYP3A4 COMT CYP19 CYP2C11 CYP17 HSD3ß2 CYP3A4 CYP1A2 17ßHSD1 HSD3ß2 postmenopausal haben Frauen mit inaktiverem CYP19*7r um 23% niedrigeres E2 aktiverem CYP19*8r um 20% erhöhtes E2

31 Hypothalamus GnRH Hypophyse FSH LH FSH LH Kontrazeptivum Uterus Ovar Brust Östrogen Progesteron

32 Pearl-Index Der Pearl-lndex stellt ein Maß für die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption dar. Dabei wird die Zahl der Schwangerschaften (S), die trotz Anwendung einer bestimmten kontra-zeptiven Methode eintraten, durch die Summe der Monate (M), in denen das Mittel von den im Test erfassten Frauen genommen wurde, dividiert und das Ganze auf 100 sogenannte Frauenjahre bezogen ! S M

33 Pearl-Index Versagerquoten verschiedener kontrazeptiver Methoden Basaltemperatur 1,0-3,0 Spermizide Vaginaltabletten 0,7- 7,0 Orale (hormonale) Kontrazeptiva 0,0-1,8 Depotgestagen, alle 3 Monate 0,24 Minipille 0,0-1,2 Postkoitale Mittelunbekannt Beispiel: PI = 1,0 Testdauer 5 Jahre (60 Monate) Scheidendiaphragma (Pessar) 14,4 Intrauterinpessar 0,8-2,6 Kondom13,8 Tubenkoagulation 0,2-3,5 S = 1/20 S = Prostaglandine: Uteruskontraktion Wehenmittel / Aborteinleitung Mifepriston: kompetitiver Progesteronantagonist OH O CCCH 3 (CH 3 ) 2 N

34 Kontrazeptiva Nebenwirkungen (Auswahl) Thromboembolien Kardiovaskuläre Komplikationen bei 5%: erhöhter Blutdruck (Na-/Wasserretention) Thromboembolie Herzinfarkt ? Tumoren Teratogenität Diabetes (Glucosetoleranz ) Lipidstoffwechsel ? Östrogene: HDL und Triglyceride erhöht Gestagene: HDL erniedrigt Interaktionen Metabolismus gesteigert, z.B. Rifampicin, Phenylbutazon Metabolismus gehemmt, z.B. Paracetamol

35 Kontrazeptiva Kontraindikationen bestehende o. vorausgegangene Thromboembolien Schwerer Leberschaden Idiopathischer Ikterus/Pruritus in vorangegangener Schwangerschaft Mamma-/Korpuskarzinom Auslösung von Kopfschmerz/Migräne Sehstörungen vor Operationen

36 Ende

37 Erbfaktoren und Brustkrebs (1) Nur 5% aller Brustkrebserkrankungen sind eindeutig erblich bedingt. Sie treten familiär gehäuft auf. Bei unter 50 Jahre alten Patientinnen sind 25% erblich bedingt. 1994Miki et al.: Entdeckung des BRCA1 Gens auf Chromosom 17q Wooster et al.: Entdeckung des BRCA2 Gens auf Chromosom 13q12-13 Bei beiden Genen handelt es sich wahrscheinlich um Mutationen eines Tumorsuppressorgens. Sie sind nicht geschlechtsspezifisch und erklären ca. 45% (BRCA1) bzw. 30% (BRCA2) aller erblichen Fälle. Ein drittes Gen wird postuliert!

38 Erbfaktoren und Brustkrebs (2) Trägerinnen des BRCA1 Gens (ca. 1 in Frauen) bekommen zu ca. 60% Brustkrebs unter 50 Jahren, zu 80% bis 70 Jahre und zu 90% bis zum Lebensende. Das Risiko für Ovarialkrebs ist ebenfalls erhöht: 42% unter 70 Jahre (aufgeteilt in zwei Gruppen: 90% haben ein relativ geringere Wahrscheinlichkeit von 26%,die kleinere Gruppe aber von 85%). Auch das Risiko für Kolon- (4-fach) und Prostatakrebs (3-fach) ist deutlich erhöht. Trägerinnen des BRCA2 Gens bekommen zu ca. 87% Brustkrebs bis zum 80sten Lebensjahr

39 Endogene Risikofaktoren für Brustkrebs Frühe Menarche, z.B. in China mit 17 Jahren, in den USA mit 12,8 Jahren Sport verzögert... Schutzeffekt ? Späte Menopause: Risiko 1,4-fach höher, wenn die Frauen im Altersfenster noch menstruieren Alter bei erster (voller) Schwangerschaft Anzahl der Kinder: mit jedem Kind um 9% verringertes Risiko Stilldauer (?) Körpergröße (?); mehr Fett... mehr Aromatase (Risiko postmenopausal erhöht ?) Theorien:Östrogen + Progesteron-Hypothese Östrogen-Window-Hypothese Diese Risikofaktoren haben keinen Einfluss auf das familiäre Krebsrisiko. Maximal 30% aller Fälle lassen sich über Genetik und Östrogene erklären ? Hündinnen, die vor erstem Zyklus sterilisiert werden, haben ein 200-fach erniedrigtes Risiko

40 Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (1) Hormonelle Kontrazeption: Risiko nur wenn kürzer als 15 Jahre zurückliegend (OR 1,3) Hormonelle Substitution: Risiko nur wenn kürzer als 10 Jahre zurückliegend (OR 1,5) POPs ? Persistent Organic Pollutants wie DDT/DDE, PCBs, chlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane: Keine gesicherten Erkenntnisse, die meisten Studien ergaben keinen Zusammenhang Dagegen Schutzeffekt bei Lungenkrebs: OR 0,69 bei Einnahme von Kontrazeptiva, OR 0,59 bei > 7 Jahre Substitutionstherapie (HRT) An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shaving K.G. McGrath Eur.J.Cancer Prev. (2003) 12:479-85

41 Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (2) Heterozyklische Aromatische Amine IQ 2-Amino-3-methyl- imidazo[4,5-f]quinolin PhIP 2-Amino-1-methyl-6-phenyl- imidazo[4,5-b]pyridin Tumorexperimente an F344 Ratten (Auswahl): Prozent Ratten mit Tumoren in Brust Kolon Brust Kolon weiblichmännlich PhIP 25 ppm104 Wochen ppm104 Wochen IQ 75 ppm 53 Wochen % Fett im Futter 75 ppm 53 Wochen % Fett im Futter PhIP-Gehalt in gebratenem Fleisch und Fisch: 0,6 – 70 ng/g Frau, die 200 g Fleisch/Tag isst, nimmt maximal 14 µg oder 0,28 µg/kg auf (bei 50 kg Körpergewicht), das ist fast 5000 mal weniger als das was die Ratte bei 25 ppm im Futter täglich verzehrt (1,25 mg/kg) !


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