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Quelle: gerlicher.de In dieser Datei soll der Mechanismus der Biosynthese wichtiger Bausteine von Ölen und festen Fetten näher betrachtet werden, nämlich.

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1 Quelle: gerlicher.de In dieser Datei soll der Mechanismus der Biosynthese wichtiger Bausteine von Ölen und festen Fetten näher betrachtet werden, nämlich die Biosynthese der Fettsäuren. Diejenigen, denen die Details der Aldoladdition (siehe PP-Datei gleichen Namens) bereits hinlänglich bekannt sind, können sich gleich zur Folie Nr. 17 begeben.

2 Biodiesel Diese Folie haben wir bereits in der Datei zum Thema Biodiesel gesehen. Sie zeigt eines der im Rapsöl vorkommenden Triacylglyceride. Rapsöl enthält bis zu 70% der zweifach ungesättigten Linolsäure und bis zu 30% der einfach ungesättigten Ölsäure als Fettsäure-Bausteine. Quelle: de.wikipedia.org

3 Die Fettsäure-Bausteine sind ist der obigen Abbildung gekennzeichnet. Biodiesel

4 Die bei weitem überwiegende Mehrzahl der natürlich vorkommenden Fettsäuren ist aus C 2 – Bausteinen zusammengesetzt. Dies beruht auf ihrer Biosynthese aus einem biochemisch wichtigen Thioester der Essigsäure, dem Acetyl-Coenzym A. Der C 2 – Baustein stammt aus dem Essigsäurerest dieses Thioesters. Octadecansäure (= Stearinsäure)

5 In dieser Datei namens Claisen-Kondensation wird der Weg der Verknüpfung jener C-2-Bausteine demonstriert. Octadecansäure (= Stearinsäure)

6 Der kürzere Elektronenverschiebungspfeil links oben zwischen den C-Atomen Nr. 3 und Nr. 4 zeigt uns, daß die Kette der C-Atome in der Mitte aufgebrochen wird, wobei zwei kleinere Bruchstücke mit jeweils drei C-Atomen entstehen. 3 4 Auch diese und die folgenden Folien sind uns bereits bekannt. Sie wurden im Tutorium zum Thema Alkoholische Gärung präsentiert. Dort wurde gezeigt, wie eine Kohlenstoffkette in zwei kleinere Bruchstücke aufgespalten wird. Diese ersten Folien dienten als Einstieg zur Betrachtung der Aldoladdition, einer Reaktion, in welcher der genau umgekehrte Fall eintritt: zwei Kohlenstoffketten werden zu einer entsprechend größeren Kette miteinander verknüpft. Auf einem ganz ähnlichen Prinzip der Verknüpfung von Kohlenstoffketten beruht auch die Claisen-Kondensation.

7 Alkoholische Gärung / Aldoladdition Die Abbildung zeigt uns das Ergebnis jener Elektronenpaar-Verschiebungen. Interessant ist, daß wir im oberen Molekül ein C-Atom vorfinden, das eine negative Ladung trägt! Eine solche Spezies wird als Carbanion bezeichnet. Ein solches Carbanion kann nur unter ganz besonderen Bedingungen gebildet werden!

8 Die grundlegende Voraussetzung für die Bildung eines Carbanions ist, daß die negative Ladung am Kohlenstoff auf irgendeine Weise – zumindest zum Teil – auf andere Bindungspartner abgewälzt werden kann. Im vorliegenden Fall ist das betreffende C-Atom nämlich in der glücklichen Lage, in direkter Nachbarschaft zum C-Atom einer C=O-Gruppe zu stehen! Man bezeichnet dieses C-Atom in direkter Nachbarschaft zu einer C=O-Gruppe als -C-Atom. Alkoholische Gärung / Aldoladdition

9 Zunächst bildet das oben abgebildete Molekül eine Endiol-Gruppe aus. Das unten abgebildete Molekül ist Glycerinaldehyd-3-phosphat (unter Berücksichtigung der Stereochemie, welche uns die Fischer-Projektion vorgibt: D-Glycerinaldehyd-3-phosphat). Alkoholische Gärung / Aldoladdition

10 Die grundlegende Voraussetzung für die Bildung eines Carbanions ist, daß die negative Ladung am Kohlenstoff auf irgendeine Weise – zumindest zum Teil – auf andere Bindungspartner abgewälzt werden kann. Im vorliegenden Fall ist das betreffende C-Atom nämlich in der glücklichen Lage, in direkter Nachbarschaft zum C-Atom einer C=O-Gruppe zu stehen! Man bezeichnet dieses C-Atom in direkter Nachbarschaft zu einer C=O-Gruppe als -C-Atom. Alkoholische Gärung / Aldoladdition

11 Für die Betrachtung des genau umgekehrten Schritts, nämlich der Verknüpfung zweier Kohlenstoffketten, vereinfachen wir die beiden Bruchstücke aus jeweils drei C-Atomen so weit als möglich. Wir entfernen alle OH-Gruppen (inklusive der beiden Phosphat-Reste) und ersetzen sie durch H-Atome. Lediglich die beiden Carbonylgruppen bleiben bestehen. Alkoholische Gärung / Aldoladdition

12 Ob es sich bei den Carbonylgruppen um Aldehyd- oder Ketogruppen handelt, ist irrelevant (in diesem Fall haben wir beides: oben ein Keton – in diesem Fall bereits deprotoniert – und unten einen Aldehyd). Wichtig ist einzig und allein, daß mindestens einer der beiden Reaktionspartner mindestens ein H-Atom an einem -C-Atom hat, also an einem C-Atom, welches mit dem Carbonyl-C-Atom direkt verbunden ist. Alkoholische Gärung / Aldoladdition

13 Die obige Abbildung zeigt die drei -C-Atome, welche in der von uns betrachteten Reaktion vorliegen. Eines davon, nämlich das in der Abbildung untere der beiden -C-Atome des Ketons, ist in dieser Abbildung bereits deprotoniert. -C-Atom (bereits deprotoniert) Alkoholische Gärung / Aldoladdition

14 Gehen wir aber einen Schritt zurück, um diese Deprotonierung an einem -C-Atom näher zu betrachten, und fügen das besagte H-Atom hinzu, so daß ein ungeladenes Aceton-Molekül vorliegt. Wichtig ist, daß wir den pH-Wert der Lösung erhöhen, das Milieu also alkalisch machen. Denn: Für die Abspaltung eines Protons benötigen wir stets eine geeignete Base (also einem Protonenakzeptor). Beide Oxonium-Ionen (rechts) werden zunächst zu Wasser deprotoniert … Alkoholische Gärung / Aldoladdition

15 … und eines der Wasser-Moleküle sogar noch einmal deprotoniert, so daß ein Hydroxid-Ion vorliegt, also eine relativ starke Base. Alkoholische Gärung / Aldoladdition

16 Die Base OH – nimmt ein Proton vom -C-Atom auf (siehe Abbildung; größerer Elektronenpaarverschiebungspfeil). Das dabei frei werdende Bindungselektronenpaar (welches das H-Atom mit dem -C-Atom verknüpft hatte) wird zwischen das -C-Atom und das Carbonyl-C-Atom verschoben und bildet dort die -Elektronen einer C=C-Doppelbindung aus (mittlerer Pfeil). Gleichzeitig muß das -Elektronenpaar der C=O-Doppelbindung hin zum O-Atom verschoben werden (oberer Pfeil), damit das C-Atom vierbindig bleibt. Alkoholische Gärung / Aldoladdition

17 Aldoladdition Soweit zur Rekapitulation von Folien aus vorangegangenen Dateien. Wir nähern uns nun schrittweise der mit der Aldoladdition verwandten Claisen-Kondensation und deren Bedeutung für die Fettsäure- Biosynthese. Zunächst bleiben wir aber noch kurz bei der Aldoladdition und verkürzen die Kette der beteiligten Moleküle auf zwei C-Atome. Mit dieser Folie beginnen wir allmählich, Neuland zu betreten …

18 Aldoladdition 3-Hydroxybutanal Das Produkt der Aldoladdition von zwei Molekülen Ethanal ist übrigens 3-Hydroxybutanal (siehe Abbildung links).

19 Claisen-Kondensation Vom Ethanal ausgehend betrachten wir zunächst die Reaktion des Oxidationsprodukts des Ethanals, nämlich der Ethansäure (= Essigsäure), mit Hydroxid-Ionen.

20 Claisen-Kondensation Frage: Kann in diesem Fall eine analoge Deprotonierung wie beim Ethanal (= Acetaldehyd) eintreten, nämlich die Wegnahme eines Protons am -C-Atom der Ethansäure? ?

21 Claisen-Kondensation Antwort: nein!! Die COOH-Gruppe ist wesentlich acider (ca mal!) als die -Position der Kohlenstoffkette des Moleküls. Daher würde in einem solchen Fall das Proton der COOH-Gruppe abstrahiert und nicht das -ständige C-Atom. !

22 Claisen-Kondensation Ganz anders sieht die Lage jedoch aus, wenn wir anstatt der Carbonsäure den Carbonsäureester mit einer Base umsetzen!! Jetzt haben wir keine freie COOH-Gruppe mehr im Molekül. Nun ist in der Tat, wie im Fall der Aldehyde und Ketone (siehe Aldoladdition), das -ständige C-Atom der einzige (!!) Kandidat für eine Deprotonierung.

23 Claisen-Kondensation Wir haben in diesem Fall allerdings ein massives Problem, wenn wir Hydroxid-Ionen (also z.B. Natronlauge = wässrige NaOH- Lösung) als Base verwenden. Denn: das Hydroxid-Ion kann nicht nur als Base fungieren. Es kann auch als Nucleophil am positiv polarisierten C-Atom der Carboxylgruppe angreifen (siehe Abbildung). Das kann es zwar am Aldehyd und am Keton auch, aber es kann in jenen Fällen nicht zu der Weiterreaktion kommen, wie sie hier im Folgenden beschrieben wird.

24 Claisen-Kondensation Als kurzlebiges Zwischenprodukt entsteht in diesem Fall die oben abgebildete negativ geladene Spezies, in welcher das C-Atom der Estergruppe kurzzeitig vier Einfachbindungen hat, also sp 3 -hybridisiert ist.

25 Claisen-Kondensation Sofort danach ist das C-Atom aber wieder sp 2 -hybridisiert (= zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung gehen von ihm aus), aber nicht etwa durch den Abgang des Hydroxid-Ions, sondern durch den Abgang der Alkoholkomponente in der Estergruppe in Form eines Alkoholat-Ions. Das Alkoholat-Ion C 2 H 5 O – ist eine relativ gute Abgangsgruppe. Beim Aldehyd bzw. Keton müßte im analogen Reaktionsschritt aber ein Hydrid-Ion H – abgehen. Dieses Teilchen wäre viel zu energiereich, um eine gute Abgangsgruppe zu sein!

26 Claisen-Kondensation Ganz kurzfristig entsteht neben dem abgehenden Alkoholat-Ion (hier: einem Ethanolat-Ion) die freie Carbonsäure (hier: die Essigsäure).

27 Claisen-Kondensation Kurzfristig allerdings nur, denn: das Ethanolat-Ion ist wie alle Alkoholate eine sehr starke Base. Das Ethanolat entreißt der Carbonsäure umgehend ein Proton!

28 Claisen-Kondensation Die Endprodukte jener Reaktion des Esters mit Hydroxid-Ionen wären demnach der entsprechende Alkohol (hier: Ethanol) und das Salz der Carbonsäure (hier: ein Acetat-Ion). Wir sprechen hier übrigens von einer alkalischen Hydrolyse des Esters. Diese ist im Gegensatz zur sauren Hydrolyse nicht umkehrbar, da das Carboxylat-Ion (hier also das Acetat-Ion) mesomeriestabilisiert ist und das C-Atom der Carboxylatgruppe aufgrund der Delokalisierung der negativen Ladung über die gesamte COO – –Gruppe hinweg keine positive Partialladung aufweist und demzufolge auch keine Neigung, ein Nucleophil wie z.B. das O-Atom eines Alkohols angreifen zu lassen (mehr dazu in der Datei Veresterung).

29 Claisen-Kondensation Eine Deprotonierung des Acetat-Ions am -C-Atom kommt nicht in Frage, da das entstehende Teilchen (siehe oben) gleich zwei negative Ladungen aufweisen würde und ein solches Dianion viel zu instabil wäre.

30 Claisen-Kondensation Des Weiteren wäre, wie bereits auf einer der vorhergehenden Folien erwähnt, der potentielle Reaktionspartner (also ein zweites Acetat-Ion; siehe Abbildung unten) wegen der fehlenden positiven Partialladung in der COO – –Gruppe nicht in der Lage, den Angriff eines Carb-Anions zuzulassen.

31 Claisen-Kondensation Was müssen wir also ändern, damit die Erzeugung eines nucleophilen Carb-Anions durch Deprotonierung am -C-Atom des Esters dennoch möglich ist? Dies ist unumgänglich für die geplante Verknüpfung zweier Kohlenstoffketten, denn wir brauchen in einem solchen Fall im Molekül Nr. 1 ja ein C-Atom mit Überschuß an Elektronendichte (also ein Carb-Anion), damit dieses Molekül an einem C-Atom des Reaktionspartners mit Defizit an Elektronendichte (also dem C-Atom einer Carbonyl- oder wie hier einer Carboxylgruppe) überhaupt angreifen kann!

32 Claisen-Kondensation Die Lösung des Problems ist: Wir müssen einfach nur die Natur der Base ändern! Wenn wir nämlich als Base das Alkoholat nehmen, das der Alkoholkomponente der Estergruppe entspricht, dann kann keine alkalische Hydrolyse des Esters als unerwünschte und noch dazu irreversible Nebenreaktion eintreten! Fungiert das Alkoholat nämlich nicht entsprechend seiner Bestimmung als Base, sondern greift es ausnahmsweise auch einmal als Nucleophil an der Estergruppe an, so ändert sich bei einem Austausch der Alkoholkomponenten rein gar nichts! Der neue Ester ist in diesem Fall absolut identisch mit dem alten Ester.

33 Claisen-Kondensation Im vorliegenden Fall wäre also Natrium-Ethanolat (= das Salz des Alkohols Ethanol, der auch als Komponente in der Estergruppe des Essigsäureethylesters vorliegt), die Base der Wahl!

34 Claisen-Kondensation Gehen wir nun in Richtung der Biosynthese von Fettsäuren. Auch diese beginnt (etwas vereinfacht betrachtet) mit der Verknüpfung zweier Ester-Moleküle. In diesem Fall werden aber keine normalen Ester im herkömmlichen Sinne eingesetzt, sondern die reaktionsfreudigeren Thioester! Konkret: Das sogenannte Acetyl-Coenzym A (siehe Abbildung; die Coenzym A – Gruppe wird hier als CoA abgekürzt).

35 basischer Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Natürlich wird im Körper nicht das stark basische und daher ätzend wirkende Alkoholat eingesetzt. Vielmehr werden solche Reaktionen durch Enzyme katalysiert, also ganz spezifische Proteine, deren Aminosäuren an den erforderlichen Stellen entsprechend basisch reagierende funktionelle Gruppen aufweisen.

36 basischer Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Diese basisch reagierende funktionelle Gruppe greift am -C-Atom des ersten Moleküls ein Proton ab.

37 basischer Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Die drei H-Atome der Methylgruppe sind absolut gleichwertig. Welches dieser drei H-Atome als Proton abgegriffen wird, ist daher egal.

38 basischer Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Lassen wir die Base in diesem Fall an dem H-Atom angreifen, das im oberen Molekül am weitesten unten eingezeichnet ist.

39 protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Die entstehende negativ geladene Spezies kann nun als Nucleophil am Reaktionspartner angreifen, in diesem Fall also am zweiten Molekül Acetyl-Coenzym A. Die basisch reagierende Gruppe im Aminosäure-Baustein des Enzyms hat das Proton aufgenommen und ist nunmehr logischerweise keine Base mehr (daher die Bezeichnung in der Abbildung als protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms).

40 protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Wir haben entsprechend dem Konzept der Mesomerie natürlich die Freiheit, die aus der Protonierung entstehende negativ geladene Spezies in der Abbildung auch als Carb-Anion (anstatt als Enolat-Ion) wiederzugeben. Beide mesomeren Grenzformen sind absolut gleichwertig (siehe entsprechendes Kapitel in der Datei Aldoladdition). Für den nucleophilen Angriff ist die Wahl der mesomeren Grenzform also irrelevant. Wir wir in der Abbildung sehen, ist im Fall der Wiedergabe als Carb-Anion nur ein Elektronenpaarverschiebungspfeil notwendig (im Fall des Enolat-Ions zwei dieser Pfeile; siehe vorhergehende Folie).

41 protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Die Abbildung zeigt das Zwischenprodukt direkt nach der Verknüpfung der beiden Kohlenstoffketten. Bislang sind alle Schritte noch analog zur Aldoladdition.

42 protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Jetzt kommt aber der alles entscheidende Unterschied zwischen der Claisen-Kondensation und der Aldoladdition: Das aus dem nucleophilen Angriff resultierende negativ geladene O-Atom holt sich nicht ein Proton aus der Umgebung (aus einem Wasser-Molekül oder, wie hier angedeutet, dem protonierten Aminosäure-Rest des Enzyms), …

43 protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation … nein, das im vorherigen Reaktionsschritt zum O-Atom verschobene -Elektronenpaar bewegt sich umgehend wieder zurück, unter erneuter Ausbildung der C=O-Doppelbindung, und unter Abgang der Alkoholkomponente im Fall eines normalen Esters bzw., wie im vorliegenden Fall der Fettsäure-Biosynthese, unter Abgang der Thiolgruppe. Denn: Auch das Thiolat-Anion mit dem CoA-Rest ist eine sehr gute Abgangsgruppe!! Merken Sie sich diesen ganz entscheidenden Unterschied zwischen der Claisen-Kondensation und der Aldol-Addition!

44 protonierter Aminosäure-Rest eines Enzyms Claisen-Kondensation Die Abbildung zeigt das Ergebnis dieses Reaktionsschritts, einen sogenannten -Ketoester (hier: ein -Ketothioester). Die Claisen-Kondensation ist damit abgeschlossen.

45 Claisen-Kondensation Der Biosyntheseweg hin zum Aufbau einer Fettsäure ist jedoch noch nicht abgeschlossen. Der nächste Schritt auf diesem Weg ist eine Reduktion. In diesem Fall wird die Ketogruppe am -C-Atom zur entsprechende alkoholischen Gruppe reduziert. Rein formell wird also Wasserstoff (2 x H) an die C=O-Gruppe addiert.

46 Claisen-Kondensation Diesem Schritt folgt eine Eliminierung. Eliminiert wird dabei ein Wasser-Molekül unter Ausbildung einer C=C-Doppelbindung.

47 Claisen-Kondensation Wiederum erfolgt nunmehr eine Reduktion. Auch hier wird rein formell 2 x H angelagert (= addiert), in diesem Fall an die C=C-Doppelbindung.

48 Claisen-Kondensation Der dabei entstehende Butansäurethioester (= Buttersäurethioester) ist nunmehr bereit für den nucleophilen Angriff eines weiteren Carb-Anions des Acetyl-Coenzym A. Die C-4-Kohlenstoffkette kann um zwei weitere C-Atome zur C-6-Kohlenstoffkette verlängert werden.

49 Claisen-Kondensation Weitere Verlängerungsschritte schließen sich sukzessive an, …

50 Claisen-Kondensation … je nach Bedarf bis zu üblicherweise 18 C-Atomen.

51 Stearinsäure (= Octadecansäure) Claisen-Kondensation Abschließend wird der Thioester noch zur freien Carbonsäure hydrolysiert.

52 Claisen-Kondensation Wir fassen die Claisen-Kondensation am Beispiel des Butansäureethylesters zusammen. Zwei Moleküle jenes Esters sowie ein Molekül Natrium-Ethanolat sind die Reaktionspartner.

53 Claisen-Kondensation Im ersten Schritt wird eines der Ester-Moleküle am -C-Atom deprotoniert.

54 Claisen-Kondensation Das dadurch entstandene Nucleophil greift am Carboxyl-C-Atom des zweiten Ester-Moleküls an. Dadurch kommt es zu einer C-C-Verknüpfung.

55 Claisen-Kondensation Unter erneuter Ausbildung der C=O-Doppelbindung wird ein Ethanolat-Ion abgespalten.

56 Claisen-Kondensation In diesem Fall geht die Reaktion noch einen Schritt weiter. Das Ethanolat ist, wie wir wissen, eine relativ starke Base, und es wird vom -C-Atom nochmals ein Proton abspalten (insofern das -C-Atom, wie im vorliegenden Fall, tatsächlich noch ein H-Atom besitzt). -C-Atom

57 Claisen-Kondensation Nach abschließendem Versetzen mit verdünnter Mineralsäure wie z.B. verd. HCl wird jedoch der -Ketoester aus dieser deprotonierten Form wieder freigesetzt. -C-Atom verd. HCl

58 Claisen-Kondensation Damit man den -Ketoester besser als solchen erkennen kann, wird die Kette an C-Atomen ideal so wiedergegeben, daß das Carboxyl-C-Atom des Esters, das -C-Atom und das -C-Atom so wie in der obigen Abbildung horizontal neben- einander gezeichnet werden.

59 Claisen-Kondensation So behält man am besten den Überblick über die Bausteine des -Ketoesters: a)das vollständige Skelett des ursprünglichen Butansäureethylesters, der von der Base Ethanolat deprotoniert und somit zu einem Nucleophil umfunktioniert wurde …

60 Claisen-Kondensation So behält man am besten den Überblick über die Bausteine des -Ketoesters: a)das vollständige Skelett des ursprünglichen Butansäureethylesters, der von der Base Ethanolat deprotoniert und somit zu einem Nucleophil umfunktioniert wurde … … und b) den Teil des zweiten Moleküls Butansäureethylester, der nach der erzwungenen Abspaltung der Alkoholkomponente übrig bleibt.

61 Claisen-Kondensation Der Name des Endprodukts lautet übrigens: 2-Ethyl-3-oxo-hexansäureethylester (oder auch: 2-Ethyl-3-keto-hexansäureethylester)


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