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Hans-Martin Jäck Abteilung für Molekulare Immunologie Medizinische Klinik III Nikolaus-Fiebiger-Zentrum FAU Erlangen-Nürnberg Adaptive Humorale Immunität.

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1 Hans-Martin Jäck Abteilung für Molekulare Immunologie Medizinische Klinik III Nikolaus-Fiebiger-Zentrum FAU Erlangen-Nürnberg Adaptive Humorale Immunität Etablierung des sekundären Antikörper-Repertoires Vertiefungsmodul Immunbiologie Ringvorlesung Erlangen WS13/14

2 2 Memory Plasma cell Memory Plasma cell Naive B cells Naive B cells Plasma Cell Differentiation Memory B cell Memory B cell Ag + T H Germinal Center Reaction & AID Germinal Center Reaction & AID More affine & specialized antibodies More affine & specialized antibodies

3 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 3 Überblick: Adaptive humorale Immunität Keimzentrumsreaktion, Affinitätsreifung und IgH-Klassenwechsel AID und APOPECs Funktion und Wirkmechanismus von AID AID und angeborene Immunität THEMEN

4 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 4 Immunsystem bildet Barrieren BARRIEREN Physikalisch Haut Schleim Darmflora Flimmerhaare Physiologisch pH Temperatur Zellulär (Leukozyten) Makrophagen Granulozyten Lymphoyzen Entzündung Die vier ors Erworben Angeboren B- und T-Zellen Antikörper T-Zell-Botenstoffe Interleukine Zytokine Lymphotoxine Chemokine Gedächtnis !!!! Adaptive Immunität Abwehrsystem = IMMUNSYSTEN (Immunitas, lat.: Freisein von Leistungen/Lasten) Bakterien Pilze Würmer Viren Fremde Eiweiße Keime & fremde Substanzen

5 Adaptive humorale Immunität

6 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 6 Anatomie der Adaptiven Immunität THTH Lymphknoten Dendritische Zelle (DZ) Naive CD4-T Naive CD8-T MHC II MHC I DZ TKTK MHC II T-Zellzone (extrafollikulär) B Infektion T FH Plasmazelle Gedächtnis-B B-Zellzone (follikulär)

7 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 7 L H Glykoproteine Quartärstruktur 2 identische schwere (H) (ca. 50kDa) 2 identische leichten (L) Ketten (ca. 25kDa) Verknüpft über Inter-Ketten-S-S-Brücken ( ) Ketten enthalten variable (V) und konstante (C) Regionen Ketten bestehen aus Ig-Domänen Stabilisiert über Intraketten-S-S-Brücken ( ) Diversität der V- und C-Regionen Milliarden verschiedener V-Regionen (Idiotyp) 2 CL: und ; 5 CH: und (Isotyp) IgM CHO VLVL CLCL VHVH CH1CH1 CH2CH2 CH3CH3 Antigenbindung Effektor- funktion Antibodies – Structure and Function

8 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 8 VLVL VHVH CLCL CHCH CHCH Antigen binding sites = Paratop Magic Part CHCH CHCH Effector sites Bullet Part Tissue distribution Serum halflife Complement Phagocytosis Recruting of cells 3 loops (fingers) from each V region form the antigen binding site (paratop) CDRs = complementary determining regions Janeway 1 2 Antibodies – Structure and Function Antibodies are bifunctional (Paul Ehrlichs Magic Bullets) L H VLVL VHVH

9 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 9 Antibodies – Effector Functions Neutralisation Agglutination Activation of Complement Enhancement of Phagocytosis (Opsoniation) Recrutement of effector cells (Neutrophils, natural killer cells)

10 Adaptive Humoral Immunity Generation of the Primary B Cell Repertoire Antigen 1 B cell receptor 1 One B cell - One Receptor

11 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 11 Late Pro-B Late Pre-B Immature B cell Early Pre-B Stem cell Central Maturation (Bone marrow) V HD J H V L J L H L Pre-BCR BCR Maturation of B Cells

12 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 12 µH chain N C B cell V H C Transcription Translation V H Exon V(D)J recombination generates antibody diversity Recombination stem cell J segmentsC V segments D segments ca. 2.5 Mb (mouse) HC locus L chain N C V L Exon J VC LC locus Generation of Antibody Diversity S. Tonegawa Nobel Price 1987 Basel Institute of Immunology

13 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 13 4J H C 134 V H 13 D Recombinatorial diversity Random assembly from V, D & J Combinatorial diversity Random pairing of H & L chains ca anti- bodies anti- bodies Junctional diversity Unprecise V(D)J joining Nucleotide (N) addition (TdT) Usage of three RF in D segments Summary: Preimmune Repertoire B-ZellenMenschMaus Anzahl Neu/Tag

14 14 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen Late Pro-B Late Pre-B Immature B cell Early Pre-B Stem cell Central Maturation (Bone marrow) Peripheral Maturation (Spleen) Transitional B cells Mature B cell Pre-BCR BCR V HD J H V L J L H L Primary repertoire ~ specificies HUMORAL IMMUNE RESPONSE

15 15 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen Late Pro-B Late Pre-B Immature B cell Early Pre-B Stem cell Central Maturation (Bone marrow) Peripheral Maturation (Spleen) Transitional B cells Mature B cell Pre-BCR BCR V HD J H V L J L H L Primary repertoire ~ specificies Secondary repertoire Affnity maturation Effector functions Memory B cell Plasma cell Ag + T H Effector Phase (lymph node, spleen, etc.) GC HUMORAL IMMUNE RESPONSE

16 Adaptive Humoral Immunity Generation of Effector B Cells IgG Memory B Plasma cell Ag + T H IgD IgM Ag + T H

17 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 17 Anatomie der Adaptiven Immunität THTH Lymphknoten Dendritische Zelle (DZ) Naive CD4-T Naive CD8-T MHC II MHC I DZ TKTK MHC II T-Zellzone (extrafollikulär) B Infektion T FH Plasmazelle Gedächtnis-B B-Zellzone (follikulär)

18 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 18 Activation of Naive CD4 + T Cells B cell help in follicule Activation of naive CD4+ T cells in T cell zone cytokines Dendritic cell King et al., Annu. Rev. Immunol. 2008

19 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 19 Ig receptors recognize Proteins Lipids Nuclei acids Carbohydrates Organich molecules or Haptens (Half-Ag) Metals Plastic But only proteins are good T cell-dependent antigens The World of Antigens (Antibody generating) Ag IgM IgD Naive B cells Short-lived Plasma cells IgM +/-T H Differentiation Clonal Expansion +/-T H Memory B cell IgG, IgA, IgE +T H Long-lived plasma cells +T H B Cell Antigens

20 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 20 T Cell Antigens B-Zell- Rezeptor (BZR) Ag T-Zell- Rezeptor (TZR) MHC II MHC I Dendritische Zelle Ag-Prozessierung & Präsentation Ag-Prozessierung & Präsentation T-Zellrezepror erkennt Fremd (Peptid) und Selbst (MHC) (MHC restiction - Zinkernagel & Doherty ) T-Zellrezepror erkennt Fremd (Peptid) und Selbst (MHC) (MHC restiction - Zinkernagel & Doherty )

21 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 21 Merkmale der adaptiven Immunität Organimsus erinnert sich an Antigen und antwortet mit einer besseren spezialisierteren schnelleren auf das jeweilge Pathogen zurechtgeschnitte Antikörper- antwort (über Affinitätserhöhung) (durch IgH-Klassenwechsel) (Signalwege ?)

22 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 22 Lymph nodes Peyer Plaques Spleen Appendix Tonsils Anatomical Location Secondary lymphatic organs Afferent lymphatic vessel Paracortex (T cell zone) B cell zone medulla arteria Secundary B cell follicle Germinal center Primary B cell follicule Efferent lymphatic vessel venule From Janeway

23 Primary follicle Secondary follicle + Germinal center CXCR5 IgM Antigen +/-T H Expansion IgM Naive B cell focus Short-lived Plasma cell Short-lived Plasma cell Long-lived plasma cells Memory B cell Memory B cell IgG IgA IgE IgG IgA IgE Anatomy of B Cell Response IgD - B cells PNA - GC B cells CD3 - T cells Spleen section - 7 days SRBC B T HEV GC T Cell Zone B Cell Zone +T H

24 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 24 T-Zell-abhängige B-Zellaktivierung THTH Lymphknoten Dendritische Zelle (DZ) Naive CD4-T Naive CD8-T MHC II MHC I DZ TKTK MHC II T-Zellzone (extrafollikulär) B Infektion T FH Plasmazelle Gedächtnis-B B-Zellzone (follikulär)

25 Primary follicle IgM Antigen +T H Expansion IgM Naive B cell focus Short-lived Plasma cell Short-lived Plasma cell Anatomy of B Cell Response IgD - B cells PNA - GC B cells CD3 - T cells Spleen section - 7 days SRBC B T HEV GC T Cell Zone B Cell Zone

26 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 26 Extrafollikuläre B/T-Zell-Kooperation CD40L BZR Immunologische Synapse CD40 IL2/4/5 ILR 1 2 MHC II + Peptid TZR THTH B + Gekoppelte Erkennung (Linked recognition) B- und T-Zellepitop müssen auf dem gleichen Molekül liegen CD40L-Defizienz Keine Antikörper gegen Proteine (z.B. Tetanus) Kein Klassenwechsel Kein Gedächtnis Keine Schutzimpfung Aber gute Antwort gegen Kohlenhydrate !!!! Viel IgM im Serum Hyper-IgM-Syndrom I B-Zell-Epitop (Peptid oder Hapten) Träger T-Zell-Epitop (Peptid) Träger Primed T H

27 STUDON RINGVORLESUNG

28 Primary follicle Secondary follicle + Germinal center CXCR5 IgM Antigen +/-T H Expansion IgM Naive B cell focus Short-lived Plasma cell Short-lived Plasma cell Long-lived plasma cells Memory B cell Memory B cell IgG IgA IgE IgG IgA IgE Anatomy of B Cell Response IgD - B cells PNA - GC B cells CD3 - T cells Spleen section - 7 days SRBC B T HEV GC T Cell Zone B Cell Zone +T H

29 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 29 GC 1884Fleming discovers germinal centers. The name GC is based on Flemings finding that GC contain a high mitotic activity. He believed that GC are the site of germination or lymphopoiesis 1920The idea that GC are site of lymphopoiesis fell short because it did not fit the transient appearance 1924Latta and West proposed that GC are rather sites of death and senescence that lymphopoiesis Crabb and Kelsall, and Hellman found that the presence of GC correlates with chronic antigenic stimulation and that GC can be induced by immunization As we know now, GC are the site of local proliferation and cell death, both of which contribute in antibody affinity maturation and formation of memory cells Germinal Center (dt.: Keimzentrum) Elise Punkenburg Bachelorarbeit, Erlangen 2008

30 30 Lightzone Darkzone T FH Germinal Center CSR SHM Selection Memory plasma cell (long-lived) Memory plasma cell (long-lived) Memory B cell Memory B cell IgG, IgA, IgE Expansion T FH T cell zone B cell zone Germinal Center Reaction Modified from McHyzer-Williams 2011 FDC ? ? CSR? GC exit IgM

31 31 GC - Molecular Changes at the Ig locus 1.Somatic hypermutation 2. IgH class switch IgM IgG, IgA, IgE VHVH CHCH VLVL CLCL Better and more specialized antibodies AID

32 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 32 Kinoshita & Honjo NRCB(2001) IgH Class Switch Recombination (CSR)

33 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 33 IgM IgG1 CSR Cytokine V H C C C 3 C 1 C 2b C 2a C C S S 3 S 1 S 2b S 2a S S S, switch regions DNA-Looping-out und Deletion V H C 1 C 2b C 2a C C Switch circle IgH Class Switch Recombination (CSR) AID IL4 LPS Jäck et al.,P.N.A.S. USA 1988 von Schwedler et al., Nature 1990 Synapsis Incision Double-strand breaks End-Joining/Ligation V H C 1 C 2b C 2a C C C C C 3

34 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 34 Einfügen von Punktmutationen willkürlich über das gesamte V-Exon des L- und H- Ketten gens verteilt V SHM und Ig-Mutator Somatic Hypermutation (SHM) of V Regions AID Jacob et al., Nature 1991

35 35 Germinal Center Reaction - Selection Lightzone DarkZone Selection Follicular dendritc cell (FDC) FcR CR native antigen C B cell with high-affine Ag receptor

36 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 36 STEP 1:Somatic hypermutation over entire V exons STEP 2:FDC selects B cells with higher affinity for immunizing antigen Ag-specific antibodies with higher affinity Affinity Maturation PROBLEM: Self-reactive B cells could be selected by self-antigen on FDC – Requirement for another checkpoint

37 37 Lightzone Darkzone T FH GC reaction CSR SHM Selection Expansion T FH T cell zone B cell zone Germinal Center Reaction Modified from McHyzer-Williams 2011 FDC CSR? AID IgM Selected B cell

38 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 38 B/T-Kooperation im Keimzentrum Nutt & Tarlinton, Nat Immunol. 2011

39 39 Lightzone Darkzone T FH GC reaction CSR SHM Selection Memory plasma cell (long-lived) Memory plasma cell (long-lived) Memory B cell Memory B cell IgG, IgA, IgE Expansion T FH T cell zone B cell zone Germinal Center Reaction Modified from McHyzer-Williams 2011 FDC ? ? CSR? AID GC exit IgM Selected B cell

40 40 Staudt/ Calame/ Lassila Model Modified from Nutt et al., 2011 Control of PC Differentiation Pax5 MiTF Bcl6 Bach2 GC Program IRF4 AID Repair PC Program Xbp1 Blimp1 IRF4

41 41 Lightzone Darkzone T FH GC reaction CSR SHM Selection Memory plasma cell (long-lived) Memory plasma cell (long-lived) Memory B cell Memory B cell IgG, IgA, IgE Expansion T FH T cell zone B cell zone Germinal Center Reaction Modified from McHyzer-Williams 2011 FDC ? ? CSR? AID GC exit IgM

42 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 42 Plasma cell Memory B cell Ag IgM IgD Naive B cell IgG IgA IgE IgA IgM IgG, IgE Effector B Cells Ig mem Ig sec Ig production (100x) Long-lived PC in bone marrow niches Plasma Cell (PC) IgG mem, IgA mem or IgE mem Reacts faster to Ag Circulates through body Long-lived (does not require antigen contact for survival) Generation requires T help Memory B Cell

43 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 43 Ag IgM IgD Naive B cells Short-lived Plasma cells IgM +/-T H Differentiation Clonal Expansion +/-T H Memory B cell IgG, IgA, IgE +T FH Long-lived plasma cells +T FH Summary: Effector B Cells IgM Germinal center reaction Proliferation Somatic hypermutation Selection class switch Effector cells IgG, IgA, IgE Better and more specialized abs AID

44 Adaptive Humoral Immunity AID Activation-Induced Deaminase Master regulator of secondary antibody diversification and ?????

45 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 45 Entdeckt über substraktive Hybrisierung als induzierbares Gen in einer B-Lymphomlinie (CH12) mit IL4-induzierbarem IgH-Klassenwechsel (Muramatsu et al. JBC 1999) Synthese induziert in Ag-aktivierten Keimzentren-B-Zellen Konvertiert in ssDNA ein C zu einem U (oxidative Deaminierung) A ctivation- I nduced D eaminase = AID ( Gensymbol AICD ) Notwenig für CSR und SHM AID Cytosin Uracil AID - Entdeckung Deamidase R C O NH 2 R C O OH H 2 O NH 3 Säureamid Carbonsäure

46 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 46 Kurzer Ausflug in APOBEC-Familie Enthalten alle Deaminase-Domäne mit konservierter katalytischer Stelle (rot) Maus besitzt APOBEC1, 2, 3 (eine Form) und AID APOBEC1 und APOBEC3 nur in Säugern AID und APOBEC2 in allen höheren Vertebraten Funktionen: Editieren von RNA und DNA Immunität gegen Viren Inaktivierung von Retroelementen Mensch Goila-Gaul and Strebel, Retrovirology 5:51, 2008

47 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 47 N C Apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide 1 AUG CAA UAG APOB mRNA APOB100 Leber AUG UAA UAG Mut APOB mRNA N CAPOB48 Navaratnam et al., LBC 1993 Teng et al., Science, 1993 Duodenum APOBEC1 (one !!!! mutation in RNA) APOBEC1 – Prototyp eines RNA-editierenden Enzyms

48 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 48 APOBEC3G – Innate Abwehr gegen Viren und Transposon Nur in Säugern (Lymphozyten) Mutiert neuen ss-cDNA-Strang Modelle antiviraler Wirkmechanis- men von APOBEG3: (1)Reduziert Bildung viraler Transkripte (2)Inaktivierende Mutationen in Virions (3)Induziert Abbau mutierter Trankripte (4)Induziert Abau nicht-mutierter Trans- kripte durch Rekrutierung zellulärer NukleasenEditing-unabh.Mechanismus RNA (viral oder Retrotransposons) RT APO3 X XX XX mutierte cDNA Sheehy et al. Nature 2002

49 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 49 Kurzer Ausflug: Retroelements Endogene Retroelemente (bis zu 45% des menschlichen Genoms) Mutatoren, werden aber auch selber mutiert Biologische Aktivität/Funktion o Genduplikationen o Vergrößerung des Genoms o Insertionsmutagenese new protein new RNA new cDNA insertional mutagenesis AIM2 TLR9 APOBEC3 Trex1 AID TLR7 RIG I MDA5 Adaptive Immunity From M. Wabl

50 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 50 AID – A Hypermutator AID Cytosin Uracil A ctivation- I nduced D eaminase (AID) Converts C in ssDNA to U (oxydative deamination) Expressed in activated germinal center B cells Discovered by Honjo et al. (1999) Required for SHM and CSR Defekt: Hyper-IgM syndrome type II

51 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 51 AID: Required for SHM & CSR Transfection into B cell lines induces CSR Germline-deficient AID mice have no CSR and SHM (Muramatsu et al., Cell 2000) Patients with mutated AID (autosomal) no CSR and strongly reduced somatic mutation ( Revy ; Durandy et al., Cell 2000) AID-deficient mice and patients produce large amounts of IgM antibodies against PROTEINS (!!!!) Hyper-IgM syndrome type 2 Also required for Ig gene conversion in chicken B cells (Arakawa et al., Science)

52 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 52 RNA Editing Model (indirect) AID is an indirect mutator by editing (like APOBEC1) a mRNA (or miRNA) encoding (or controlling) a switch recombinase/Ig mutator DNA Mutation Model (direct) AID acts directly on DNA (introducing C-to-U mutations) in both processes AID: How does it work? Constans, A. Class /Switch Wars The Scientist18(18):28 Honjo et al Immunity 20:659-68

53 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 53 N C AUG CAA UAG Mutatorencoding mRNA Aktiver Mutator (Endonuklease) AID AUG UAA UAG Inaktiver Mutator N C AID in Keimzentrums-B-Zelle RNA-Editing-Hypothese Mutatorencoding mRNA

54 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 54 RNA-Editing-Hypothese Hinweise AID hat sehr starke Sequenzähnlichkeit mit APOBEC1 (RNA- Editierung) AID ist hauptsächlich im Zytosol lokalisiert De-Novo Proteinbiosynthese ist für CSR notwendig (Gegenargument: CSR-spezifischer Ko-Faktor wird synthetisiert) AID komplexiert im Zytosol mit mRNA AID mit N51A-Mutation verliert DNA-Deaminase-Aktivität, induziert nach Transduktion in AID-defizienten B-Zellen noch CSR Honjo und Mitarbeiter, PNAS 2008 (Originalmanuskript) Shivarov et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2009 (Review)

55 55 C V exonC C Base excision and error prone Base excision and error prone Base excision and mismatch repair Base excision and mismatch repair A G CC C C SHM CSR U UU U U DNA Model

56 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 56 Ausflug – DNA-Reparatur Peterson and Cote, G&D, 2004 Three major DNA repairing mechanisms: Base excision (BER), nucleotide excision (NER) and mismatch repair (MMR).

57 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 57 BER repairs damaged DNA throughout the cell cycle by first removing the wrong base Works only if DNA's bases are modified by deamination or alkylation. Position of the modified (damaged) base is called the "abasic site" or "AP site". DNA glycosylases (e.g., Uracil-N- glycosidase = UNG) recognize AP site and remove its base. AP endonuclease removes the AP site and neighboring nucleotides. Gap is filled by DNA polymerase I and DNA ligase. DNA-Reparatur – Base excison Repair (BER)

58 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 58 DNA-Reparatur – Nucleotide excison Repair (NER) In E. coli, proteins UvrA, UvrB, and UvrC are removedamaged nucleotides (e.g., dimer induced by UV light). Gap is filled by DNA polymerase I and DNA ligase. In yeast, the proteins similar to Uvr's are named RADxx ("RAD" stands for "radiation"), such as RAD3, RAD10. etc.

59 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 59 DNA-Reparatur – Mismatch Repair (MMR) Important for mutations unable to be repaired by BER or NER Mut proteins bind to mismatched bp. (Eukaroytic homologues are MSH1-5 (mismatch repair homolog), MLS1 (MutL homolog 1) und PMS (postmeiotic segregation). Mutations of MSH2, PMS1 and PMS2 are related to colon cancer. Activated Mut H binds to GATC and cleaves unmethylated strand at GATC. (In eukaryotes, the mechanism to distinguish the template strand from the new strand is still unclear) Distance between the GATC site and the mismatch can be up to 1,000 bp. Exonucleases remove DNA segment from cleavage site to mismatch. DNA polymerase III fills gap. E.coli Dam methylates template at GATC GATC

60 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 60 BER AID deaminates C to U at accessible sites in S regions Multiple sites of deamination and UNG/APE-induced nicks Break processing (Mismatch repair = MMR) Gaps and DSBs produced DNA synthesis up to nick Blunt ends at DSBs S region ligation From: Stavnezer et al., Annu. Rev. Immunol MMR nicks DSB Blunt DSB DNA-Mutations-Modell (CSR) CSR reduced by 95 % if BER is deficient!

61 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 61 In vitro, AID mutates ssDNA but not RNA Class switch recombination is inhibited (95%) and somatic hypermutation is perturbed in UNG-(BER) deficient mice DNA-Mutations-Modell - Hinweise

62 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 62 AID – Andere Funktionen? LINE-1 ist in AID-defizienten B-Zellen erhöht (unpublished) AID findet sich in großen RNA/Proteinkomplexen und ko-präzipitiert mit LINE-1 (unpublished) AID blockiert Line1-Retrotrans-Position in HEK- Zellen (MacDuff… Harris NAR 37:6854–1867) AID-defiziente Patienten haben eine höhere Anfälligkeit für Autoimmunsymptome und Leukämien Wie kann man das erklären?

63 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 63 ADAPTIVE IMMUNITY Formation of 2 antibody repertoire AID targets Ig locus Cytosine Uracil Protection from Autoimmune disease Proliferative disease nucleus INNATE IMMUNITY ? cytoplasm Activated B cell AID – Zusammenfassung CSR SHM Host response to viral infection Inhibition of retroelement activity M. Metzer Promotion 2010

64 Division of Molecular Immunology, Universitätsklinikum Erlangen 64 IgG IgM Naive B-Zelle Langlebige Plasmazelle (IgG, IgA, IgE) Langlebige Plasmazelle (IgG, IgA, IgE) Gedächtnis- B-Zelle (IgG, IgA, IgE) Keim- zentrums- reaktion IgG t (Tage) Log C AK im Serum Primärantwort Sekundärantwort IgM 1 0 Ag 2 0 Ag Schneller und mehr !!!! IgM Langlebige Plasmazelle (IgG, IgA, IgE) Gedächtnis- B-Zelle (IgG, IgA, IgE) Keim- zentrums- reaktion Kurzlebige Plasmazelle (IgM) Ag+T H IgM Kurzlebige Plasmazelle (IgM) Naive B-Zelle Ag+T H Übersicht: Adaptive humorale Immunität


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