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Pharmakologie der Suchtmittel Klaus Turnheim Institut für Pharmakologie Zentrum für Biomolekulare Medizin und Pharmakologie Oktober 2006.

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Präsentation zum Thema: "Pharmakologie der Suchtmittel Klaus Turnheim Institut für Pharmakologie Zentrum für Biomolekulare Medizin und Pharmakologie Oktober 2006."—  Präsentation transkript:

1 Pharmakologie der Suchtmittel Klaus Turnheim Institut für Pharmakologie Zentrum für Biomolekulare Medizin und Pharmakologie Oktober 2006

2 2 Abhängigkeit von psychotropen Substanzen (drug dependence) zwanghaftes, die Alltagsaktivität dominierendes und nicht kontrollierbares Verlangen, einen Stoff zu konsumieren (addiction, compulsive drug use). Die Substanz, die Gegen- stand der Sucht ist, wird häufig als "Droge" bezeichnet. Aufgrund der zunehmende Einschränkung und Einengung auf die Substanz Vernachlässigung der sozialen, beruflichen und Freizeitaktivitäten (preoccupation). Mögliche Folgen: Arbeitsplatzverlust, Inhaftierung, Eheprobleme. Abhängigkeit gekennzeichnet durch Toleranz psychische Abhängigkeit ("craving") physische Abhängigkeit (Entzugsymptome)

3 3 Toleranz: Fähigkeit des Organismus, die Wirksamkeit eines Pharmakons bei wiederholter Verabreichung abzuschwächen. Mechanismen: pharmakokinetische und pharmakodynamische Toleranz Beispiele: Barbiturate, Opioide "Reinforcement": Initial positiv empfundene Wirkungen (Reduk- tion von Ängstlichkeit, Steigerung des Selbstbewusstseins, Entspannung) können zu einer Verstärkung des Verlangens nach dem Suchtmittel führen. Zusätzlich liegt der psychischen Abhängigkeit eine Aktivierung des mesolimbischen dopaminergen Belohnungs- (reward) Systems zugrunde. Eine Intoxikation oder ein "Kater" alleine beweisen noch nicht das Vorliegen einer Sucht, ebenso wenig eine physische Abhängigkeit oder das Bestehen einer Toleranz.

4 4 Klassifikation abhängigkeitserzeugender Pharmaka Toleranzpsychische Abhängigkeit physische Abhängigkeit Opioide+++ Ethanol Benzodiazepine++ Cocain(+)++++ Amphetamine+++(+)++ Cannabis(+)0+ LSD, Mescalin+++0+ Weitere Suchtmittel: Nicotin, flüchtige organische Lösungsmittel ("Schnüffelsucht")

5 5 Konsumenten insgesamt, % davon abhängig, % Tabak75,631,9 Ethanol91,515,4 Cannabis46,39,1 Cocain16,216,7 Amphetamine15,311,2 Sedativa12,70,2 Analgetika9,77,5 Halluzinogene10,64,9 Heroin1,523,1 Inhalantien6,83,7 Drogenabhängigkeit in den USA,

6 Molekulare Wirkmechanismen von Suchtmitteln and sedatives

7 7 Opium: psychische Effekte seit Alters her bekannt. Isolierung von Morphin aus Opium durch Sertürner Danach Isolierung von 20 weiteren Opium-Alkaloiden. Opioide

8 8 Opioidabhängigkeit ("Morphinismus") Schmerzpatienten werden auch nach langer Opioidtherapie nur selten abhängig. Heroinsucht häufig Endpunkt einer Drogenkarriere. Rasche Penetration von Heroin (Diacetylmorphin) ins Hirn, schnellerer "Kick". Zur Abhängigkeitsentwicklung tragen die euphorisierende und sedierende Wirkung bei. Persönlichkeitsänderung im Rahmen der Toleranzent- wicklung, der Patient ist ausschließlich mit sich beschäftigt, er zieht sich von der Umwelt zurück, abnehmende Pflichter- füllung, die Körperpflege wird vernachlässigt.

9 9 Opioidintoxikation: Koma Miose Atemdepression Blutdruckabfall Zyanose Tonusverlust der Skelettmuskulatur erniedrigte Körpertemperatur und deren Therapie: Naloxon iv (Halbwertszeit!)

10 10 Symptome des Opioidentzugs Opioid-Verlangen Pupillenerweiterung Ruhelosigkeit, ReizbarkeitSchweißausbrüche HyperalgesiePiloerektion (cold turkey) Übelkeit, ErbrechenTachykardie Darmkrämpfe, DurchfälleHypertonie DysphorieGähnen SchlaflosigkeitHyperthermie Angstzustände, SpannungszuständeSchmerzen in Muskeln und Gelenken Aggressivitätunwillkürliche Muskelzuckungen Tränen- und Speichelfluss("kicking the habbit") Therapie: Clonidin, Lofexitin

11 11 Pharmakotherapie der Opioidabhängigkeit Methadon, reiner µ-Rezeptor-Agonist, perorale Bioverfügbarkeit ~100 %. Plasmahalbwertszeit 14 bis 40 h. Morphin, perorale Bioverfügbarkeit 30%, Morphin wird zu Morphin- 3- und Morphin-6-Glucuronid metabolisiert, letzteres ist aktiv, Plasmahalbwertszeit von Morphin 2 bis 3 h, daher für länger dauernde Erhaltungstherapie retardierte Darreichungsformen (Filmtabletten, Kapseln, 1x täglich) Buprenorphin, partieller Agonist an µ-Rezeptoren, Antagonist an κ- Rezeptoren, Plasmahalbwertszeit 6-8 h, Wirkdauer 6-72 h, niedrigeres Abhängigkeitspotential als volle µ-Agonisten, alle anderen Wirkungen auch geringer, zentrale Atemlähmung unwahrscheinlich ("ceiling effect") Clonidin, hemmt zentrale noradrenerge Neurone, die an der Entzugssymptomatik beteiligt sind

12 12 Ethanol ("Alkoholismus") WHO-Definition der Alkoholkrankheit: regelmäßiger Konsum großer Alkoholmengen über mindestens eine Jahr Kontrollverlust über das Trinken körperliche, psychische und soziale Schädigung Wirkungsmechanismus (weitgehend unklar): Stimulierung von GABA A -Rezeptoren, Aktivierung von neuronalen Nicotinrezeptoren Hemmung von NMDA-Rezeptoren allgemeine Wirkungen von Ethanol: leichter Blutdruckanstieg, Hautgefäße erweitert Atmung gesteigert (lautes Schnarchen, resp. Alkalose) Diurese erhöht Hypoglycämie (Grundumsatz gesteigert) Libido gesteigert, Potenz gesenkt

13 13 Ethanolwirkungen: Blutethanol ()Symptome 0.3geringe Gangstörungen 0.4Einschränkung von Vigilanz und Gesichtsfeld 0.5Blindzielbewegungen gestört 0.6Verlängerung der Reaktionszeit, geringe Sprachstörungen 0.7leichter Nystagmus 1.0mäßiger Rausch 1.5starker Rausch, Verschwinden koordinierter Reaktionen 2.0Eintrübung des Bewusstseins, anterograde Amnesie Koma zentrale Atemlähmung

14 14 Chronische Ethanolschäden Nach ICD-10 sind bis zu 16 g reinen Ethanols bei Frauen und 24 g reinen Ethanols bei Männern unbedenklich, die Grenzwerte für Gesundheitsschädigungen sind 40 g Ethanol bei weiblichen und 60 g Ethanol bei männlichen Trinkern. TremorFettleber, Hepatitis, Zirrhose Wernicke-EnzephalopathieHypertonie Korsakow-Psychose mitPolyneuropathien Demenz und KonfabulationKardiomyopathie Delirium tremens (Entzug)Depression Alkoholembryopathie

15 15 Ethanolentzug Alkoholverlangen Tachykardie, Hypertonie Tremor, ReizbarkeitHyperhidrose KrampfanfälleÜbelkeit SchlafstörungenWahrnehmungsstörungen Schwitzen Delirium tremens (Agitation, Verwirrung, visuelle Halluzina- tionen, Fieber, Tachykardie, Mydriasis, Erbrechen), Krämpfe

16 16 Pharmakotherapie der Ethanolabhängigkeit Entzug: Benzodiazepine, Clomethiazol, Clonidin, Carbamazepin, niederpotente Neuroleptika Chronische Naltrexon (reduziert Verlangen fast ohne UAW) Behandlung:Acamprosat (Campral ) anticraving Effekt, geringe Erfolgsrate, UAW: Durchfälle, abdominelle Schmerzen, Übelkeit und Juckreiz) Disulfiram (Antabus): Unverträglichkeit (Hautrötung an Kopf, Schultern und Brust, Hitzgefühl, Kopfschmerz, Tachykardie, Atemsteigerung), Aversionsbehandlung

17 17 ZNS Stimulantien Cocain, Amphetamin und Verwandte, Kath, Coffein Coffein verbreitestes Stimulans, im Tee, Kaffee, Schockolade, Kaukau, Coca Wirkungsmechanismus: Antagonsmus von Adenosin-Rezeptoren und Hemmung der PDE, Steigerung der Noradrenalin- Wirkungen

18 18 Cocain

19 19 Crack: freie Base von Cocain Hochlandindianer der Anden in Südamerika kauen Cocablätter (von Erythroxylon coca) wegen des stimulierenden und euphorisierenden Effektes. Neben der Hemmung der präsynaptischen Wiederaufnahme von biogenen Aminen hat Cocain einen lokalanästhetischen Effekt.

20 20 Cocainwirkungen Unterdrückung des Müdigkeitsgefühls, motorische Unruhe, Vasokonstriktion (mit Hypertonie), bei Cocain-Schnupfern Perforation der Nasenscheidewand möglich, cerebrale Ischämie optisch-akustisch-taktile Halluzinationen Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Angst, Aggressionen, Tachycardie, Herzrhythmusstörungen und myocardiale Ischämie erhöhte Libido, prolongierter und intensiver Orgasmus Hyperaktivität, Gefühl der Leistungssteigerung bei höheren Dosen Euphorie, seltener Halluzinationen Delirien, Psychosen, paranoide Zustände Krampfanfälle möglich

21 21 Cocain-Verlangen Unlust DysphorieDepression MüdigkeitErschöpfung Bradykardie Behandlung: Antidepressiva unterstützend, "Craving" deutlich verhindert Symptome des Cocainentzugs

22 22 Amphetamin

23 23 Kath: Baum (Catha edulis) in Jemen und Äthiopien. V.a. die frischen Blätter (diese werden gekaut) vom Kathbaum enthalten Cathin (Norpseudoephedrin) und Cathinon, indirekte Sympathomimetika. Wirkstoffe der Amphetamingruppe "Speed" (Methamphetamin, Phenmetrazin, Methylphenidat, Diethylpropion), Wirkungen ähnlich jenen von Cocain, rasche Toleranzentwicklung (Tachyphylaxie). Z.T. Verwendung als Anorectica (Fenfluramin)

24 24 Amphetaminwirkungen Zentral: Erregung, AntriebssteigerungUnterdrückung der Müdigkeit Stimmungsanhebung bis EuphorieVerkürzung der Schlafdauer gesteigerte KonzentrationsfähigkeitAppetitreduktion Steigerung des WohlbefindensSteigerung des Selbstvertrauens erhöhte motorische AktivitätVerlust an Kritikfähigkeit stereotype BewegungenLeistungssteigerung, Fehlerquote erhöht Bei hohen Dosen: Halluzinationen, Wahn, psychotische Episoden Peripher: BlutdruckanstiegTachykardie SchwitzenTremor

25 25 (Amphetaminwirkungen dauern 2-4 h) Amphetamin-VerlangenLethargie Dysphorie, DepressionHeißhunger MüdigkeitErschöpfung Angst, akustische HalluzinationenKrämpfe Amphetaminentzug

26 26 Nikotin Nikotin ist das Suchtmittel im Zigarettenrauch. Rauchen führt die Liste vermeidbarer Todesursachen an. Die Abhängigkeit von Nikotin ist besonders stark, nur 5 % der abhängigen Raucher schaffen es, mit dem Rauchen aufzuhören.

27 27 Nikotinwirkungen Zentral: Nikotin aktiviert das dopaminerge Belohnngssystem und setzt endogene Opioide frei. MuskelrelaxationUnterdrückung der Müdigkeit Stimulation der AtmungÜbelkeit, Erbrechen AnalgesieAntidiurese Bei hohen Dosen: Tremor und Krämpfe, zuletzt Atemlähmung Peripher: BlutdruckanstiegTachykardie gesteigerte Darmperistaltikev. Diarrhoe Salivationerhöhte Bronchialsekretion

28 28 Nikotin-VerlangenGereiztheit DysphorieDepression UngeduldFeindseligkeit AngstzuständeKonzentrationsschwierigkeit reduzierte HerzfrequenzAppetitsteigerung Schlafstörungen Symptome der Nicotinabstinenz

29 29 Pharmakotherapie der Nikotinabhängigkeit Nikotinersatztherapie (Depot-Pflaster, Sublingualtablette, Sprays, Inhalatoren, Kaugummis): häufigste Vorgangsweise in der Raucherentwöhnung. Durch Resorption zu hoher Nikotindosen Übelkeit, gastrointestinale Krämpfe, Husten, Schlafstörungen, Muskelschmerzen; Kontraindikation: Koronarinsuffizienz. Bupropion: trizyklisches Antidepressivum, das vorwiegend die Rückaufnahme von Dopamin inhibiert, und auf diese Weise das Verlangen nach Nikotin minimieren soll, klinische Wirksamkeit dokumentiert, aber schwach ausgeprägt. Dopaminagonisten (z.B. Bromocriptin) haben ähnliche, weniger gut dokumentierte Wirkungen

30 30 LSD Psilocybin DOM Mescalin Noradrenalin Serotonin MDMA = Ecstasy Halluzinogene (Psychedelika)

31 31 psychedelische Substanzen: Indolamine:Lysergsäure Diethylamin (LSD) Dimethyltryptamin (DMT) Psilocybin Phenethylamine: Mescalin Dimethoxymethylamphetamin (DOM) Methylendioxymethylamphetamin (exstasy, MDMA) Methylen dioxyamphetamin (MDA) Wirkungsmechanismus: halluzinogene Wirkung mit Affinität zu 5-HT 2 Rezeptoren korreliert. Psilocybin, Mescalin: aus mexikanischen Pilzen

32 32 LSD: stärkste halluzinogene Susbstanz Zentrale Wirkungen: Intensivierung der SinneswahrnehmungenIllusionäre Verkennung Akustische und taktile HalluzinationenSynästhesien Verlust von Raum- und ZeitgefühlStimmungsänderungen Körperentfremdungev. Euphorie, aber auch bad trips Toleranzentwicklung innerhalb mit 3-4 Tagen (Panik) "Flash-back" bei % der LSD-Konsumenten, Farbhalluzinationen Entwicklung einer Psychose möglich Periphere Wirkungen: BlutdruckanstiegTachykardie HyperthermieSchwitzen Hypersalivation, TränenflussHyperreflexie MydriasisTremor

33 33 Ecstasy, MDMA (Methylendioxymetamphetamin) Zentral: stimulierende and psychedelische Effekte allgemeines Wohlbefinden, Appetitreduktion, Unterdrückung der Müdigkeit nach hohen Dosen visuelle Halluzinationen und Panikattacken Peripher: BlutdruckanstiegTachykardie HyperthermieMundtrockenheit Erhöhter MuskeltonusMuskelschmerzen

34 34 als Ketamin-ähnliches i.v. Kurznarkotikum in den 50er Jahren des letzten Jhdt. eingeführt, wegen unangenehmer Halluzina- tionen vom Markt genommen. Effekte: Blockade von NMDA-Rezeptoren; "dissoziatives" Anästhetikum (Pat. bleibt bei Bewusstsein, starrer Blick, Delirien und Halluzinationen), Rigor, Rhabdomyolyse, katatone Posen wie bei Schizophrenie, Reizbarkeit, Aggression, ev. Psychose Therapie: Diazepam, Haloperidol Phencyclidin (PCP ) "angel dust"

35 35 Hanf, Marijuana, Haschisch seit Jahrhunderten kultiviert. Der Rauch von Cannabis enthält eine Vielzahl von Cannabinoiden, die meisten Wirkungen hat Δ-9-Tetrahydrocannabinol.. Cannabis

36 36 Cannabinoidwirkungen Tachykardie, Orthostase, Erweiterung der Konjunktivalgefäße, Muskelrelaxation, Reduktion des intraokulären Druckes Hunger, Appetitzunahme, antiemetische Wirkung (im Rahmen der Krebstherapie ausgenützt), Mundtrockenheit, Heiserkeit, Husten. Analgesie, Anxiolyse, Apathie, Wohlbefinden, Konzentrationsunfähigkeit, gestörtes Zeit- und Raumempfinden, Intensivierung von akustischen und optischen Wahrnehmungen, nach hohen Dosen zentrale Erregung, rasche Toleranzentwick- lung chronisch: amotivationales Syndrom

37 37 Therapie der Drogenabhängigkeit: unbefriedigend, Rückfallsquote: 50 % innerhalb eines Jahres Ziel: dauerhafte Abstinenz "warmer" Entzug (medikamentös gestützt) "kalter" Entzug (ohne Medikamente)


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