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Aktuelle und geplante Therapiestudien Ludwig Kappos.

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Präsentation zum Thema: "Aktuelle und geplante Therapiestudien Ludwig Kappos."—  Präsentation transkript:

1 Aktuelle und geplante Therapiestudien Ludwig Kappos

2 Aktuelle und geplante Therapiestudien A.Einführung – Mögliche Ansatzpunkte der Therapie B.Kürzlich abgeschlossene Studien – neue Ergebnisse Neues zu bekannten Substanzen Neue Medikamente C.Laufende Studien D.Demnächst beginnende - geplante Studien - Ausblick

3 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis 3 Sekundäre lymphatische Organe (Bsp: LN) T periphere Blutzirkulation Zentrales Nervensystem APC B T T Y Axon- degeneration T APC T B Y Y M M B C H A Auswandern von T-Zellen aus sekundären Lymphorganen Anhaften von T-Zellen an Endothelzellen Reaktivierung von T-Zellen D Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen E G Sekretion von Antikörpern F fördern Aktivierung von T-Zellen Axon Myelin- scheide Immunreaktion bei Multipler Sklerose

4 Tysabri FTY- 720 Teriflunomid Cladri- bin ZenapaxLaquinimod BG0012 Therapien bei schubförmig verlaufender MS: Vergangenheit, Gegenwart und nächste Zukunft Doppelte Dosis Betaferon Doppelte Dosis Copaxone Campath BetaferonAvonexRebif Copaxone …… undviele andere… Mitoxantron

5 Verfügbare Therapien Orale Immun- modulatoren FTY 720* Fumarat Laquinimod Teriflunomid VLA4- Antagonisten Temsirolimus Mycophenolsäure Statine Monoklonale Antikörper Alemtuzumab Rituximab Ocrelizumab Ofetimumab Daclizumab Zytotoxische Wirkstoffe Cladribin* Pixantron Treosulfan Kombinations- therapie IFNB+Steroide GA+IFNB Neue Wirkstoffe Künftige Therapien und Strategien IFNB GA Ag- spezifische Therapien Alterierte Peptid - Liganden MBP, DNA- Impfung T-Zell, TCR- Impfung MS PatientIn ? Natalizumab ? Mitoxantron Krankheitsmodifizierende Behandlungen (DMTs) bei Schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)

6 Phasen I-III Klinischer Therapiestudien Sicherheit, Dosierung & Wirksamkeit 1-4 Jahre100e – 1000e Phase III Kurzfristige Sicherheit; Wirksamkeit Mehrere Monate - 2 Jahre bis zu mehreren 100 Phase II SicherheitMehrere Monate 20 – 100Phase I ZielDauerTeiln.- zahl

7 SAM (Selektive Adhäsions Moleküle) - blockierende AK ­Anti-VLA-4 (- 4-integrin): Natalizumab, Tysabri Zelltyp-spezifische AK ­Alemtuzumab (Campath*) z.Z in Phase III ­Anti-CD20 (Rituximab*, Ocrelizumab*, Ofetumumab) Phase II (*abgeschlossen) Auf die immunologische Synapse gerichtete AK ­Anti IL-2R (DAC-HYP, Zenapax) Phase II + Monoklonale Antikörper bei MS

8 8MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis Immunreaktion bei Multipler Sklerose Alemtuzumab

9 9 Alemtu- zumab (Campath) Phase II (Coles A et al, NEJM 2008)

10 10MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis Immunreaktion bei Multipler Sklerose Rituximab/ Ocrelizumab ?

11 11 Rituximab Phase 2 Studie bei RRMS* N=104 Patienten Rituximab i.v. (n=69) oder Plazebo (n=35) an Tag 1 und 15 Starker anti-inflammatorischer Effekt: –91% Reduktion mittlere Anzahl Gd+ Läsionen (W 12-24): 5.5 vs. 0.5 Läsionen Direkt AK vermittelter Effekt unwahrscheinlich Demonstriert Rolle von B Zellen im Aufrechterhalten von Entzündung im ZNS * Hauser et al. (2008) NEJM 358:

12 12 Ocrelizumab bei schubförmiger MS – Phase II Studie* Screen (4 wks) Behandlungsdauer (96 Wochen) MRI Ocr / Pbo Infusion :1:1:1 Randomization stratified by geographical region Design Randomized, double-blind, placebo-controlled ocrelizumab; blinded rater Avonex Sample Size / No. sites N = 220; sites EU, US & ROW Population RRMS, EDSS of 1.0 – 6.0, inclusive, at least two documented relapses within last 3 years, at least one of which occurred within last year prior to screening, MRI evidence of disease burden Schedule and Dose 300 mg x2 followed by 600mg q24 wks 1000mg x2 followed by 1000mg q24 wks Placebo x2 for Cycle 1 only followed by 600mg open label ocrelizumab Avonex 30µg im qwk x 24 wks followed by 600mg open label ocrelizumab 1° endpoint Total number of Gd-enhancing lesions at Wks 12, 16, 20, and 24 2° endpoint ARR by Wk 24; Proportion of pts relapse-free by Wk 24; total # new Gd-enhancing lesions ; Change in total vol T2 lesions; Total number of Gd-enhancing T1 lesions Observed on MRI scans of the Brain at Weeks 4, 8, 12, 16, 20 and 24 Study Duration 144 wks total = 96 wks treatment period + 48 wks for follow-up * Kappos et al 2010

13 13 Stem Cell Immature B-cell Mature B-cell Antibody producing Plasma Cell Transitional B-cell Autoreactive B-cells and Autoantibodies Atacicept SLE RA MS… Pro/Pre B-Cell Atacicept Ein Fusionsprotein das Moleküle auf der Oberfläche von B Zellen blockiert, die für die Entstehung von bestimmten Autoimmunerkrankungen verantwortlich sind Neutralisiert Faktoren, die für das Überleben reifer B- und Plasma- Zellen nötig sind: Blockiert späte Stadien der B Zell Reifung und schont B- Zell Progenitor.Z.;

14 Als Tabletten erhältliche Präparate Cladribin Fingolimod Fumarsäure Teriflunomid Laquinimod u.a. …

15 Cladribin Synthetisches Purin-Nucleosid-Analogon Verursacht präferenzielle und anhaltende Lymphozyten- Depletion Stärkerer Effekt auf CD4 + als auf CD8 + T-Zellen Relative Schonung anderer hämatologischer und Immun-Zellen, einschliesslich B-Zellen Senkt den Spiegel proinflammatorischer Zytokine und Chemokine Passiert die Bluthirnschranke

16 16MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis Immunreaktion bei Multipler Sklerose Cladribin

17 Study day 1 Patients with RRMS Randomized (1:1:1) (n=1326) Screening Weeks 2 courses of cladribine per year 48 Placebo 2 courses of cladribine per year – 4 4 courses (then 2 courses) of cladribine 2 courses of cladribine per year Placebo CLARITY study (25643)Extension to CLARITY study (27820) Jahr Jahr 2 Monat 1,75 mg/kg 3,5 mg/kg 1,75 mg/kg 4 Zyklen (5 Tage) 2 Zyklen (5 Tage) Cladribin-Tabletten bei RRMS: Phase III (CLARITY)

18 -58%-55% P<0,001 Annual relapse rate Giovannoni et al., NEJM 2010 Cladribine bei RRMS: Phase III (CLARITY) Effekt auf die Schubrate

19 -33 % -31 % % Pat. Mit bestätigter EDSS-Progression hr= 0,67; p=0,018 hr= 0,69; p=0,026 Giovannoni et al., NEJM 2010 Cladribine bei RRMS: Phase III (CLARITY) Behinderungsprogression

20 20 Derivat eines Pilzmetaboliten (Myriocin- von Isaria sinclairii); Strukturelles Analogon von Sphingosin Fingolimod (FTY720) Fujita et al. J Antibiot 1994;47:208–15 N H 2 HO HCl

21 21 Gliale Zellen und Neuronen exprimieren Sphingosin 1-phosphat (S1P) Rezeptoren die für die MS relevante Prozesse modulieren Lymphozyten bleiben in den Lymphknoten reversible REDISTRIBUTION, die eine Erholung auf normale Spiegel innert Wochen erlaubt Efferent Lymphe BlutBlut LymphknotenLymphknoten Orales Fingolimod bindet an den S1P1 Rezeptor, damit können Lymphozyten nicht aus den Lymphknoten austreten Fingolimod moduliert S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten und neuronalen Zellen

22 22MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis Immunreaktion bei Multipler Sklerose FTY 720/ Fingolimod ?

23 23 Fingolimod Tabletten führen zu einer Verminderung des Anteils zirkulierender Lymphozyten, nicht zu ihrer Schädigung 1 1. Schmoulder R et al. Pharmacodynamic effects of oral fingolimod (FTY720). Poster presented at ECTRIMS 2006; *There were two examinations at each of months 2, 3 and 4 Fingolimod 0.25 mg Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.0 mg Fingolimod 2.5 mg Days Absolute lymphocyte count (10 9 / L) Months *3*4* End of treatment End of study Reversible reduction in blood lymphocyte count (recovery)

24 24 Fingolimod hält Lymphozyten zurück, die durch lymphoide Organe zirkulieren Zelltypen, die von Fingolimod in LK zurückgehalten werden Zelltypen, die von Fingolimod geschont werden Gewebe CCR7+ CCR7- zirkulieren durch Lymphknoten: Naive T-Zellen Tn (CCR7+ CD45RA+) Zentrale memory T-Zellen (einschl. Th17) TCM (CCR7+ CD45RA-) B-Zellen X Blood (10x10 9 ) Mehr in Gewebe/Blut verbleibend: Effektor memory T-Zellen TEM (CCR7- CD45RA-) TEMRA (CCR7- CD45RA+) Lymph nodes (190x10 9 ) Blut <2% aller Lymphozyten (10x10 9 ) Mehling M et al, Neurology 2008

25 25MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis Fingolimod (FTY720), Wirkung in Phase II Studie n=92 n=93 Jährliche SchubrateZeit bis zum ersten Schub % schubfreie Patienten n=92 p = p = 0.01 Zeit zum ersten bestätigten Schub (Tage) FTY mg vs. placebo: p=0.007 FTY mg vs. placebo: p= n=92 n=93 n=92 FTY 1.25 mg FTY 5.0 mg Placebo

26 26 Patients free from Gd+ lesions (%)* Placebo re-randomised to oral fingolimod (n=278) (n=266) (n=260) (n=261) (n=254) (n=260) Patienten ohne Gd+ Läsionen bei Monat 60 (Kappos L et al, ECTRIMS 2009) 98.1% 96.1% 95.6% Fingolimod 1.25 mg Fingolimod 5.0 mg/1.25 mg Placebo Placebo/fingolimod (n=170) (n=220) (n=188) 36 Time (months) 48 (n=149) 78.2% 76.7% 88.7% 83.1% 86.9% 87.5% 89.7% 47.0% 79.2% 85.9% 89.3% 81.0% % 91.1% 93.0% 60 (n=140) *Calculated at each time point using the number of patients with an available MRI scan as the denominator Extension phase ITT population. Gd, gadolinium; ITT, intent-to-treat; MRI, magnetic resonance imaging

27 27

28 28 Kappos L et al, NEJM 2010;362

29 29 TRANSFORMS (phase III study) Study design (Cohen J et al, NEJM 2010;362) 12-month, randomized, double-blind, double-dummy, active-control, parallel- group, multicentre study; central MRI review and independent EDSS raters *In the extension phase, participants from the IFNβ-1a IM group were randomized to either fingolimod group EDSS, Expanded Disability Status Scale; IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly; MRI, magnetic resonance imaging Ongoing Core phase Optional extension phase* Oral fingolimod 0.5 mg once daily and matching weekly IM placebo injection Oral fingolimod 1.25 mg once daily and matching weekly IM placebo injection IFNβ-1a 30 µg IM once weekly and matching daily oral placebo capsule RandomizationMonth 12 Month 6 MRI Clinical visit EDSS

30 30 FREEDOMS TRANSFORMS

31 31 % Änderung des Hirnvolumens Monate 0-6, 0-12, 12-24, pt. 371 pt. 395 pt. 334 pt. 383 pt. 356 pt. 357 pt.383 pt. 358 pt. 329 pt. 331 pt. 327 pt. Kappos L et al, NEJM 2010;362

32 32 Fingolimod - Zusammenfassung Wirksamkeit bei schubförmiger MS nachgewiesen, auch Überlegenheit gegenüber IFNB1a i.m. Verträglichkeit in der niedrigeren Dosierung günstig doch sind weitere Langzeiterfahrungen erforderlich Zulassung für die niedrigere Dosis (0.5 mg ) beantragt In der Zwischenzeit: – Studie bei primär progredienter MS – Beobachtungsstudien, um weitere Erfahrungen vor der Zulassung zu gewinnen (Beginn Sommer 2010) Weitere S1P Modulatoren in Phase II

33 BG00012 (Fumarsäure) Langjährige Erfahrungen in der Dermatologie Gute Verträglichkeit Anti-inflammatorisch (NfkB) Neuroprotektiv (Nrf2-gesteuerte Stoffwechselwege) ? O O O O DMF (BG-12) O O OH O MMF OR

34 Nrf2 Aktivierung MG NO Glutamate T oligo Annahmen zur Wirkungsweise von Fumarsäure (BG00012) bei MS BG00012 könnte Oligo- dendrozyten und Neuronen vor entzündlicher und metabolischer Schädigung schützen über die Aktivierung von Nrf2 und anti-oxidierender sowie metabolischer Abwehr- Vorgänge Darüberhinaus wirkt BG00012 Entzündungshemmend über die Interaktion mit NfkB- abhängigen Signalen

35 35MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis Immunreaktion bei Multipler Sklerose Fumarsäure/ BG0012 ? ?

36 Verfügbare Therapien Orale Immun- modulatoren FTY 720* Fumarat Laquinimod Teriflunomid VLA4- Antagonisten Temsirolimus Mycophenolsäure Statine Monoklonale Antikörper Alemtuzumab Rituximab Ocrelizumab Ofetimumab Daclizumab Zytotoxische Wirkstoffe Cladribin* Pixantron Treosulfan Kombinations- therapie IFNB+Steroide GA+IFNB Neue Wirkstoffe Künftige Therapien und Strategien IFNB GA Ag- spezifische Therapien Alterierte Peptid - Liganden MBP, DNA- Impfung T-Zell, TCR- Impfung MS PatientIn ? Natalizumab ? Mitoxantron Krankheitsmodulierende Behandlungen (DMTs) bei schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)

37 Kombinations-Behandlungen? 66 Interferon Beta 1a + orales Methylprednisolon (MP) vs 64 Interferon Beta 1a + Plazebo. Hoher Anteil mit vorzeitigem Studienabbruch vor Woche 96 (26% mit MP vs 17% mit Plazebo). Schubrate: 0·22 mit MP vs 0·59 mit Plazebo (62% Reduktion, 95% CI 39–77%; p<0·0001). Schlafstörungen and neuropsychiatrische Symptome häufigste Nebenwirkungen in der MP-Gruppe. Keine Aenderung der Knochendichte nach 96 Wochen. (Lancet Neurol 2009)

38 Methylprednisolon (500 mg pro Tag für 3 Tage jeden Monat für 3–4 Jahre; n=172) oder Plazebo (n=169) als add-on Behandlung zu i.m. Interferon beta-1a. Schubrate 0·205 in der MP-Gruppe und 0·333 unter Plazebo (relative Reduktion 38%; p<0·01). Zeit bis zur bestätigten Progression unterschied sich nicht unter den Behanlungsgruppen (Hazard ratio 0·8; p=0·33). Methylprednisolon (MP) in Kombination mit Interferon beta-1a (MECOMBIN; Ravnborg M et al, AAN 2009)

39 39MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis Die zwei Seiten der Krankheitsentstehung bei MS Entzündung mit Demyelinisierung Axonale Degeneration

40 Potentiell neuroprotektive Substanzen z.Z. in Phase II / III Studien : BG0012 (Immunomodulator aber auch neuroprotektiv?) FTY 720 (Immunomodulator aber auch Remyelinisierung fördernd?) Ibudilast (leukotrien- phosphodiesterase- und NO synthase-Inhibitor) Minocyclin (MMP-antagonist, auch neuroprotektiv?) E2007 (AMPA-antagonist, vermindert Exitotoxizität?) Lamotrigin (modulator von Na-Kanälen)

41 Interdisziplinäres MS Team in Basel

42

43 Tysabri PML Inzidenz-Schätzung nach Behandlungsdauer Daten basierend auf 31 PML Fällen bis zum Daten basierend auf 31 PML Fällen bis zum und Anzahl der exponierten Patienten nach Behandlungsdauer


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