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Probabilistic Boolean networks Rainer Opgen-Rhein probabilistic Boolean networks.

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Präsentation zum Thema: "Probabilistic Boolean networks Rainer Opgen-Rhein probabilistic Boolean networks."—  Präsentation transkript:

1 probabilistic Boolean networks Rainer Opgen-Rhein probabilistic Boolean networks

2 Gliederung 1. Einleitung 2. boolesche Netzwerke: Grundlagen 3. probabilistic boolean networks 4. gene perturbation 5. gene intervention 6. Kritik

3 probabilistic Boolean networks Einleitung l es gibt ca Gene des Menschen l wichtig sind die Gene in ihrem Zusammenspiel Netzwerkbetrachtung im Vordergrund l für grundlegendes Verständnis genügt es zunächst, zu wissen, welche Gene sich beeinflussen l d.h. man möchte wissen, durch welche anderen Gene ein Gen veranlaßt wird, zu exprimieren Anwendung für boolesche Netzwerke

4 probabilistic Boolean networks boolean networks: Grundlagen l boolesches Netzwerk: G (V,F) Genom l Knoten V = {x 1,…, x n } einzelne Gene l x i {1, 0} x 1 = 1: Gen ist exprimiert x 1 = 0: Gen ist nicht exprimiert l Liste von booleschen Funktionen F = (f 1,…, f n ) l boolesche Funktion f i (x i1,…, x ik ) l gibt Regel für Knoten x 1 l k (abhängig von i) kann verallgemeinert werden auf konstantes n l unechte Variablen in der Funktion Abhängigkeiten zwischen den Genen

5 probabilistic Boolean networks boolean networks: Beispiel cdk 7 cyclin H p21/WAF1 cyclin E cdk 2 Rb CAK DNA- Synthese

6 probabilistic Boolean networks boolean networks: Beispiel cdk 7 cyclin H cyclin E cdk 2 p21/WAF1 Rb

7 probabilistic Boolean networks boolean networks: Dynamik cdk 7 cyclin H cdk 2 x1 x2 x3 l um die dynamische Struktur zu erfassen, wird das Netzwerk gemäß den Regeln erneuert l x i = f i (x i1,…, x n ) l Gene am Zeitpunkt t (INPUT) korrespondieren zu den Genen am Zeitpunkt t+1 (OUTPUT) x1x1 x2x2 x3x3 x

8 probabilistic Boolean networks probabilistic boolean networks bisher: l Netzwerk ist bekannt und deterministisch jetzt: l Struktur des Netzwerk ist unbekannt es gibt mehrere mögliche Funktionen (Regeln) für jeden Knoten l Netzwerk ist nicht deterministisch Wahrscheinlichkeitsverteilung über mögliche Funktionen l Warum nimmt man das Netzwerk als nicht deterministisch an? l Rauschen in den Messungen: man weiß nicht mit Sicherheit ob x i = 1 oder x i = 0 l Möglichkeit einer unbekannten intervenierenden Variable Messungen könnten sich widersprechen probabilistic Boolean networks

9 Definition l PBN (probabilistic Boolean network): G(V, F) l Knoten V = {x 1,…, x n } l Funktionen F = (F 1,…, F n ) l für einen Knoten x i existiert eine Menge von Funktionen F i = {f j (i) } j = 1,…, l (i) l l(i): Zahl der zulässigen Funktionen für Gen x i l Wahrscheinlichkeit, daß f j (i) benutzt wird, um Gene i vorherzusagen: l f = (f (1),, f (n) ) : Zufallsvektor l PBN wird unabhängig angenommen: f (1), f (2),..., f (n) unabhängig l in einer dynamischen Betrachtung realisiert sich damit in jedem Schritt eines von K mögliche Netzwerken

10 probabilistic Boolean networks Auswahl der Regeln l Auswahl der predictors (Regeln) mit Hilfe des Coefficient Of Determination (COD) l COD mißt den Grad, um den eine Vorhersage durch einen predictor (gewonnen aus einer Beobachtung) verbessert wird relativ zu der Vorhersage ohne diese Beobachtung l COD liegt zwischen 0 und 1 und mißt die relative Abnahme des Fehlers, wenn man X i mit f k (i) (X k (i) ) mißt, im Gegensatz zur besten konstanten Schätzung (X k (i) : Konditionierungs- menge) l Beispiel: wird minimum mean-square error Schätzung benutzt, ist ε i der Fehler des Mittelwertes von X i (bester konstanter Schätzer) und f k (i) (X k (i) ) ist die konditionale Erwartung von X i, gegeben X k (i), d.h. f k (i) (X k (i) ) = E[X i | X k (i) ] l in Praxis: COD muß mit Hilfe von Trainingsdaten geschätzt werden (aber: Datenmenge wird leicht zu einem Problem)

11 probabilistic Boolean networks Beispiel l PBN aus drei Genen V = (x 1, x 2, x 3 ) mit F = F(F 1, F 2, F 3 ), wobei F 1 = {f 1 (1), f 2 (1) }, F 2 = {f 1 (2) } und F 3 = {f 1 (3), f 2 (3) } l truth table: x1x2x3x1x2x3 f 1 (1) f 2 (1) f 1 (2) f 1 (3) f 2 (3) c j (i) 0,60,410,5 Beispiel: 2. Zeile von K mit (1, 1, 2) bedeutet, daß zur Vorhersage (f 1 (1), f 1 (2), f 2 (3) ) benutzt wird Wahrscheinlichkeit dafür: P 2 : c 1 (1) c 1 (2) c 1 (3) = 0,6 x 1 x 0,5 = 0,3

12 probabilistic Boolean networks Beispiel l PBN aus drei Genen V = (x 1, x 2, x 3 ) mit F = F(F 1, F 2, F 3 ), wobei F 1 = {f 1 (1), f 2 (1) }, F 2 = {f 1 (2) } und F 3 = {f 1 (3), f 2 (3) } l truth table: x1x2x3x1x2x3 f 1 (1) f 2 (1) f 1 (2) f 1 (3) f 2 (3) c j (i) 0,60,410,5 Beispiel: Wahrscheinlichkeit, vom Zustand 110 nach 100 zu kommen: Pr{(1, 1, 0) (1, 0, 0)} in der Wahrheitstabelle muß überprüfen, durch welche Kombination von f j (i) man auf (1, 0, 0) kommt: entweder (f 1 (1), f 1 (2), f 1 (3) ) oder (f 2 (1), f 1 (2), f 1 (3) ) beide Möglichkeiten korrespondieren mit der 2. und der 4. Reihe in K Pr{(1, 1, 0) (1, 0, 0)} = P 2 + P 3

13 probabilistic Boolean networks Dynamik: state transition diagram P2P2 P4P4 P3P3 P 2 + P 4 P1P1 P 1 + P 3 P 2 + P 4 P 1 + P 3

14 probabilistic Boolean networks Dynamik l im Netzwerk werden gemäß den Regeln und Wahrscheinlichkeiten mehreren Wiederholungen durchgeführt l je nach Struktur des Netzwerkes ergeben sich bestimmte Konsequenzen l absorbing state: ein bestimmter Knoten kann nicht verlassen werden l im Beispiel: alle Gene AUS (000) oder AN (111) l Wahrscheinlichkeit, daß man sich in einem bestimmten Knoten befindet ist abhängig vom Startpunkt l im Beispiel: nimmt man Gleichverteilung der Startpositionen an, ist p(000) = 0,15 und p(111) = 0,85 l startet man in (000) ist p(000) = 1; startet man in (111) ist p(111) = 1 l steady-state distribution: l ein Unternetzwerk, daß nicht mehr verlassen werden kann l dieses kann als eigenes Netzwerk betrachtet werden

15 probabilistic Boolean networks random gene perturbation l es wird angenommen, daß jedes Gen mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit p gestört wird l Motivation: l Genom ist kein geschlossenes System, sondern bekommt Inputs aus der Umwelt l durch externe Stimuli (z.B. Mutagene, Hitze, etc.) werden bestimmte Gene aktiviert oder inaktiviert l für boolesche Netzwerke: jedes x i der n Knoten wechselt mit einer Wahrscheinlichkeit p den Wert (von 0 nach 1 bzw. umgekehrt) l Folge: l jeder Punkt ist unabhängig vom Startpunkt erreichbar l einzelne Gene haben verschiedenen Einfluß auf die Wahrscheinlichkeit, in einer bestimmten Zeit in einem bestimmten Knoten zu sein

16 probabilistic Boolean networks Intervention l vorher: zufälliger Wechsel von Genen l jetzt: Gene werden gezielt manipuliert l durch Manipulation soll das Netzwerk dazu gebracht werden, daß man sich entweder l mit erhöhter Wahrscheinlichkeit an einem bestimmten Punkt befindet oder l daß das Netzwerk zu einem bestimmten Knoten hin gezwungen wird (Einrichtung eines absorbing state) l Biologische Anwendung: Gentherapie l zwei Möglichkeiten: l ein Gen wird zu einem bestimmten Zeitpunkt umgedreht l ein Gen wird dauerhaft in einem Zustand festgehalten ( Netzwerk wird verändert) l durch die Analyse des PBN kann man untersuchen, welche Auswirkungen eine Manipulation hat, und an welchen Genen man ansetzen sollte, will man ein bestimmtes Ergebnis erzielen

17 probabilistic Boolean networks Kritik positiv: l grundsätzliche Vorstellung über genetische Zusammenhänge l Flexibilität l erlauben, schon bekannte Zusammenhänge in das Modell einzubauen l durch PBN wird Problem des Rauschens und unbekannter Variablen berücksichtigt l kann Kreisläufe erfassen (im Gegensatz zu bayesianischen Netzwerken) l soll mögliche Ansätze für Gentechnik liefern negativ: l bis jetzt rein akademischer Diskurs (keine Überprüfung an biologischem Beispiel) l Herleitung des Netzwerkes l wie soll man es herleiten? l Rechenaufwand l tatsächliche Abhängigkeit oder Korrelation? ( falsches Netzwerk) l zufälliger Wechsel der Genexpression realistisch? l realistisches Modell?


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