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Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA 2010 - Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn.

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Präsentation zum Thema: "Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA 2010 - Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn."—  Präsentation transkript:

1 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr Dr. med. Pascal Senn Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie Inselspital, 3010 Bern

2 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Inhalt Einführung Vielfalt der Zellen –Definitionen und Typen von Stammzellen –Herstellung von Innenohrzelltypen aus Stammzellen Integration von Stammzellen ins hörgeschädigte Innenohr im Tiermodell Stammzellen im Innenohr des Menschen –Vorstellung der eigenen Forschungstätigkeit Zusammenfassung

3 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Der Verlust von Haarzellen im Innenohr führt zu irreversibler Hörschädigung beim Säugetier! Gesunde HaarzellenGeschädigte Haarzellen (Lärm, Gifte, etc.)

4 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn

5 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Diese Tiere brauchen keine Hilfsmittel! Sie regenerieren Haarzellen von Stammzellen

6 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Definition und Stammzelltypen

7 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn

8 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Stammzelltypen Embryonale Stammzellen –Werden vom 4–6 Tage alten Embryo gewonnen Somatische oder adulte Stammzellen – werden von Geweben des differenzierten Organismus gewonnen

9 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Li et al, 2003

10 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Embryonale Stammzellen Vorteile: Sind die Zellen mit der grössten Potenz Man kann jede Zelle des Organismus herstellen, auch Innenohrhaarzellen! Grosse Vielfalt, grosse Quantität! Man konnte beim Säugetier Haarzellen im Reagenzglas und nach Injektion in ein Hühnerembryo in vivo herstellen Nachteile: Ethisch problematisch, weil der Embryo obligat zerstört wird Anwendung beim Menschen sehr fraglich

11 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Adulte Stammzellen Werden in den differenzierten Geweben des adulten Organismus gefunden Sind normalerweise verantwortlich für Zellnachschub und Regeneration Werden typischerweise in Geweben mit einem hohen Zellumsatz gefunden –Knochenmark –Haut –Darm

12 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Hirn Herz Niere Darm Muskel Knochenmark Leber Lunge Haut Retina Innenohr? Scott, Stem Cell Now, 2006

13 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Li & Heller, Nat Med 2003

14 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn

15 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Adulte Stammzellen Vorteile: Ethisch viel weniger Problematisch Anwendung beim Menschen eher möglich Die adulte Stammzelle ist schon näher bei der Zielzelle als die embryonale Stammzelle Man kann beim Säugetier Haarzellen im Reagenzglas und nach Injektion in ein Hühnerembryo in vivo herstellen Nachteile: Weniger grosse Quantität möglich Gewinnung unter Umständen schwierig Kleinere Potenz

16 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Vielfalt der Stammzellen Sowohl embryonale als auch adulte Stammzellen konnten erfolgreich in Haarzellen und Hörnvervenzellen verwandelt werden Es gibt mehrere adulte Stammzelletypen im Innenohr der Maus, die zur Herstellung von Haarzellen verwendet werden können Die Vielfalt der Zellen ist eine gute Voraussetzung für eine allfällige, zukünftige Therapie der Hörminderung

17 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Integration von Stammzellen ins hörgeschädigte Innenohr im Tiermodell

18 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Transplantation von Stammzellen in das Innenohr eines hörgeschädigten Tiers –A) Die lärmgeschädigte Hörschnecke –B) Der giftgeschädigte Hörnerv Transplantation

19 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn A) Die lärmgeschädigte Hörschnecke Parker et al., Hear Res 2007

20 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Stammzelleninjektion in die hörgeschädigte Cochlea Parker et al., Hear Res 2007

21 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Parker et al., Hear Res 2007

22 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Integration der Stammzellen im Corti-Organ und im Hörnervenganglion Differenzierung in Haarzellen und Hörnervenzellen Parker et al., Hear Res 2007

23 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Stammzellentransplantation zur Haarzellregeneration in der Hörschnecke Erfolgreiche Transplantation Sehr kleine Zahl der Stammzellen überlebt, integriert und differenziert Keine Hinweise oder Angaben zur Verbesserung des Gehörs

24 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn B) Der giftgeschädigte Hörnerv Corrales et al., J Neurobiol 2006

25 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Stammzellen zur Regeneration des Hörnerven Erfolgreiche Transplantation Stammzellen überleben, differenzieren und integrieren Keine Angaben zur Verbesserung des Hörvermögens

26 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Ist die grosse Knacknuss auf dem Weg zu einer Stammzelltherapie für Hörschädigung Es reicht nicht, Haarzellen in genügender Zahl im Innenohr zu regenerieren, jede Zelle muss perfekt in das hochkomplexe System des Innenohrs integriert werden, damit ein Hörvermögen erreicht werden kann Integration

27 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Eventuell Erfolg versprechender als Stammzell-Transplantation Generierung von Haarzellen in grosser Zahl im Reagenzglas, um Medikamente zu testen –Protektive Substanzen gegen Lärm, Gifte etc. –Regeneriernde Substanzen –Indirekte Stammzelltherapie Hilft, die Anzahl Versuchstiere zu reduzieren Andere stammzellbasierte Ansätze zur Therapie der Hörstörung

28 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Stammzellen zur Herstellung grosser Quantitäten von Haarzellen im Reagenzglas

29 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Stammzellen im Innenohr des Menschen (?) Vorstellung der eigenen Forschungstätigkeit

30 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Problem Um Stammzellen finden zu können, muss Innenohrgewebe des Menschen untersucht werden Die Entfernung von Innenohrgewebe aus dem Innenohr führt obligat zu einem Hörverlust Innenohrgewebe kann also nur bei destruktiven Ohroperationen gewonnen werden, wo das Gehör geopfert wird (Tumoroperationen) Diese Operationen sind sehr selten

31 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Hypothese Können Innenohren von verstorbenen Spendern zur Gewinnung von Stammzellen genutzt werden?

32 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Pilot Studie bei Mäusen Stammzellen haben bis 10 Tage nach dem Tod im Innenohr überlebt Die Stammzellen konnten bis zu 5 Tagen nach dem Tod Haarzellen und Nervenzellen generieren Senn et al., JARO, 2007

33 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Ziele des laufenden Forschungsprojekts Die Existenz von Stammzellen im menschlichen Innenohr zu beweisen Menschliche Haarzellen und Hörnervenzellen im Reagenzglas herzustellen

34 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Das Forschungsprojekt wurde von der ethischen Kommission bewilligt

35 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Einzelzell-Suspension Zellkultur Trypsin 0.125%, 3-7 min Trituration x Mechanische Vereinzelung

36 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Inkubation (37°, 7 Tage) + Wachstumsfaktoren EGF, IGF, FGF, HS Zelltrennung Vemehrung Differenzierung Zellplatierung Sphärenbildung Immunocytochemie

37 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Resultate

38 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Felsenbeine Spender (Anzahl) 42 Mittleres Patientenalter72 Jahre (40 – 86) Mittleres Postmortem Interval42 Std. (10 – 120)

39 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Erfolgreiche Gewinnung von Sphären aus dem Gleichgewichtsorgan von 18 Patienten

40 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Preliminäre Schlussfolgerung 1.Stammzellen existieren im menschlichen Innenohr –Nachweis für das Gleichgewichtsorgan Corti-Organ? 2.Im Reagenzglas können Haarzellen und Hörnervenzellen hergestellt werden aus Stammzellen

41 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Zusammenfassung Vielfalt der Zellen –Stammzellen können beim Säugetier zu Haarzellen und Hörnervenzellen differenziert werden –Stammzellen existieren wahrscheinlich auch im Innenohr (v.a. Gleichgewichtsorgan) des Menschen und können im Reagenzglas zu Haar- und Nervenzellen differenziert werden Integration ins hörgeschädigte Tier-Innenohr möglich, aber noch keine Verbesserung des Gehörs beobachtet

42 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Schlussfolgerung Es gibt noch keine Stammzelltherapie für Hörgeschädigte, der Weg zu einer solchen ist noch weit Es ist möglich, dass eine Stammzelltherapie für Hörschädigung auch nicht funktionieren könnte Forschung ist zentral und muss intensiviert werden; dazu gründen wir in der Schweiz derzeit eine Stiftung Swiss Inner Ear Foundation (http://innerear.ch) Patienten mit Hörschädigung sollten nicht auf eine Stammzelltherapie warten, wenn sie jetzt eine Therapie brauchen; Cochlea-Implantate stehen heute zur Verfügung

43 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Danksagung The Heller Lab, Stanford Kazuo Oshima Dawn Teo Veronika Starlinger Stefan Volkenstein Stefan Heller Inner Ear Research Laboratory and Laboratory of Neural Repair, Bern Amir Gorguy Mina Angélique Ducray Stefano di Santo Hans-Rudolf Widmer

44 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn Danksagung HNO-Klinik, Inselspital Bern Christoph Stieger Catherine Reid Markus Huth Rudolf Häusler Marco Caversaccio University Department of Pathology Inselspital Alfred Wüthrich Thomas Schaffner

45 Universitätsklinik für HNO, Kopf- und Halschirurgie, Inselspital Bern BOTA Vielfalt der Zellen - Integration ins hörgeschädigte Ohr - Pascal Senn supported by grants –Personal grants for young researchers by the SNF 2005 (Boston) and SSMBS 2006 (Stanford) –DKF grants-in-aid, Bern –DKF research price, Bern –MEDEL (from April 1, 2009) –Stiftung für Hörgeschädigte Luzern


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