Aktualisierte Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa 2011 – Ergebnisse einer Evidenzbasierten Konsensuskonferenz A. Dignass, J. C.

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1 Aktualisierte Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa 2011 – Ergebnisse einer Evidenzbasierten Konsensuskonferenz A. Dignass, J. C. Preiß, D. E. Aust, F. Autschbach, A. Ballauff, G. Barretton, B. Bokemeyer, S. Fichtner-Feigl, S. Hagel, K. R. Herrlinger, G. Jantschek, A. Kroesen, W. Kruis, T. Kucharzik, J. Langhorst, M. Reinshagen, G. Rogler, D. Schleiermacher, C. Schmidt, S. Schreiber, H. Schulze, E. Stange, M. Zeitz, J. C. Hoffmann, A. Stallmach Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341 DOI

2 Für den niedergelassenen Arzt und Facharzt
Modul 1: Therapie Für den niedergelassenen Arzt und Facharzt

3 In diesem Modul nicht enthalten:
Diagnostik Differentialdiagnostik Kinder Nichtansprechen auf systemische Steroidtherapie bei schwerer CU Infektiologische Probleme Chirurgie Extraintestinale Manifestationen Psychosomatik und Alternativmedizin

4 Inhaltsverzeichnis Ziele, Inhalte und Definitionen Therapie
Akuter Schub Proktitis Linksseitencolitis Ausgedehnter Befall Schwere CU Akuter Schub bei remissionserhaltender Therapie Remissionserhaltung Schmerztherapie Karzinomprophylaxe Chemoprävention

5 Ziele der Leitlinie und Gültigkeitsdauer
Definitionen Ziele der Leitlinie und Gültigkeitsdauer Ziel: praxisorientierte Zusammenfassung und Bewertung des gegenwärtigen Wissensstands zur Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen Handlungskorridor für die häufigsten Entscheidungen evidenzbasierte Fort- und Weiterbildung zur Verbesserung der ambulanten und stationären Versorgung Leitlinie richtet sich an alle an der Diagnostik und Therapie beteiligten Berufsgruppen : Allgemeinmediziner, Internisten, Kinder- und Jugendmediziner, Chirurgen, Pathologen sowie an Betroffene und Leistungserbringer (Krankenkassen, Rentenversicherungsträger). Die Gültigkeit der überarbeiteten Leitlinie wird auf 5 Jahre geschätzt, sodass die Revision für 2016 geplant ist.

6 Evidenzgrade Definitionen
A: Direkt anwendbare Studien der Evidenzklasse 1 B: Studien der Evidenzklasse 2 oder 3 oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse 1 C: Studien der Evidenzklasse 4 oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse 2/3 D: Studien der Evidenzklasse 5 oder indirekte Anwendbarkeit* von Studien der Evidenzklasse 4 oder beunruhigend uneinheitliche oder nicht aussagekräftige Studien irgendeiner Evidenzklasse * Indirekte Anwendbarkeit bezieht sich auf Situationen, die sich möglicherweise klinisch relevant von der in der vorliegenden Evidenz untersuchten Situation unterscheiden (z.B. unterschiedliche Klasse von Antidepressiva, oder die Studie war an unterschiedlichen Populationen durchgeführt worden).

7 Evidenzklassen Definitionen
1: Randomisierte klinische Studien (1b), oder systematischer Überblick über solche (1a), oder Alles-oder-Nichts-Studien (1c) 2: einzelne Kohortenstudie (2b), oder systematischer Überblick über Kohortenstudien (2a), oder einzelne randomisierte klinische Studie von minderer Qualität (2c) 3: Fallkontrollstudien (3b) oder systematischer Überblick über Fallkontrollstudien (3a) 4: Fallserien oder Fall-Kontroll-/Kohortenstudien minderer Qualität 5: Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evidenz

8 Konsensusstärken Definitionen
starker Konsens: Zustimmung von > 95% der Teilnehmer Konsens: Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer Mehrheitliche Zustimmung: Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer kein Konsens: Zustimmung von < 50% der Teilnehmer

9 Empfehlungsstärken Definitionen Veränderung zur alten Leitlinie:
früher: sehr empfehlenswert, empfehlenswert, optional, keine empfehlende Anwendung

10 Unterschiede zur alten Leitlinie von 2004
Deutliche Unterschiede in Aufbau/Struktur, daher sind direkte Vergleiche in manchen Fällen schwierig. Die Empfehlungen wurden detaillierter und die Erläuterungen umfangreicher. Das Kapitel „Chronisch aktiver Verlauf“ entfiel. Neuere Literatur (ab 2004) wurde berücksichtigt. Dies betrifft in erster Linie Studien mit Mesalazin, auch in der neuen galenischen Formulierung MMX-Mesalazin, und schlägt sich in mehreren ausdrücklichen Empfehlungen nieder. Daher werden einige wichtige Studien jetzt kurz vorgestellt. 6 wichtige Arbeiten aus

11 Wichtige neue Studien: Sandborn, 2007 [191]
Analyse von Daten aus 2 Doppelblindstudien mit 517 Patienten, die über 8 Wochen behandelt wurden mit: 1x 2,4 g MMX-Mesalazin oder 2 x 1,2 g MMX-Mesalazin oder 1 x 4,8 g MMX-Mesalazin oder Placebo Ziel: Remissionsinduktion (mod. DAI < 1) Nach 8 Wochen Behandlung; *** p< 0,001 MMX-Mesalazin führte ab einer Dosis von 2,4 g/Tag signifikant häufiger zur Remission als Placebo. MMX-Mesalazin war bei der Mukosaheilung (endoskop. Remission) Placebo signifikant überlegen. Es gab keine Unterschiede bei den UE zwischen MMX und Placebo. Die Ergebnisse der hier genannten Studien haben sich an mehreren Stellen als Veränderungen der Leitlinienempfehlungen ausgewirkt. Daher werden zunächst an dieser Stelle die wichtigsten Studien, die in den Erläuterungen zu den einzelnen Empfehlungen jeweils öfter genannt werden, vorgestellt. Die wichtigste Neuerung, die in den Therapieempfehlungen ihren Niederschlag findet, ist die Einführung der retardierten Mesalazin-Form MMX, z.B. in Mezavant. [191] Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR et al. MMX MultiMatrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 205–215

12 Wichtige neue Studien: Lichtenstein, 2007 [192]
Phase-III-Doppelblindstudie bei milder bis moderater CU 280 Patienten, die über 8 Wochen behandelt wurden mit: 2 x 1,2 g MMX oder 1 x 4,8 g MMX oder Placebo Ziel: Klinische und endoskopische Remissionsinduktion (mod. DAI < 1) Sowohl bei zweimal täglicher Gabe als auch bei Einmalgabe war MMX-Mesalazin gut verträglich. Sowohl bei zweimal täglicher Gabe als auch bei Einmalgabe zeigte MMX-Mesalazin signifikante Wirksamkeit. Nach 8 Wochen Behandlung; * p< 0,1; ** p<0,01;*** p< 0,001 Die Ergebnisse der hier genannten Studien haben sich an mehreren Stellen als Veränderungen der Leitlinienempfehlungen ausgewirkt. Daher werden zunächst an dieser Stelle die wichtigsten Studien, die in den Erläuterungen zu den einzelnen Empfehlungen jeweils öfter genannt werden, vorgestellt. Die wichtigste Neuerung, die in den Therapieempfehlungen ihren Niederschlag findet, ist die Einführung der retardierten Mesalazin-Form MMX, z.B. in Mezavant. [192] Lichtenstein GR, Kamm MA, Boddu P et al. Effect of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderately active ulcerative colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association 2007; 5: 95–102

13 Wichtige neue Studien: Kruis, 2009 [193]
Phase-III-Doppelblindstudie (double dummy) in 13 Ländern 380 Patienten, die über 8 Wochen behandelt wurden mit: 3 x 1,0 g oder 1 x 3,0 g Mesalazingranulat (Einmalgabe) Ziel: Klinische und endoskopische Remissionsinduktion (CAI < 4) Achtung: andere End-punktdefinition! Gleich viele Patienten erreichten mit der Retardformulierung eine klinische Remission (CAI <4) (p<0,001 für nicht unterlegen). Eine endoskopische Remission, erreichten in beiden Gruppen ca. 70%. Etwa 80% der Patienten bevorzugten die Einmalgabe. UE waren gleich häufig. Beide Anwendungsarten waren damit gleich sicher und wirksam. 71,0 35,0 79,1 28,8 41,0 70,0 75,7 32,3 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% Klinische Endoskopische Histologische UE 3 x 1g Mesalazing. 1 x 3g Mesalazingranulat Nach 8 Wochen Behandlung [193] Kruis W, Kiudelis G, Racz I et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut 2009; 58: 233–240 (Studie mit Salofalk) The primary endpoint was the percentage of patients achieving clinical remission defined as a CAI <4 at the end of the study (with the ‘‘last observation carried forward’’ (LOCF) approach) in each of the two groups. The well-established CAI was calculated as the sum of the scores of seven variables (number of weekly stools, bloody stools, abdominal pain, general well-being, body temperature, extra-intestinal manifestations, erythrocyte sedimentation rate/haemoglobin).

14 Wichtige neue Studien: Prantera, 2005 [211]
Studie der neuen galenischen Formulierung MMX-Mesalazin an 79 Patienten mit aktiver Linksseitencolitis über 8 Wochen 3 x 1,2 g MMX-ASA + Placebo-Klysma vs. Placebotabletten + 4g 5-ASA-Klysma Ergebnisse: Remissionsrate nach 4 Wochen: 57,5% vs. 68,4% n.s. Remissionsrate nach 8 Wochen: 60% vs. 50% n.s. Endoskopische Remission: 45% vs. 36,8% n.s. Die Compliancerate war bei oraler Therapie mit 97% höher als bei rektaler mit 87,5%. Anteil der Patienten mit CAI < 4 = klinische Remission 211 Prantera C, Viscido A, Biancone L et al. A new oral delivery system for 5-ASA: preliminary clinical findings for MMx. Inflammatory Bowel Diseases 2005; 11: 421–427 Folgerung: MMX-Mesalazin ist ebenso wirksam wie ein 5-ASA-Schaum, und die Therapieadhärenz ist sogar besser.

15 Wichtige neue Studien: Lichtenstein 2008 [212]
Subgruppenanalyse der beiden Phase-III-Doppelblindstudien mit 517 Patienten 1x 2,4 g MMX-Mesalazin oder 2 x 1,2 g MMX-Mesalazin oder 1 x 4,8 g MMX-Mesalazin oder Placebo über 8 Wochen In allen untersuchten Subgruppen (Krankheitsaktivität, Ausdehnung, m/w) war MMX-Mesalazin in beiden Dosierungen Placebo signifikant überlegen. Bei Patienten, die vor Studienbeginn 5-ASA in konventioneller Dosierung erhalten hatten, kamen mit 4,8 g/ MMX-Mesalazin/Tag signifikant mehr Patienten zur Remission als mit 2,4 g/Tag und Placebo (* p<0,05). *** *** *** Patienten in Remission ( mod. UC-DAI < 1) * ** ** * n.s. 212 Lichtenstein GR, Kamm MA, Sandborn WJ et al. MMX mesalazine for the induction of remission of mild-to-moderately active ulcerative colitis: efficacy and tolerability in specific patient subpopulations. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2008; 27: 1094–1102 Bezieht sich auf Sandborn 2007 [191] Placebo 4,8 g MMX Mesalazin/Tag 2,4 g MMX Mesalazin/Tag

16 Wichtige neue Studien: Hanauer, 2007 [260]
Double-Dummy-kontrollierte Studie mit zwei Mesalazin-Retardformulierungen (Asacol) an 301 Patienten über 6 Wochen (ASCEND 1) milde oder mäßig schwere CU 4,8 g/Tag vs. 2,4 g/Tag (jeweils 3 x täglich 2 Tabletten plus Dummies) Primärer Endpunkt: klinische und endoskopische Verbesserung (nicht Remission!) Prozentsatz der Patienten mit klinischer und endoskopischer Verbesserung Auch hohe Mesalamin- (=Mesalazin-) Dosen sind sicher und gut verträglich. Bei milder CU und bei der Gesamtpopulation unterschieden sich die beiden Dosierungen nicht in der Wirksamkeit. Die Dosis 4,8 g war in der Subgruppe der Patienten mit mäßig schwerer CU signifikant wirksamer (p= 0,0384). n.s. n.s. [260] Hanauer SB, Sandborn WJ, Dallaire C et al. Delayed-release oral mesalamine 4.8g/day (800mg tablets) compared to 2.4g/day (400mg tablets) for the treatment of mildly to moderately active ulcerative colitis: The ASCEND I trial. Canadian Journal of Gastroenterology = Journal Canadien De Gastroenterologie 2007; 21: 827–834 2,4 g Mesalamin/Tag 4,8 g Mesalamin/Tag

17 Therapie Akuter Schub Da sich die Therapie im Wesentlichen nach der Ausbreitung und der Schwere der Erkrankung richtet, ist der Abschnitt „Akuter Schub“ entsprechend gegliedert. Proktitis Linksseitencolitis Ausgedehnter Befall Schwere CU Akuter Schub bei remissionserhaltender Therapie Anmerkung: In der alten Leitlinie gab es nur die Unterscheidung zwischen distaler und ausgedehnter Colitis. „Schwere Colitis“ ist in der alten Leitlinie unter „fulminanter Schub“ zu finden.

18 Proktitis Erste Therapiestufe: lokale rektale Behandlung
Akuter Schub Proktitis Erste Therapiestufe: lokale rektale Behandlung Geeignet sind 5-Aminosalicylate (5-ASA) Mögliche Anwendungsformen sind Suppositorien, Mesalazinschaum oder Mesalazineinläufe Alternative oder Zweitlinie: Kombinationen Mit topischen Corticosteroiden Mit oralen 5-ASA-Präparaten bei Versagen dieser Maßnahmen: siehe „schwere Colitis“ (systemische Steroidgabe)

19 Proktitis Akuter Schub
Empfehlung 4.1 bis 4.3 im Wortlaut Eine leichte bis mäßig aktive Proktitis soll zunächst mit 5-Aminosalizylaten ≥ 500mg/d als Suppositorium behandelt werden. [Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Mesalazinschaum und Mesalazineinläufe stellen eine äquivalente therapeutische Alternative dar. [Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Bei Versagen der Monotherapie soll die Kombination der rektalen Mesalazinanwendung mit topischen Steroiden oder oralen 5-ASA-freisetzenden Präparaten eingesetzt werden. [Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] neu In der alten Leitlinie wurde Mesalazinschaum als therapeutische Alternative zu Klysmen nur im Erläuterungstext erwähnt, nicht aber als ausdrückliche Empfehlung. Basierend insbesondere auf Ref. [184]: Regueiro M, Loftus EV, Steinhart AH et al. Medical management of left- sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: critical evaluation of therapeutic trials. Inflammatory Bowel Diseases 2006; 12: 979–994

20 Akuter Schub Linksseitencolitis Die akute Linksseitenkolitis sollte zunächst mit einer Kombination aus oralen und rektalen 5-ASA-Präparaten behandelt werden, die effektiver ist als eine Monotherapie [Safdi 1997]. Offensichtlich werden so höhere mucosale Konzentra-tionen erreicht [Frieri 2000, Frieri 2005]. Eine Metaanalyse diverser Studien bewies eine deutliche Überlegenheit der 5-ASA-Präparate gegenüber Placebo [Sutherland 2006]. Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen 187 Safdi M, DeMicco M, Sninsky C et al. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. The American Journal of Gastroenterology 1997; 92: 1867–1871 188 Frieri G, Giacomelli R, Pimpo M et al. Mucosal 5-aminosalicylic acid concentration inversely correlates with severity of colonic inflammation in patients with ulcerative colitis. Gut 2000; 47: 410–414 189 Frieri G, Pimpo M, Galletti B et al. Long-term oral plus topical mesalazine in frequently relapsing ulcerative colitis. Digestive and Liver Disease: Official Journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 2005; 37: 92–96 190 Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews (Online) 2006: CD000543

21 Akuter Schub Linksseitencolitis Die Wirksamkeit von MMX-Mesalazin wurde in placebokontrollierten Studien bestätigt [ ]: Sandborn 2007 [191] Lichtenstein 2007 [192] Für Mesalazingranulat konnte dies ebenfalls gezeigt werden [193: Kruis 2009]: Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen. Diese Studien wurden in diese Präsentation bereits vorgestellt. [191] Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR et al. MMX MultiMatrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 205–215 [192] Lichtenstein GR, Kamm MA, Boddu P et al. Effect of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderately active ulcerative colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association 2007; 5: 95–102 [193] Kruis W, Kiudelis G, Racz I et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut 2009; 58: 233–240 (andere Remissionskriterien!)

22 Linksseitencolitis Akuter Schub
Empfehlung 4.4 bis 4.6 im Wortlaut Eine leichte bis mäßig schwere linksseitige CU soll initial mit rektalen 5-ASA in Form von Einläufen oder Schäumen (≥ 1 g/d) in Kombination mit oralen 5-ASA-freisetzenden Präparaten (≥ 3 g/d) behandelt werden. [Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Eine alleinige orale Gabe von 5-ASA-freisetzenden Präparaten (≥ 3 g/d) kann alternativ eingesetzt werden, ist aber weniger wirksam. [Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Die rektale Anwendung von 5-ASA-Einläufen oder –Schäumen (≥ 1 g/d) soll der topischen Steroidtherapie vorgezogen werden. [Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] neu neu Die oralen Aminosalizylate haben einen höheren Stellenwert erhalten. Früher: 1. topische AS, dann Kombination topisch plus oral. Bei Nichtansprechen topisches Budesonid Heute: von Haus aus Kombination, alternativ nur oral. neu

23 Dosierung und Medikationswahl
Akuter Schub Dosierung und Medikationswahl Neuere Studien scheinen eine Dosisabhängigkeit des Ansprechens zu belegen. Daher ist auf eine ausreichende Dosierung zu achten! (Mindestens 3g/d ) „Einen signifikanten Wirksamkeitsunterschied der einzelnen 5-ASA-Präparate scheint es bei aktiver Linksseitenkolitis nicht zu geben.“ ……. „(Dasselbe gilt)… für 5-ASA-Schaum und 5-ASA-Einläufe [Cortot, 2008].“ Unterschiede in der Praxis entstehen durch mangelnde Therapieadhärenz. Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen 194 Cortot A, Maetz D, Degoutte E et al. Mesalamine foam enema versus mesalamine liquid enema in active left-sided ulcerative colitis. The American Journal of Gastroenterology 2008; 103: 3106–3114

24 Problem: fehlende Therapieadhärenz
Akuter Schub Problem: fehlende Therapieadhärenz Ein signifikanter Anteil der Colitis ulcerosa-Schübe und der damit verbundenen medizinischen Kosten konnte auf eine fehlende Therapieadhärenz zur 5-ASA-Therapie zurückgeführt werden [Higgins 2009]. Das Thema wurde mehrfach bestätigt [207–209]. Bei mehr als 10% der Patienten fanden sich weder 5-ASA noch Abbauprodukte im Urin. Dies gilt insbesondere dann, wenn viele Medikamente zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingenommen werden müssen oder die Anwendung der Medikation als unangenehm wahrgenommen wird (rektale Gabe). Die Compliance kann durch die Wahl einer oralen Retardformulierung anstelle einer rektalen Gabe verbessert werden [Prantera 2005: Erhöhung von 87,5% auf 97% bei vergleichbarer Wirksamkeit]: Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen. Die Verbesserung der Compliance ist streng genommen nur für die Einmalgabe nachgewiesen (Prantera mit Mezavant), für „Retardformulierungen“ wie Asacol bei dreimal täglicher Gabe nicht durch Studiendaten belegt. 207 Cervený P, Bortlík M, Kubena A et al. Nonadherence in inflammatory bowel disease: results of factor analysis. Inflammatory Bowel Diseases 2007; 13: 1244–1249 208 Moshkovska T, Stone M, Baker R et al. Qualitative investigation of patient adherence to 5-aminosalicylic acid therapy in patients with ulcerative colitis. Inflammatory Bowel Diseases 2008; 14: 763–768 209 Kane SV, Accortt NA, Magowan S et al. Predictors of persistence with 5-aminosalicylic acid therapy for ulcerative colitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2009; 29: 855–862 210 Higgins PDR, Rubin DT, Kaulback K et al. Systematic review: impact of non-adherence to 5-aminosalicylic acid products on the frequency and cost of ulcerative colitis flares. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2009; 29: 247–257 211 Prantera C, Viscido A, Biancone L et al. A new oral delivery system for 5-ASA: preliminary clinical findings for MMx. Inflammatory Bowel Diseases 2005; 11: 421–427 geringe Fallzahl=> keine Signifikanz des Unterschiedes

25 Linksseitencolitis Akuter Schub
Empfehlung 4.7 im Wortlaut Aufgrund der besseren Therapieadhärenz und der größeren Patientenzufriedenheit kann die einmalige orale Gabe von retardiert formulierten 5-ASA-freisetzenden Präparaten gegenüber nicht retardierten vorgezogen werden. [Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] neu Kann auch eine dreimal tägliche Gabe die Therapieadhärenz erhöhen? Nur für die Einmalgabe belegt (Prantera,2005, Mezavant und Kruis,2009, Salofalk ). Daher hier auch mit EINMALIG formuliert! Zitat Leitlinie: „Die einmal tägliche Einnahme von solchen Präparaten kann die Therapieadhärenz erhöhen.“

26 Refraktäre Linksseitencolitis
Akuter Schub Refraktäre Linksseitencolitis Empfehlung 4.8 im Wortlaut Eine systemische Steroidtherapie (0,5 – 1mg/kg KG/d Prednisolonäquivalent) soll begonnen werden, wenn die Symptome der CU nicht auf die genannte Therapie ansprechen. [Evidenzgrad: C, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Erläuterung im Wortlaut: „Ein deutliches Zeichen eines nicht ausreichenden Ansprechens auf die Therapie ist das Persistieren blutiger Stühle. Allerspätestens nach 14 Tagen sollten weiterführende therapeutische Maßnahmen ergriffen werden.“

27 Ausgedehnter Befall Akuter Schub
„Die Therapieprinzipien entsprechen im Wesentlichen denen der Linksseitenkolitis.“ „Auch hier ist eine Kombinationstherapie von oralen und rektalen 5-ASA-Präparaten der Monotherapie überlegen [Regueiro 2006, Frieri 2000, Frieri 2005].“ „Die Wirksamkeit von oralem 5-ASA ist durch Metaanalysen abgesichert [Sutherland 2006].“ „Bei ungenügendem Therapieansprechen ist eine systemische Steroidtherapie früher in Betracht zu ziehen als bei limitierter Krankheitsausdehnung.“„ (nicht mehr als ca. 14 Tage für Abwarten eines Ansprechens auf 5-ASA-Therapie !) Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen. 184 Regueiro M, Loftus EV, Steinhart AH et al. Medical management of left sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis: critical evaluation of therapeutic trials. Inflammatory Bowel Diseases 2006; 12: 979–994 188 Frieri G, Giacomelli R, Pimpo M et al. Mucosal 5-aminosalicylic ration inversely correlates with severity of colonic inflammation in patients with ulcerative colitis. Gut 2000; 47: 410–414 189 Frieri G, Pimpo M, Galletti B et al. Long-term oral plus topical mesalazine in frequently relapsing ulcerative colitis. Digestive and Liver Disease: Official Journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 2005; 37: 92–96 190 Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews (Online) 2006: CD000543

28 Ausgedehnter Befall Akuter Schub
Empfehlung 4.9 und 4.10 im Wortlaut Bei ausgedehntem Befall soll eine leicht bis mäßig schwere CU zunächst mit einem oralen 5-ASA- freisetzenden Präparat in einer Dosierung ≥ 3 g/d in Kombination mit Mesalazineinläufen oder -schäumen behandelt werden. [Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Eine systemische Steroidtherapie (0,5 – 1mg/kg Körpergewicht/ Tag Prednisolonäquivalent) soll begonnen werden, wenn die Symptome der CU nicht auf die unter 4.4 – 4.6 und 4.9 genannte Therapie ansprechen. [Evidenzgrad: C, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] neu Neu: sofort Kombination mit rektaler Therapie, nicht nur oral: Alte LL: „ Ausgedehnte Colitis Empfehlung: Zur Primärbehandlung des Schubs leichter bis mittlerer Aktivität bei ausgedehnter Colitis ulcerosa werden orale Aminosalizylate eingesetzt (A). Die Dosis zur Erzielung einer Remission liegt zwischen 3 und 4,8 g 5-ASA pro Tag (A).“

29 Ausgedehnter Befall Akuter Schub Präparate: Dosis:
In den Erläuterungen wird starker Bezug auf die neuen Studien genommen! Ausreichende 5-ASA-Dosierung und Einmalgabe werden befürwortet. Präparate: „5-ASA-Präparate und Sulfasalazin sind gleich wirksam und Placebo deutlich überlegen, wobei das Nebenwirkungsprofil von 5-ASA deutlich günstiger ist [Metaanalyse v. Sutherland et al. 2006]“. „Die Wirksamkeit von MMX-Mesalazin bei mäßig schwerer bis schwerer Colitis ulcerosa wurde in placebokontrollierten Studien bestätigt [191,192].“ Dosis: „Es besteht eine Dosisabhängigkeit hinsichtlich des Studienendpunktes Ansprechen“, (die für „Remission“ nicht gezeigt werden konnte,) so dass auf eine ausreichend hohe Dosierung bei der oralen Therapie mit 5-ASA-Präparaten geachtet werden sollte [Sutherland et al. 2006]. „Ob die tägliche Dosis der 5-ASA-Medikation in einer oder mehreren, über den Tag verteilten Dosen eingenommen wird scheint für die Wirksamkeit keine erhebliche Rolle zu spielen [ ]. Aufgrund der verbesserten Therapie-adhärenz scheint die Einmalgabe günstiger zu sein.“ Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen. 190 Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews (Online) 2006: CD000543 191 Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR et al. MMX MultiMatrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 205–215 192 Lichtenstein GR, Kamm MA, Boddu P et al. Effect of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderately active ulcerative colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association 2007; 5: 95–102 193 Kruis W, Kiudelis G, Racz I et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut 2009; 58: 233–240

30 Schwere CU, beliebige Ausdehnung
Akuter Schub Schwere CU, beliebige Ausdehnung Empfehlung 4.11 im Wortlaut Zur Definition einer schweren, aktiven CU können die Kriterien von Truelove und Witts angewendet werden: mehr als 6 blutige Durchfälle/d, Fieber, Tachykardie, Anämie, BSG > 30mm/h [Evidenzgrad: C, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] „Schwere CU, beliebige Ausdehnung“ ersetzt den „fulminanten Schub“ der alten Leitlinie. Die Truelove-Witts-Kriterien beinhalten: ▶ schwere Diarrhöen mit 6 oder mehr makroskopisch blutigen Stühlen pro Tag, ▶ Fieber (mit einer mittleren Abendtemperatur von über 37,5° Celsius oder einer Temperatur > 37,8° Celsius an wenigstens 2 von 4 Tagen, ▶ Tachykardie mit einem Puls > 90/min, ▶ Anämie mit einem Hb-Wert < 75% der Norm und ▶ eine BSG > 30mm/h. [106] Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955; 2: 1041–1048 [213] Edwards FC, Truelove SC. The Course And Prognosis Of Ulcerative Colitis. Gut 1963; 4: 299–315 Die Truelove/Witts-Kriterien [106,213] bilden im Prinzip eine systemische Krankheitsaktivität ab, die sich in der Regel auch direkt aus dem klinischen Bild ergibt. Die Anwendung von Score-Systemen spielt hier im klinischen Alltag eher eine bestätigende Rolle und ist nicht zwingend geboten.

31 Schwere (systemische) CU
Akuter Schub Schwere (systemische) CU Eine Metaanalyse, die das Ansprechen der schweren Colitis ulcerosa auf Kortikosteroide untersuchte, zeigte eine mittlere Proktokolektomierate von 27% und eine Mortalitätsrate von 1% [Turner 2007]. Parenteraler Flüssigkeits- und Elektrolytausgleich, engmaschige Laborwertkontrollen, mikrobiologische Untersuchungen, ggf. endoskopische Diagnostik, Thromboseprophylaxe, enterale und parenterale Ernährung, Schmerztherapie, die Anwendung von Externa, physio- und ggf. psychotherapeutische Betreuung, antibiotische Therapie und Bluttransfusionen können ein notwendiger Teil der Therapie sein. Die hier notwendige Therapie geht über die pharmakologische Therapie weit hinaus und kann in der Regel nur unter stationären Bedingungen gewährleistet werden. Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen. 214 Turner D, Walsh CM, Steinhart AH et al. Response to corticosteroids in severe ulcerative colitis: a systematic review of the literature and a meta-regression. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association 2007; 5: 103–110

32 Schwere (systemische) CU
Akuter Schub Schwere (systemische) CU Empfehlung 4.12 bis 4.15 im Wortlaut Die Behandlung einer schweren, aktiven CU mit Zeichen einer systemischen Beteiligung sollte unter stationären Bedingungen erfolgen. [Evidenzgrad: D, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Ein schwer verlaufender Schub einer CU mit Zeichen einer systemischen Beteiligung soll mit einer intravenösen Steroidtherapie (z.B. 1mg/kg Körpergewicht Prednisolonäquivalent pro Tag) behandelt werden. [Evidenzgrad: B, Konsensus: sehr stark, Empfehlungsstärke: ↑↑] Sollte eine Steroidtherapie aufgrund einer Kontraindikation oder Intoleranz nicht infrage kommen, so kann alternativ eine Therapie mit Ciclosporin A (B), Infliximab (B) oder Tacrolimus (C) zum Einsatz kommen. [Evidenzgrad: siehe Empfehlungstext, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Diese Patienten sollen intensiv überwacht und, insbesondere jene mit toxischem Verlauf, in enger Zusammenarbeit von Gastroenterologen/Kindergastroenterologen und Chirurgen betreut werden. [Evidenzgrad: D, Konsensusstärke: starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Stationäre Behandlung, systemische Steroidgabe und Dosis sind gleich geblieben, ebenso Ciclosporin A und als Alternative Tacrolimus; neu hinzugekommen ist die Alternative Infliximab Die Empfehlungen 4.16 bis 4.19 behandeln das Nicht-Ansprechen auf eine intravenöse Steroidtherapie unter stationären Bedingungen und sind für den niedergelassenen Bereich von untergeordneter Bedeutung.

33 Medikamentöse Behandlung der schweren CU
Akuter Schub Medikamentöse Behandlung der schweren CU 1.) Intravenöse Steroidgabe 2.) bei Kontraindikation oder Nichtansprechen Immunmodulatoren (Ciclosporin, Infliximab, Tacrolimus) Eine frühe Reduktion der Steroidtherapie (Therapiedauer < 3 Wochen) ist mit einer erhöhten Rückfallquote verbunden. „Von herausragender Bedeutung bei der Behandlung dieser schwer kranken Patienten ist es, nicht den Zeitpunkt zu versäumen, an dem die konventionelle/ medikamentöse Therapie versagt und eine chirurgische Therapie (Proktokolektomie) notwendig wird. Mit der zunehmenden Anzahl an Therapiealternativen nimmt die Gefahr der Verzögerung der notwendigen chirurgischen Therapie tendenziell weiter zu.“ (Zitat aus dem Erläuterungstext der Leitlinie) Alte: Bei Versagen Ciclosporin additiv zu Steroidinfusion Alt: Infliximab ist nicht belegt, Anwendung außerhalb von St udien sollte nichterfolgen (A).

34 Akuter Schub unter remissionserhaltender Therapie
Empfehlung im Wortlaut Wird ein 5-ASA-freisetzendes Präparat zur Remissionserhaltung genutzt, soll im Falle eines akuten Schubes mit leichter bis mäßiger Aktivität zunächst die Dosierung auf ≥ 3 g/d erhöht werden. [Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] neu Neu ist die Formulierung und ausdrückliche Empfehlung der Dosiserhöhung von 5-ASA als erste Stufe, wogegen in der alten Leitlinie „wegen fehlender Studien kein geeignetes Stufenschema empfohlen“ werden konnte. Allerdings wurde die Dosiserhöhung als eine von mehreren therapeutisch gleichwertigen Optionen (Oral-rektale Kombinationstherapie, Dosiserhöhung, Therapie mit Azathioprin oder 5-Mercaptopurin) erwähnt. Die Empfehlung zur Dosiserhöhung beruht auf den zu Beginn vorgestellten Studien mit hohen Dosierungen und neuen galenischen Formulierungen (wie MMX-Mesalazin).

35 Akuter Schub unter remissionserhaltender Therapie
„Mehrere Studien konnten zeigen, dass neuere galenische Formulierungen und hochdosierte 5-ASA-freisetzende Präparate eine Therapieverbesserung und Vereinfachung bringen können [ ].“ „Eine weitere Studie konnte zeigen, dass der Wechsel von niedriger dosiertem oralem 5-ASA auf MMX-Mesalazin in einer Dosierung von 4,8 g/d statistisch signifikant wirksamer ist in der Induktion einer Remission als ein Wechsel auf MMX-Mesalazin in einer Dosierung von 2,4 g/d [212].“ „Hanauer et al. konnten 2007 zeigen, dass höhere Dosierungen (4,8 g/d) gegenüber niedrigeren Dosierungen (2,4 g/d) überlegen sind [260].“ Patienten mit Verbesserung % Patienten in Remission % Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen. [191] Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR et al. MMX Multi Matrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 205–215 [192] Lichtenstein GR, Kamm MA, Boddu P et al. Effect of once- or twice-daily MMX mesalamine (SPD476) for the induction of remission of mild to moderately active ulcerative colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association 2007; 5: 95–102 [193] Kruis W, Kiudelis G, Racz I et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis: a double-blind, double-dummy, randomised, non-inferiority trial. Gut 2009; 58: 233– 240 [212] Lichtenstein GR, Kamm MA, Sandborn WJ et al. MMX mesalazine for the induction of remission of mild-to-moderately active ulcerative colitis: efficacy and tolerability in specific patient subpopulations. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2008; 27: 1094–1102 [260] Hanauer SB, Sandborn WJ, Dallaire C et al. Delayed-release oral mesalamine 4.8g/day (800mg tablets) compared to 2.4g/day (400mg tablets) for the treatment of mildly to moderately active ulcerative colitis: The ASCEND I trial. Canadian Journal of Gastroenterology = Journal Canadien De Gastroenterologie 2007; 21: 827–834 Hanauer et al., 2007 Placebo 2,4 g/d 4,8 g/d Lichtenstein et al., 2008 „Somit scheint zunächst eine Dosiserhöhung auf mehr als 3 g/d ein sinnvoller Weg zu sein.“

36 Akuter Schub unter remissionserhaltender Therapie
Empfehlung 4.21 bis 4.22 im Wortlaut Führt diese Maßnahme nicht zügig zu einer Besserung der Symptomatik, soll eine systemische Steroidtherapie initiiert werden. [Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Wird Azathioprin oder 6-Mercaptopurin zur Remissionserhaltung eingesetzt, sollte eine systemische Steroidtherapie begonnen werden. [Evidenzgrad: D, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Neu ist vor der sytemischen Steroidgabe die Vorschaltung der Dosiserhöhung als erstem Schritt. Cave: Steroide nur als Akuttherapie! Erläuterungstext: „Wie schnell eine Eskalation zu erfolgen hat, muss vom Einzelfall und der Schwere der Symptomatik abhängig gemacht werden.“

37 Definition der Remission
Die meisten klinischen Studien basieren auf dem auch als „Mayo Score“ bezeichneten Index, der gleichberechtigt die Frequenz durchfälliger Stühle, die Gesamtbeurteilung durch den Arzt, den Anteil blutiger Stühle und das Vorhandensein sigmoidoskopischer entzündlicher Veränderungen berücksichtigt. Dabei gelten nur die beiden letzten Parameter als objektiv. Keine Einigkeit besteht in der Wahl eines bestimmten Aktivitätsindex zur Definition der Remission oder Definitionen basierend auf Laborwerten. Eine Definition der Remission aufgrund einer Rektoskopie/Sigmoidoskopie oder Histologie oder Sonografie allein wird im Allgemeinen nicht akzeptiert. Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen.

38 Remission und Remissionserhaltung
Empfehlung 5.1 bis 5.2 im Wortlaut Definition: Die Remission der CU kann klinisch und endoskopisch definiert werden. Kriterien der klinischen Remission sind Abwesenheit von Diarrhö (≤ 3 ungeformte Stühle/d), kein sichtbares Blut im Stuhl und keine durch die CU bedingten intestinalen oder extraintestinalen Beschwerden. Die endoskopische Remission wird durch das Fehlen entzündlicher Veränderungen bestimmt. [Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Bei Colitis ulcerosa soll eine remissionserhaltende Therapie (oral oder rektal) mit Aminosalizylaten erfolgen. [Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Die Evidenz für den Einsatz von 5-Aminosalizylaten zur Remissionserhaltung bei Colitis ulcerosa ist sehr gut. Es existiert eine Reihe von Metaanalysen zu diesem Thema [292–295] Bisher gibt es keinen wissenschaftlichen Beleg für eine bessere Therapie in dieser Situation.

39 Remission und Remissionserhaltung
Empfehlung 5.3 im Wortlaut neu Angesichts des Nebenwirkungsprofils bei nicht unterschiedlicher Effizienz soll 5-ASA der Vorzug gegenüber SASP gegeben werden. [Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] In einer aktuellen Metaanalyse wurden zwanzig randomisierte, placebokontrollierte Studien eingeschlossen [296]. Der Vergleich von Sulfasalazin mit 5-ASA zeigte keinen signifikanten Unterschied (RR für den Rückfall 0,98 [95% CI0,78 – 1,23], p = 0,85), bei einer Tendenz zu mehr Nebenwirkungen (RR 0,76, 95% CI0,54 – 1,07, p = 0,11) [296]. Insgesamt ist von einer geringeren Nebenwirkungsrate einer 5-ASA Therapie gegenüber der Verwendung von Sulfasalazin auszugehen [297, 298]. Alt: verschiedene Aminosalicylate erscheinen gleichwertig Neu: 5-ASA soll wegen der besseren Verträglichkeit der Vorzug gegenüber Sulfasalazin gegeben werden

40 Remissionserhaltung Remission
Empfehlung 5.4 und 5.5 im Wortlaut Der Weg der Applikation soll sich nach dem Befallsmuster der Erkrankung richten. Die Proktitis und die distale Kolitis sollen primär topisch therapiert werden. [Evidenzgrad: A, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Es sollen Dosen verwendet werden, für die in Studien Wirksamkeit nachgewiesen wurde. [Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Die orale Anwendung wurde für alle Präparate untersucht, die rektale Anwendung nur in eingeschränkter Weise und in den verschiedenen Formulierungen (Suppositorien, Rektalschaum,Klysma) nur für 5-ASA. Bei der distalen CU gibt es Hinweise auf eine therapeutische Überlegenheit der rektalen Applikation [183] insbesondere gegenüber Steroiden [299]. Die Kombination aus oraler und rektaler Therapie ist der oralen Monotherapie überlegen [300]. In dieser Kombination kann die topische Therapie durchaus intermittierend angewandt werden [301]. Insgesamt muss jedoch festgehalten werden, dass die Dosis-Wirkungskurve nicht nach oben abgeschlossen ist. Somit sind die allgemein verwendeten Dosen nicht notwendigerweise optimal. Details siehe nächste Folie

41 Minimale Dosierungen von 5-ASA-Präparaten mit belegter Wirksamkeit
Remission Minimale Dosierungen von 5-ASA-Präparaten mit belegter Wirksamkeit Oral 5-ASA MMX 2,4 g/Tag Sandborn 2007 [191], Kamm 2007 [303] 5-Asa slow-/ delayed-release 1,5 g/Tag Fockens 1995 [302] Olsalazin ,0 g/Tag Kiilerich 1992 [304] Sulfasalazin 2,0 g/Tag Azad Khan 1980 [305] Rektal Bei Proktitis 5-ASA-Suppositorien 2 x 0,5 g/Tag Cohen 2000 [294], d´Albasio 1998 [309] 3 x pro Woche 1 g/Tag Marteau 1998 [310] Bei Linksseitenkolitis 5-ASA-Klysmen 1g/Tag Biddle [306] 4g jeden 3.Tag Mantzaris 1994 [307] 4g jeweils an den ersten 7 Tagen des Monats d´Albasio 1990 [308] neu Studie (Autor, Jahr) [Referenz .Nr.] [191] Sandborn WJ, Kamm MA, Lichtenstein GR et al. MMX MultiMatrix System mesalazine for the induction of remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis: a combined analysis of two randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 205–215 [294] Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA et al. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1263–1276 [302] Fockens P, Mulder CJ, Tytgat GN et al. Comparison of the efficacy and safety of 1.5 compared with 3.0 g oral slow-release mesalazine (Pentasa) in the maintenance treatment of ulcerative colitis. Dutch Pentasa Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 1025–1030 [303] Kamm MA, Sandborn WJ, Gassull M et al. Once-daily, high-concentration MMX mesalamine in active ulcerative colitis. Gastroenterology 2007; 132: 66–75; quiz 432 – 433 [304] Kiilerich S, Ladefoged K, Rannem T et al. Prophylactic effects of olsalazine v sulphasalazine during 12 months maintenance treatment of ulcerative colitis. The Danish Olsalazine Study Group. Gut 1992; 33: 252–255 [305] Azad Khan AK, Howes DT, Piris J et al. Optimumdose of sulphasalazine for maintenance treatment in ulcerative colitis. Gut 1980; 21: 232–240 [306] Biddle WL, Greenberger NJ, Swan JT et al. 5-Aminosalicylic acid enemas: effective agent in maintaining remission in left-sided ulcerative colitis. Gastroenterology 1988; 94: 1075–1079 [307] Mantzaris GJ, Hatzis A, Petraki K et al. Intermittent therapywith high-dose 5-aminosalicylic acid enemas maintains remission in ulcerative proctitis and proctosigmoiditis. Dis Colon Rectum 1994; 37: 58–62 [308] d’Albasio G, Trallori G, Ghetti A et al. Intermittent therapy with high-dose 5-aminosalicylic acid enemas formaintaining remission in ulcerative proctosigmoiditis. Dis Colon Rectum 1990; 33: 394–397 [309] d’Albasio G, Paoluzi P, Campieri M et al. Maintenance treatment of ulcerative proctitis with mesalazine suppositories: a double-blind placebo-controlled trial. The Italian IBD Study Group. Am J Gastroenterol 1998; 93: 799–803 [310] Marteau P, Crand J, Foucault M et al. Use of mesalazine slow release suppositories 1 g three times per week tomaintain remission of ulcerative proctitis: a randomised double blind placebo controlled multicentre study. Gut 1998; 42: 195–199

42 Remission Remissionserhaltung neu Empfehlung 5.6 im Wortlaut Einzelne Präparate können als tägliche Einmalgabe gegeben werden. [Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Gemeint sind ausreichend hoch dosierte Retardformulierungen. Zitat: „Für die MMX-Präparation wurde eine Gleichwertigkeit der Einmalgabe für die Remissionserhaltung bereits belegt [Kamm 2008, Prantera 2009]. Ob die Ergebnisse einen pharmakologischen Effekt oder eine verbesserte Compliance der Patienten widerspiegeln, ist dabei unklar, letztendlich aber auch nicht bedeutsam.“ 311 Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ et al. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut 2008; 57: 893–902 315 Prantera C, Kohn A, Campieri M et al. Clinical trial: ulcerative colitis maintenance treatment with 5-ASA: a 1-year, randomized multicentre study comparing MMX with Asacol. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 908–918

43 Wichtige neue Studien zum Remissionserhalt
Kamm, 2008 [311]: Randomisierte offene Studie an 459 Patienten, die nach einem Schub in Remission waren 1 x 2,4 g oder 2 x 1,2 g MMX-Mesalazin täglich über 12 Monate Ergebnis: eine effektive und sichere Remissionserhaltung war über 12 Monate sowohl bei Zweimalgabe als auch bei Einmalgabe möglich Prantera, 2009 [315]: Randomisierte double-dummy Doppelblindstudie an 331 Patienten, die nach einem Schub in Remission waren 1 x 2,4 g MMX-Mesalazin oder 2 x 1,2 g Asacol täglich über 12 Monate Ergebnis: mit beiden Formulierungen war bei gleicher Verträglichkeit eine effektive und sichere Remissionserhaltung über 12 Monate möglich Die Patienten bevorzugten signifikant die Einmalgabe von MMX-Mesalazin Anteil der Patienten in Remission Anteil der Patienten in Remission 311 Kamm MA, Lichtenstein GR, Sandborn WJ et al. Randomised trial of once- or twice-daily MMX mesalazine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Gut 2008; 57: 893–902 315 Prantera C, Kohn A, Campieri M et al. Clinical trial: ulcerative colitis maintenance treatment with 5-ASA: a 1-year, randomized multicentre study comparing MMX with Asacol. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 908–918

44 Remissionserhaltung Remission
Empfehlung 5.7 bis 5.8 im Wortlaut Nach Erreichen der Remission soll die remissionserhaltende Therapie mit Aminosalizylaten mindestens 2 Jahre durchgeführt werden. [Evidenzgrad: B, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Definition: Ein Versagen der remissionserhaltenden Therapie ist dann gegeben, wenn ein Schub trotz einer geeigneten remissionserhaltenden Therapie auftritt und eine Schubtherapie erfordert. Eine erneute, remissionserhaltende Therapie setzt zuerst eine Remissionsinduktion durch eine Schubtherapie voraus. [Evidenzgrad: D, starker Konsens] Ein Problem aller bisher durchgeführten Studien zum Langzeiteffekt von 5-ASA ist sicherlich, dass die Therapie-Adhärenz kaum überprüft wurde.

45 Remissionserhaltung Remission
Empfehlung 5.9 bis 5.12 im Wortlaut Bei häufigen oder schweren Schüben soll die remissionserhaltende Therapie eskaliert werden. [Evidenzgrad: C, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Möglichkeiten zur stufenweisen Therapieeskalation sind eine oral/rektale Kombinationstherapie mit Aminosalizylaten, eine Erhöhung der oralen Dosis von 5-ASA, eine Therapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin oder Infliximab. [Evidenzgrad: A, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Methotrexat und Tacrolimus sollten zur Remissionserhaltung der CU eher nicht eingesetzt werden. [Evidenzgrad: B, : Konsens, Empfehlungsstärke: ↓] Kortikosteroide sollen zur Remissionserhaltung nicht eingesetzt werden. [Evidenzgrad: A, : starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] neu Die verstärkte Wirkung einer oral/rektalen Kombinationstherapie mit 5-ASA ist durch Studien gut belegt, falls bisher nur eine Monotherapie erfolgte [300]. Die Erhöhung der remissionserhaltenden Dosis wurde durch eine randomisierte, kontrollierten Studie sowie durch eine Metaanalyse gezeigt [294, 328]. Bisher liegen keine ausreichenden Studiendaten vor, die einen Einsatz von Methotrexat oder Tacrolimus zur Remissionserhaltung nahelegen würden [234, 334, 335]. Eine Studie randomisierte 30 Patienten zu Methotrexat und 37 zu Placebo. Methotrexat wurde oral in einer Dosis von 12,5mg/Woche gegeben. 64% der Patienten in der Methotrexatgruppe und 44% der Patienten in der Plazebogruppe erlitten in der Beobachtungszeit von 9 Monaten einen Rückfall [334]. Für die Wirksamkeit einer Remissionserhaltungstherapie durch Kortikosteroide gibt es sowohl in der lokalen Anwendung [336] als auch in der systemischen Applikation keine Evidenz [337].

46 Remission Remissionserhaltung Empfehlung 5.13 bis 5.15 im Wortlaut Die medikamentösen Therapiemöglichkeiten und -risiken sollen gegen eine Operation abgewogen werden. [Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Bei Steroidabhängigkeit soll primär Azathioprin/6-MP eingesetzt werden. [Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Bei Unverträglichkeit von Aminosalicylaten kann der apathogene Escherichia coli Stamm Nissle 1917 (A) eingesetzt werden. [starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑]

47 Schmerztherapie Schmerztherapie
Empfehlung 4.23 bis 4.25 im Wortlaut Schmerzen können in allen Stadien der Erkrankung aus verschiedenen Ursachen auftreten. Eine differenzierte Schmerzanalyse (Krankheitsaktivität, Nebenwirkungen der antiinflammatorischen Therapie, funktionelle gastrointestinale Störungen, psychische Störungen) soll vor Einleitung einer symptomatischen Schmerztherapie durchgeführt werden. [Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Im akuten Schub und bei chronisch-aktiven Verläufen kann bei anhaltenden Bauchschmerzen trotz antiinflammatorischer Therapie eine symptomatische Schmerztherapie mit Metamizol oder ggf. Opioiden durchgeführt werden. [Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Eine Dauertherapie mit Opioiden sollte vermieden werden. [Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↓]

48 Schmerztherapie Schmerztherapie
Die Gabe von Opioiden bei funktionellen gastrointestinalen Störungen oder psychischen Störungen als Ursache der Schmerzen ist kontraindiziert [264]. Zur symptomatischen Schmerztherapie der Colitis ulcerosa liegen keine kontrollierten Studien vor. Im Falle einer symptomatischen Schmerztherapie sind die Regeln der allgemeinen und speziellen Schmerztherapie zu beachten. Vor Einleitung einer symptomatischen Schmerztherapie ist auszuschließen, dass die Schmerzsymptomatik durch Optimierung der antiinflammatorischen Therapie, chirurgischen Therapie oder durch Absetzen von schmerzauslösenden Medikamenten behandelbar ist. Bei Opioiden sollen kurz wirksame Darreichungsformen (Tropfen, intravenös) wegen ihrer potenziell suchtfördernden Wirkung vermieden werden. Zitate aus den Erläuterungen zu den Empfehlungen [264] Kopf A, Janson W, Stein C. Opioid therapy in chronic non-malignant pain. Der Anaesthesist 2003; 52: 103–114

49 Medikamentöse Therapie
Eigener Unterpunkt nach Schmerztherapie Ohne Empfehlungen, nur Erläuterungen Aminosalicylate: sicher und wirksam, bei vergleichbarer Dosierung gibt es keine markanten Präparateunterschiede, Sulfasalazin ist etwas schlechter verträglich als 5-ASA Kortikosteroide: wirksam, aber nebenwirkungsreich, also nicht auf Dauer geben Infliximab: eine systematische Übersichtsarbeit belegte die Wirksamkeit, aber die Kontraindikationen sind streng zu beachten Thiopurine: Datenlage ist begrenzt MTX als Zweitlinientherapie bleibt umstritten Originaltext der Leitlinie: Aminosalicylate: Es steht eine Reihe unterschiedlicher Präparate mit unterschiedlicher Galenik zur Verfügung: Azo-Verbindungen, kontrolliert freisetzende Präparate, pH-abhängig freisetzende Präparate und Kombinationen der unterschiedlichen Verfahren. Im klinischen Alltag besteht derzeit für kein Präparat bei vergleichbarer Dosierung ein Vorteil hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit. Es liegen zahlreiche Metaanalysen vor, die belegen, dass Aminosalicylate in der Therapie sicher und wirksam sind [190, 270–272]. 5-ASA und Sulfasalazin unterscheiden sich in ihrer Wirksamkeit bez. der Remissionsinduktion nicht, allerdings scheint 5-ASA besser verträglich zu sein als SASP- Präparate. Nebenwirkungen der 5-ASA-Therapie werden bei ca. 15% der Patienten beobachtet. Die häufigsten sind Diarrhöen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erythem und Thrombozytopenie (in absteigender Häufigkeit). Eine Metaanalyse zeigte, dass die Häufigkeit der Nebenwirkungen unter Placebo- und 5-ASA-Therapie gleich sind [3]. Renale Nebenwirkungen sind selten und eher mit der Schwere der Erkrankung assoziiert als mit der 5-ASA-Gabe [273]. Die Wirksamkeit der Kortikosteroide wurde in 2 kontrollierten Studien vor über 50 Jahren belegt [106, 216]. In einer Studie, die die Wirksamkeit in neudiagnostizierten Colitis-ulcerosa- Fällen untersuchte, zeigte, dass nach 30 Tagen 51% eine komplette Remission und 31% eine inkomplette Remission hatten [20]. Das erhebliche Nebenwirkungsprofil von Kortikosteroiden verbietet deren dauerhafte Anwendung in höheren Dosierungen. Infliximab: Eine systematische Übersichtsarbeit konnte die Wirksamkeit von Infliximab in der Therapie der mäßig schweren bis schweren Colitis ulcerosa mit steroidrefraktärem Verlauf und/oder fehlender Wirkung einer begleitenden Immunmodulatortherapie zeigen [224]. Thiopurine: Die Datenlage zur Wirksamkeit der Thiopurine in der Behandlung der akuten Colitis ulcerosa sind begrenzt. Der Wert von MTX als Zweitlinientherapie nach der Anwendung von Thiopurinen bei Colitis ulcerosa bleibt insgesamt aufgrund der vorliegenden Daten umstritten

50 Karzinomprophylaxe Statement 8.1*
Empfehlung 8.1 bis 8.3 im Wortlaut Statement 8.1* Das kolorektale Karzinomrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht. [Evidenzgrad: B, Konsensusstärke: starker Konsens] Statement 8.2 Das Risiko ist hoch bei ausgedehnter Kolitis, erhöht bei Linksseitenkolitis und nicht eindeutig erhöht bei der Proktitis ulcerosa. Statement 8.3 Das Risiko steigt mit der Dauer der Erkrankung an, korreliert positiv mit der Ausprägung der entzündlichen Aktivität im Verlauf und ist bei einer zusätzlich bestehenden PSC noch stärker erhöht. [Evidenzgrad: EK2a/2b, EG B, Konsensusstärke: starker Konsens] Hier heißt es im Originaltext ausdrücklich „Statement“ und nicht „Empfehlung“.

51 Überwachungskoloskopie, zeitliche Strategie
Karzinomprophylaxe Überwachungskoloskopie, zeitliche Strategie Empfehlung 8.4 bis 8.6 im Wortlaut Da die colitisassoziierte Kolonkarzinommortalität durch eine endoskopische Überwachung gesenkt werden kann, sollen regelmäßige Überwachungskoloskopien erfolgen. [Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Zur Festlegung der Überwachungsstrategie soll bei allen CU-Patienten unabhängig von der Krankheitsaktivität eine Kontrollkoloskopie zur Erfassung des Befallsmusters spätestens 8 Jahre nach Beginn der Symptomatik erfolgen. [Evidenzgrad: EK2a, EGC., Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Die Überwachungskoloskopien sollten dann bei ausgedehnter CU ab dem 8. Jahr und bei linksseitiger oder distaler CU ab dem 15. Jahr nach Erstmanifestation 1 – 2 jährlich erfolgen. [Evidenzgrad: C, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

52 Karzinomprophylaxe Empfehlung 8.7 bis im Wortlaut Wenn gleichzeitig eine PSC besteht, sollen die Überwachungskoloskopien unabhängig von der Krankheitsaktivität und Ausdehnung der CU ab dem Zeitpunkt der PSC-Diagnosestellung jährlich erfolgen. [Evidenzgrad: C, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Nach subtotaler Kolektomie sollen in Analogie die gleichen endoskopischen Überwachungsstrategien wie bei einer CU ohne Resektion erfolgen. [Evidenzgrad: C, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Gezielte Biopsien sollen aus allen endoskopisch suspekten Läsionen entnommen werden. [Evidenzgrad: A, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

53 Karzinomprophylaxe Empfehlung 8.9 bis 8.11 im Wortlaut Der geplante Zeitraum der Überwachungskoloskopie soll an die besondere Situation angepasst und die Rückzugszeit bei der Überwachungskoloskopie soll ausreichend lang sein. [Evidenzgrad: C, : Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Überwachungskoloskopien sollen in einem sauberen Darm durchgeführt werden. Bei Restverschmutzung ist eine Wiederholung erforderlich. [Evidenzgrad: D, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Biopsien sollen in der Remissionsphase gewonnen werden, da die histomorphologische Abgrenzung von entzündlichen gegenüber neoplastischen Veränderungen schwierig sein kann. [Evidenzgrad: D, starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑]

54 Karzinomprophylaxe Empfehlung 8.13 bis 8.15 im Wortlaut Bei einer Überwachungskoloskopie bei CU sollen sowohl ungezielte Biopsien (mindestens 4 alle 10 cm) als auch gezielte Biopsien aus allen auffälligen Arealen entnommen werden. [Evidenzgrad: B, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑↑] Alternativ kann eine Chromoendoskopie mit gezielten Biopsien aus allen auffälligen Arealen erfolgen. [Evidenzgrad: A, Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Der Stellenwert der hochauflösenden virtuellen Chromoendoskopie (NBI, FICE, iScan) mit gezielten Biopsien ist nicht ausreichend definiert und soll deshalb nicht als alleinige Strategie verfolgt werden. [Evidenzgrad: A, Konsens, Empfehlungsstärke: ↓↓]

55 Karzinomprophylaxe Chemoprävention Zur Prophylaxe des Colitis-assoziierten Kolonkarzinoms können 5-ASA-haltige Präparate eingesetzt werden. [Evidenzgrad: B; starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] Empfehlung im Wortlaut In mehreren Kohorten- sowie Fall-Kontrollstudien konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von sowohl Sulfasalazin, als auch 5-ASA mit einem verminderten kolorektalen Karzinomrisiko bei Patienten mit Colitis ulcerosa assoziiert ist [Rutter, 2004, Velayos, 2005]. Die Einnahme von 5-ASA-haltigen Präparaten ersetzt jedoch nicht die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachungskoloskopie. [566] Rutter MD, Saunders BP, Schofield G et al. Pancolonic indigo carmine dye spraying for the detection of dysplasia in ulcerative colitis. Gut 2004; 53: 256–260 [573] Velayos FS, Terdiman JP, Walsh JM. Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic review and meta-analysis of observational studies. The American Journal of Gastroenterology 2005; 100: 1345–1353

56 Neue Arbeit zur Chemoprävention: Velayos, 2005 [573]
Metaanalyse über 9 Beobachtungsstudien, davon 3 Kohortenstudien und 6 Fall-Kontroll-Studien Insgesamt 1932 Patienten; mit 343 CRC und 140 Dysplasiediagnosen 5 Studien untersuchten CRC als Outcome, 2 CRC und Dysplasien als separate Endpunkte und 2 Studien CRC und dysplastische Veränderungen gemeinsam Ergebnis der gepoolten Analyse: 5-Aminosalicylate senken das Risiko für CRC und einen kombinierten Endpunkt CRC/dysplastische Veränderungen. Für Dysplasien alleine konnte kein Schutz gezeigt werden. CRC: OR = 0,51 (95% KI: 0,37-0,69) OR = Odds Ratio, eine OR von 1,0 bedeutet keine Risikoveränderung. CRC + Dysplasien: OR = 0,51 (95% KI: 0,38-0,69) [573] Velayos FS, Terdiman JP, Walsh JM. Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic review and meta-analysis of observational studies. The American Journal of Gastroenterology 2005; 100: 1345–1353 Dysplasien: OR = 1,18 (95% KI: 0,41-3,43) 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0

57 Karzinomprophylaxe Chemoprävention Empfehlung 8.22 im Wortlaut Beim zusätzlichen Nachweis einer PSC kann zur Prophylaxe eines Colitis-assoziierten Kolonkarzinoms Ursodesoxycholsäure eingesetzt werden. [Evidenzgrad: A; starker Konsens, Empfehlungsstärke: ↑] In einer Follow-Up-Studie einer prospektiven, placebokontrollierten Studie (PSC-UDCA-Studie) konnte gezeigt werden, dass Ursodesoxycholsäure das Kolonkarzinomrisiko bei Patienten mit PSC und CU um 74% vermindert [Pardi, 2003.] [574] Pardi DS, Loftus Jr EV, Kremers WK et al. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003; 124: 889–893