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Claudia Dornaus Consensus Meeting 22.01.2011 ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz.

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1 Claudia Dornaus Consensus Meeting ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz

2 ACE-Hemmer und ARB Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Epidemiologische Daten, Problem HIEpidemiologische Daten, Problem HI Pathophysiologie RAS-System, RAS-BlockadePathophysiologie RAS-System, RAS-Blockade Kardiovaskuläres Kontinuum - Stadienmodell HIKardiovaskuläres Kontinuum - Stadienmodell HI Klinische Studien von High-Risk bis Terminale HI Leitlininempfehlungen – sicherer EinsatzLeitlininempfehlungen – sicherer Einsatz Take Home MessageTake Home Message

3 PrävalenzPrävalenz 45 – 55a 1 – 2% 65 – 75a 2 – 5% > 80a ~ 10% InzidenzInzidenz (U.S.) 1 – 5 Neuerkrankungen/ 1000 pro Jahr Entwicklung (U.S.)Entwicklung (U.S.) MortalitätMortalität 5 Jahre > 60% Heart 2000; 83: ; J Intern Med. 1995; 237: ; The Lancet 1997; 350: Redfield M (Editorial) NEJM 2002; 347 (18): Epidemiologie Herzinsuffizienz

4 Burns RB, et al. J Am Geriatr Soc 1997; 45: ; Juenger J, et al. Heart 2002; 87: ; Stewart S, et al. Eur J Heart Fail 2002; 4: In A Einweisungsdiagnose Nr.1 bei > 75aIn A Einweisungsdiagnose Nr.1 bei > 75a Hohe Gesamtmortalität – 50% der Patienten versterben innerhalb von 4aHohe Gesamtmortalität – 50% der Patienten versterben innerhalb von 4a 1 Jahresmortalität NYHA IV >50%1 Jahresmortalität NYHA IV >50% Hohe Rehospitalisierungsrate - 40% innerhalb eines JahresHohe Rehospitalisierungsrate - 40% innerhalb eines Jahres Niedrige QOLNiedrige QOL Hohe KostenHohe Kosten HI - Problemstellung ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz

5 Angiotensinogen Angiotensin I Renin ACE (Kininase II) Angiotensin Rezeptoren Angiotensin II Bradykinin Inaktive Fragmente RENIN – ANGIOTENSIN – SYSTEMS NONO AT 1 AT 2 DRI ACEI ARB Kininogen Kininase I Kalikrein Non-ACE Pathway (Chymase, …) Gradman AH et al. JACC 2008;51: modifiziert + HEMMUNG

6 AT 1 ALDOSTERONFREISETZUNG VASOKONSTRIKTION - SMC SYMPATHIKUSAKTIVIERUNG AKTIVIERUNG DER EXPRESSION VON GROWTHFAKTOREN BEEINFLUSSUNG D.MIGRATION UND PROLIFERATION D.SMC FÖRDERUNG DER ADHÄSION VON MONOZYTEN AN DAS ENDOTHEL STEIGERUNG DER SYNTHESE VON PAI-1 UND DER THROMBOZYTENAGGREGATION ANTIPROLIFERATIV (Hemmung zellulärer Wachstumsprozesse) INDUKTION von ZELLDIFFERENZIERUNG INDUKTION von APOPTOSE ANGIOGENESE ? DILATATION DER HIRNARTERIEN ? ANDERE ? Via AT 1 + AT 2 Rezeptor vermittelte Effekte AT 1 AT 2 Angiotensin II

7 Myocardial infarction Endstage heart disease Sudden death Congestive heart failure Myocardial ischaemia Coronary thrombosis Arrhythmia & loss of muscle Remodelling Ventricular dilatation CAD Risk factors (CHOL, BP a, DM, smoking) Stroke Atherosclerosis LVH Silent Angina Hibernation ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Kardiovaskuläres Kontinuum Modifiziert nach Dzau F, Braunwald E Am Heart J 1991; 121:

8 HI - Stadien ACC/AHA Hunt SA et al. Circulation 2005; 112: Richtlinien zur Evaluierung der chronischen HI im Erwachsenenalter ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Stadium A Hohes Risoko für HI wg. vorliegender RF (RR, Arteriosklerose, DM, Adipositas, Met. Syndrom, FHxCM od. Kardiotoxine). Keine strukturellen Herzveränderungen. Keine Zeichen od. Symptome einer Herzinsuffizienz. Stadium B Hohes Risiko für HI wg. Herzstruktur- und –formveränderungen (Z. n. MI LV Remodeling inkl. LVH u. niedrige EF, Asympt. Klappenerkrankung). Keine Zeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz. Stadium C Strukturelle Herzveränderungen. Vorliegen von zurückliegenden oder aktuellen Symptomen einer HI (Kurzatmigkeit, Ödeme usw.) Stadium D Fortgeschrittene strukturelle Herzveränderungen. Refraktäres Herzversagen.

9 Hypertension MI Angina pectoris Diabetes LVH Valvular disease Prevalence (%) Attributable risk (%) female Levy et al JAMA 1996; 275: Hazard Ratio male Heart failure development: Population-atttributable risk

10 Jährliche Inzidenz/1000 Systolischer Blutdruck (mmHg) Framingham-Studie (30 Jahre) Alter (Jahre) Blutdruck und Herzinsuffizienz

11 Heart failure Fatal/Nonfatal stroke Fatal/Nonfatal CHD Risk reduction (%) Moser & Herbert J Am Coll Cardiol 1996; Collins R et al Lancet 1990; BPLTTC J Hypertens 2007 Vascular deaths -52% -38% -16% -21% Effekte antihypertensiver Therapie 5 mm Hg SBD Reduktion ca. 20% RR CVE

12 Relative risk (95% CIs) More intensive BP control better Less intensive BP control better 0.5 Stroke Coronary heart disease Heart failure Major CV events CV death Total mortality BPLTTC Lancet 2003 Effect of antihypertensive therapy on all CVE: Comparison of more or less intensive BP control

13 Senkung SBP u. DBD reduziert CVE –Risiko-HI; Optimale RR-Ko bis 50% (HYVET RR HI 64%) Blutdrucksenkung entsprechend Leitlinien-Begleiterkrankungen Diuretika, ACEI/ARB und ß-Blocker effektiv CCB + α B weniger effektiv /negativ in Hinblick auf fHI + HI-Hosp. Neuere Daten: CCB in Kombination mit ACEI (ACCOMPLISH) pos. ACEI und ß-Blocker als Monotherapie in bisherigen Studien keine Überlegenheit in Bezug auf CV-Endpunkte ACEI, ARB bei Hochrisiko-Pat. mit DM od. anderen CV-Kompl. signif. RR-HI od. new-onset DM (CAPPP, HOPE, ALLHAT, CHARM, VALUE, Jikei-Heart) Hypertonie-HI ACEH / ARB BPLTTC Lancet 2003;362: ; BPLTTC J Hypertens 2007;25: ; HYVET N Engl J Med 2008;358: ; ALLHAT JAMA 2002;288: ; ACCOMPLISH N Engl J Med 2008;359: ; CAPPP Lancet 1999;353:611-16; HOPE NEJM 2000;342:145-53; CHARM Lancet 2003;362:759-66; VALUE Lancet 2004; JIKEI-Heart Lancet 2007; 369:

14 Studien Design: Randomisiert doppelblind Ramipril (10mg/d, n=4645) od. Placebo (n=4652); Pat. 55a; hohes Risiko für CVE [ Gefäßerkrankung (MI >4Wo), od. DM mit mind. 1RF*) ] aber ohne LVD od. HI. 2. Arm: Vitamin E (n=4761) od. Placebo (n=4780). Primärer komb. Endpunkt: MI, CV-Tod, od. Insult im mFU 4.5 a. Sek. Endpunkte: Gasamtmortalität, Hospitalisierung wg. HI od. AP, diabet. Kompl. + CV-Revasc. ERGEBNIS: Primärer Endpunkt signif. Ramipril vs. Placebo (Figure), ebenso RR jeder einzelnen Komponente für sich, z. B.: CV-Tod (Figure) Sekundäre Endpunkte signif. Ramipril vs. Placebo MIKRO-HOPE (Subgruppe DM + Proteinurie) Sekundärer Endpunkt Nephropathie signif. Ramipril vs. Placebo: RRR 24% NEJM 2000; 342: Ramipril Placebo CV Tod, MI, od. Insult RR 0.78, p < HOPE - Ramipril % CV Tod RR 0.74, p < * Hypertonie, Rauchen, Hypercholesterinämie, Mikroalbuminurie

15 N Engl J Med 2000; 342: HOPE- Heart Outcomes Prevention Evaluation study 16% RR p<0.001 p=0.03 Revaskularisation 13% RR p=0.19 DMKomplikationenHIHospitalisierung Herzinsuffizienz DM Neu Manifestation 23% RR p< % RR p=0.002 Ergebnisse: Sekundäre Endpunkte + andere

16 Studien Design: randomisiert, doppelblind (n=25,620) vgl. Monotherapie (Non-Inferiority) mit Komb.Th. Pat. > 55a (m: 66.4) ohne HI aber mit KHK (MI >4Wo), HTN, Insult, TIA, PAVK od. DM mit 1 Endorganschaden. Randomisierung in ACEI =Ramipril 10mg/d, ARB =Telmesartan 80mg/d od. Kombinationtherapie. Primär komb. Endpunkt: CV-Tod, MI, Insult od. Hospitalisierung wg. HI im mFU 56 Mo Sekundäre Endpunkte: CV-Tod, MI, Insult Ergebnis Telmisartan erfüllte die Non-Inferiority- Kriterien Die Kombination war der Ramipril- Monotherapie nicht überlegen Größere Inzidenz von Hypotonie in der Kombinations- und im Vergl. zur Ramiprilgruppe Größere Inzidenz Nierenfunktionsverschlechterung in Kombigruppe Ramipril + Telmisartan NEJM 2008, 358: Ramipril Telmisartan CV-Tod, MI, HI od. Insult ONTARGET %

17 Studien Design: Randomisiert doppelblind Perindopril (8mg/d, n=6110) od. Placebo (n=6108) Pat. 18a mit nachgewiesener KHK, keine geplante Revask., keine HI Primärer komb. Endpunkt: CV-Mortalität, nicht. tödlicher MI +AP, RCD im mFU von 4.5 a. Sekundäre Endpunkte: Gasamtmortalität + nicht tödlicher MI +AP +RCD; Hospitalisierung wg. HI; Revaskularisierung (PCI/ACBP); Insult Lancet 2003; 362: Perindopril Placebo CV Tod, nf MI, AP, SCD RRR 20%, p = EUROPA - Perindopril % HI Hospitalisierung RRR 39% p = %

18 LIFE – Losartan Intervention For Endpoint Reduction Lancet 2002; 359: ; Studien Design: Doppelblind, double-dummy, randomisiert Losartan (50mg/d, n=4605) od. Atenolol (50mg/d, n=4588); Pat a; Hypertonie vor- od. unbehandelt ( /90-115mmHg) mit LVH (EKG). Primärer komb. Endpunkt: CV-Mortalität, Insult und MI mFU von 4.8 a. Sekundäre Endpunkte: Gesamtmortalität, Hospitalisierung wg. AP od. HI, Revaskularisation, SCD, Diabetesneuerkrankung Angepaßte Risikoreduktion 13.0%, p=0.021 Nicht angepaßte Risikoreduktion 14.6%, p=0.009 Studienmonate Ergebnis Losartan reduzierte f + nf Insult signif. um 25% p=0.001 Losartan effektivere Reduktion LVH Losartan signif. weniger Diabetesneuerkrankungen 25% p=0.001 Vergleichbare RR-Reduktion in bd. Gruppen Signif. weniger Therapieabbrüche mit Losartan

19 1. DM Hauptrisikofaktor f. CVD und Entstehung von HI 2. Neben der Blutzuckereinstellung ist eine effiziente Blutdrucksenkung (<150/85mmHg) entscheidend RR MI + HI 3. Intensive Blutzuckerkontrolle (BZ<108mg/dl, HbA1c <6,5%) ist einer konventionellen Behandlung (BZ<270mg/dl) bei DM 2 in Hinblick auf RR CVE inkl. HI-Inzidenz nicht überlegen 4. ACEI u. ARB bei Intoleranz verhindern bei high-risk Pat. EOD u. das Auftreten von klinischen Ereignissen auch in Abwesenheit einer Hypertonie 5. ARB bei DM u. Nephropathie od. LVH Inzidenz der Hosp. wg. HI und Nierenfunktion 6. ACEI u. ARB bei Intoleranz New onset DM DM, Nephropathie ACEH / ARB 1) Framingham JAMA 1996;275: ) UKPDS 39 BMJ 1998; 317: ) UKPDS 33 Lancet 1998; 352: a) HOPE NEJM 2000; 342: b) ONTARGET NEJM 2008; 358: a) RENAAL NEJM 2001; 345: b) IDNT AnnIntMed 2003; 138: c) The role of ARB in DM2: review of renoprotection studies ClinTher 2001; 24: ) Metaanalyse Gillespie EL The impact of ACEI or ARB on the developement of new-onset type 2 diabetes.Diab Care 2005; 28:

20 1.Hypertonie als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer HI, als auch für die Entstehung von Vorhofflimmern. 2.Verhinderung der Entstehung einer Myokardfibrose; Beeinflussung d. elektrischen Remodelings + d. sympath. Aktivität 3.Subanalysen v. SOLVD, Val-HeFT, CHARM + TRACE AF 4.LIFE Losartan RR new-onset AF 33% 5.Metaanalyse für ACEI/ARB RR 19% AF 6.ACEI oder ARB in Primärprophylaxe bei strukt. HKH effektiv; dzt. keine Evidenz für Überlegenheit einer Substanz Vorhofflimmern ACEH / ARB 4) Wachtell K et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: ) Jibrini MB; Prevention of AF by way of abrogation of the RAS: a systematic review and meta-analysis. Am J Ther. 2008; 15: Upstream-Therapie

21 Monate MORTALITÄT (%) Monate Placebo Enalapril p = RRR 16% n 2569 NYHA II-III EF 35% n 4228 No CHF symptoms EF 35% Placebo p = 0.30 n.s. RRR CV-Mort. 12% Enalapril MORTALITÄT (%) ACEI – Mortalitätsstudien HI SOLVD (Prevention) N Engl J M 1992;327: 685 SOLVD (Prevention) N Engl J M 1992;327: 685 SOLVD (Treatment) N Engl J M 1991;325: 293 SOLVD (Treatment) N Engl J M 1991;325: 293 RR 20% Tod od. HI-Hospitalisierung RR 26% HI-Hospitalisierung

22 The Consensus Trial Study Group*. N Engl J Med 1987;316: CONSENSUS IPlacebo Enalapril P<0.002 Cumulative probality of death in patients with severe heart failure RR 27% Gesamtmortalität

23 Cohn et al., N. Engl. J. Med. 2001; 345: Val-Heft Kombinierter Endpunkt aus Mortalität und Morbidität RR 13,3% P = 0,009 Valsartan Placebo Young JB et al, Circulation 2004;110: CHARM – Low EF (Alternative+Added) Gesamtmortalität Placebo Candesartan RR 12% P=0,018 RR 33% P=<0,001 ARB – HI-STUDIEN NYHA II-IV EF <40%

24 0123Jahre Placebo Candesartan 3.5 HR 0.85 (95% CI ), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p= (42.3%) % 15% RRR John J V McMurray LANCET 2003; 362: CHARM - Added Kardiovask. Tod od. Hospitalisierung wg. HI

25 1.Pathophysiolog. Konzept – ACE-Escape nach längerer ACEH- Therapie Normalisierung von AII; Komplette Blockade durch Komb. mit ARB 2.In bisherigen Studien (CHARM-added, Val-HeFT, VALIANT, ONTARGET) kein Benefit Gesamtmortalität – neg. Effekte (K +, Kr, RR ) 3.Positive Effekte auf Morbidität inkl. Rehospitalisierung wg. HI 4.? Günstiger Effekt auf Remodeling (ValHeFT Echo Studie) 5.Studien mit kleineren Zahlen lassen einen möglichen positiven Effekt diabet. Nephropathie und anderen chron Glomerulopathien durch Kombinationtherapie suspizieren. ACEH+ARB – Komb. RAS Blockade 1) Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966–972; 4) JACC 2002; 40: ) Thurman J.M. et al, Am J Med 2003;114: ; Mogensen C.E. et al, BMJ 2000;321:

26 Gesamtmortalität Jahre % Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses ACE-H Placebo ACE-H Placebo Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581 OR: 0.74 (0.66–0.83) ACE-H: 702/2995 (23.4%) Placebo: 866/2971 (29.1%) SAVE, AIRE, TRACE

27 Myokardinfarkt ACEH / ARB SAVE, AIRE, TRACE -die langfristige Gabe nach MI mit LVD +/od. HI führte zu einer langfristigen RR von: Wiederaufnahme wg. HI; Reinfarktrate und Komb. von Tod/MI od. Wiederaufnahme wg. HI VALIANT -bei ACEH-Unverträglichkeit ist Valsartan dem ACEH Captopril nicht unterlegen 1) Flather MD, et al. METAANALYSE Lancet. 2000;355:1575–1581; 2) Pfeffer MA, et al. VALIANT NEJM 2003; 349:

28 HFPEF ACEH / ARB Weder für ACEH, noch ARB bislang positive Mortalitätsstudien Candesartan Trend CV-Tod u. Hospitalisierungen wg. HI ( gemäß Berichten der Prüfärzte) Therapie der Grunderkrankung entscheidend – adäquate Behandlung einer Art. Hypertonie u. Myokardischämie; Frequenzkontrolle; Als Antihypertensiva der 1. Wahl sollen ACEH und/oder ARB erwogen werden PEP-CHF Eur Heart J 2006;27: ; CHARM Preserved Lancet 2003;362:777-81; ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008

29 Bluthochdruck CV-Erkrankungen Linksherzinsuffizienz Symptome, Mortalität LVH Prävention des Remodelings nach Myokardinfarkt Neumanifestatation des Diabetes mellitus Progression der Niereninsuffizienz Neuauftreten von Vorhofflimmern Mortalität RAAS-Blockade ACEH / ARB

30 1.Bei Hochrisikopatienten ohne strukturelle HKH 2.Therapie der 1. Wahl bei sympt. und asymptomatischen Patienten mit reduzierter systolischer LV-Funktion 40% 3.Nach Myokardinfarkt mit HI od. LV-Dysfunktion 4.Bei Flüssigeitsretention + Diuretikum 5.ACEH sollen zu den in den Letalitätsstudien verwendeten hohen Dosierungen gesteigert werden Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Trandolapril, Perindopril Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Trandolapril, Perindopril ACE-Hemmer KI ACEI: Kr 2,5mg/dl, K + >5,0mmol/l, Angioödem, bds. NAST, schwere Aortenklappenstenose

31 1. – 5. als Alternative bei ACEH-Intoleranz 6. Bei syst. HI (LVEF 40%, NYHA II-IV) und persistierenden Symptomen trotz optimaler ACEH- + Betablockertherapie, wenn kein Aldosteronantagonist gegeben wird. Candesartan, Valsartan Candesartan, Valsartan KI ARB: Kr 2,5mg/dl, K + >5,0mmol/l, bds. NAST,schwere Aortenklappenstenose, gleichzeitige Therapie mit ACEI + AA ACC/AHA Guidelines Circulation 2009; 119: e391-e479; ESC Guidelines dg. + treatment of acute and chronic heart failure 2008 Angiotensin Rezeptor Blocker ARB

32 Diuretikabedarf und Dosis überprüfen Exzessive Diurese vermeiden 1. Dosis abends Langsame Steigerung – Einnahmeplan erstellen Verschlechterung Nierenfunktionsparameter – Dosisreduktion; Therapieabbruch Kaliumsparende Diuretika vermeiden Cave NSARs Kontrolle RR, Nierenfunktion, Elektrolyte nach 1-2 Wochen/3 Monate/6 Monate ESC Guidelines f. the diagnosis a. treatment of CHF EHJ 2005; 26: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 ACE-Hemmer / ARB Empfohlenes Vorgehen f. sicheren Einsatz ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz

33 ACEH od. ARB bei Intoleranz schon beim asymptomatischen Hoch-Risikopatienten, sofern keine KIACEH od. ARB bei Intoleranz schon beim asymptomatischen Hoch-Risikopatienten, sofern keine KI ACEH od. ARB bei Intoleranz in allen Stadien der HI inkl. nach MIACEH od. ARB bei Intoleranz in allen Stadien der HI inkl. nach MI Hohe Zieldosis anstrebenHohe Zieldosis anstreben Geringe NW-Rate – gute TherapieadhärenzGeringe NW-Rate – gute Therapieadhärenz Kombination ACEH+ARB nur unter strenger ObservanzKombination ACEH+ARB nur unter strenger Observanz Take Home Message ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz

34 Danke für Ihre Aufmerksamkeit ! ACE-Hemmer und ARB: Vom kardiovaskulären Risikopatienten bis zur terminalen Herzinsuffizienz Consensus Meeting der AG Herzinsuffizienz


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