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Pharmakokinetische Grundlagen und Konzepte in der klinischen Prüfung Martin Czejka Department für Klinische Pharmazie und Diagnostik Universität Wien Austrian.

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Präsentation zum Thema: "Pharmakokinetische Grundlagen und Konzepte in der klinischen Prüfung Martin Czejka Department für Klinische Pharmazie und Diagnostik Universität Wien Austrian."—  Präsentation transkript:

1 Pharmakokinetische Grundlagen und Konzepte in der klinischen Prüfung Martin Czejka Department für Klinische Pharmazie und Diagnostik Universität Wien Austrian Society of Applied Pharmacokinetics (ASAP)

2 Interessenskonflikte 2 Im Zusammenhang mit dieser Präsentation bestehen keine Interessenskonflikte.

3 3 ÜBERSICHT Allgemeiner Teil: Konzentrations – Zeit Kurven - intravasal - peroral wesentliche pharmakokinetische Parameter __________________________________________ Spezieller Teil: Planung Probengewinnung Probenvorbereitung und Analytik Pharmakokinetische Berechnung Dokumentation

4 4 PHARMAKOKINETIK Die Pharmakokinetik beschreibt den zeitlichen Verlauf des Schicksals eines Xenobiotikum (Arzneistoff oder Fremdstoff) im menschlichen Organismus. Dabei werden über Exponentialfunktionen alle Vorgänge genau beschrieben: z.B.:

5 5 „LADME“ SYSTEM Liberation: Freisetzung aus der Arzneiform Absorption: Aufnahme in das Blutsystem Distribution: Verteilung im Organismus Metabolismus: chemische Veränderungen der Arzneistoffstruktur Elimination: Ausschleusung über Leber, Niere, Lunge, Haut etc.

6 6 Glossar: R0: Infusionsrate: Menge pro Zeiteinheit C0: Blutkonzentration zum Zeitpunkt „null“ C max : maximale Konzentration im Blut (peak concentration) T max : Zeitpunkt, zu dem maximale Konzentration erreicht wird K el : Eliminationskonstante T 1/2 el: Halbwertszeit der Elimination K in : Invasionskonstante T 1/2 in: Halbwertszeit der Invasion (Absorption) AUC: Fläche unter Konzentration-Zeit Kurve (Blut, Gewebe) Vd: Verteilungsvolumen Cl tot : Gesamtkörperclearance Ʈ : Dosierintervall bei peroraler Gabe

7 7 Intravasale Verabreichung Bolus Infusion

8 8 Situation bei Bolus bzw. Infusion i.v.i.a. Elimination [min] Verteilung [min] R 0 : R 0 :Infusionsrate[mg/min] k el

9 9 Blutspiegelkurve Bolus c0 Verteilung Elimination

10 10 Blutspiegelkurve Infusion Kurz - Zeit Lang - Zeit t max, c max c ss wird erreicht wenn Die Infusionsdauer > 5 x t 1/2 el beträgt AUC c SS : steady state

11 11 Infusionsdauer <> gleiche Dosis 1.0 Stunde 1.5 Stunden 2.0 Stunden 2.5 Stunden 3.0 Stunden LEICHT ZU STEUERN !!

12 12 Perorale Verabreichung z.B.: Capecitabine Erlotinib UFT Lapatinib Sorafenib Topotecan

13 13 Situation bei p.o. Gabe k el k in Verteilung Resorption sauer alkalisch Invasion

14 14 Blutspiegelkurve p.o. Invasion Verteilung und Elimination c max t max

15 15 Mehrfachdosierung peroral c peak c through c max 1 c max 2 c max 3 c max 4 Dosis c SS average

16 16 Mehrfachdosierung peroral Dosis – Intervall 6 h: 4 x täglich 12 h: 2 x täglich 24 h: 1 x täglich Tagesdosis = 100 mg Tag 1 Tag 2 STEUERUNG NICHT SEHR EINFACH

17 17 Halbwertszeit der Elimination (t 1/2 el) t 1/2 el: ist jene Zeit, in der die Konzentration eines Arzneistoffs im Blut um die Hälfte abnimmt Arzneistoffs im Blut um die Hälfte abnimmt

18 18 AUC area under concentration - time curve AUC last : vom Zeitpunkt Null bis zum letzten vermessbaren Zeitpunkt AUC inf : vom Zeitpunkt Null gegen unendlich interpoliert Dimension: Konz / Volumen * Zeit

19 19 AUC last - Berechnung Gesamtfläche ist Summe der Teilflächen c last

20 20 Bioverfügbarkeit (BV) = Flächenverhältnis von p.o. zu i.v.

21 21 Bioäquivalenz ZEIT KONZ Die AUC des Prüfpräparates muss in einem vorgegebenen Bereich (z.B.: über 80 % AUC) des original Präparates liegen

22 22 Verteilungsvolumen (Vd) hypothetisches Ist ein hypothetisches Volumen. Gibt an, in welchem Volumen die verabreichte Dosis aufgenommen werden muss, um c0 zu erhalten. Vd = Dosis / c0=> c0 = Dosis / Vd maximale Konzentration im Blut 1.0 µg/ml Dosis 100 mg = µg Vd = / 1.0 Vd = ml Vd = 100 Liter

23 23 Vd: Größenordnungen 1. Fast keine Verteilung: 5 – 10 l (ca. Blutvolumen) Tacrolimus 2. Verteilung in extrazelluläre Flüssigkeit: 10 – 20 l Trastuzumab 3. Verteilung in intrazelluläre Flüssigkeit: 25 – 30 l Fluorouracil 4. Verteilung im gesamten Körper: 40 – 50 l Gemcitabine 5. Verteilung in ein tiefes Kompartiment: 100 – 1500 l Epirubicin, Paclitaxel

24 24 Cl tot : totale Clearance Ausscheidungskapazität Ist ein Maß für die Ausscheidungskapazität des Organismus gegenüber einem Arzneistoff. Cl tot = k el * Vd [ml/min] Summe der Geschwindigkeit Clearance ist die Summe der Geschwindigkeit aus: - Elimination durch die Niere [Cl ren ] - Elimination über die Leber [Cl hep ] - Metabolismus [Cl met ] - andere Prozesse wie Organdurchblutung…..

25 25 Cl tot : Größeordnung Bevacizumab~ 0.2 l/ Tag Irinotecan~ 10 l/h/m 2 Paclitaxel~ 15 l/h/m 2 Docetaxel~ 20 l/h/m 2 Epirubicin~ 45 l/h/m 2

26 26 Praktischer Teil: SOPs für Pharmakokinetik Part 1. Planung 2. Probengewinnung 3. Probentransfer, Probenvorbereitung 4. Analytische Methode, Validierung 5. pharmakokinetische Berechnung 6. Dokumentation und Archivierung 7. Literatur

27 Planung: Protokoll Klinik Patientendaten (PK relevant): KG, KOF, Geschlecht, Laborparameter, Liste aller mit verabreichten Medikamente plus Dosierung Prüfpräparat: Dosis, Zeitpunkt der Verabreichung, Codierung, Anmerkungen über Abweichungen vom Protokoll Proben: Zeitpunkte der Abnahme, Besonderheiten, Lagerung Transport der Proben: Aviso, Transport auf Trockeneis Übernahmebestätigung

28 Planung: Protokoll Labor Übernahmebestätigung Lagerung der Proben im Labor, Kühlschrankprotokoll Probenaufarbeitung und Analyse: Tag, Zeitpunkt, Analytiker, Besonderheiten Auswertung der Proben, Integration, Quantifizierung Pharmakokinetische Berechnung: Modell, Wichtung Notfallplan: z.B. Stromausfall

29 29 2. Probengewinnung Die Abnahme der Blutproben richtet sich nach dem Verabreichungsschema und der Überlegung, ob nur der Arzneistoff Arzneistoff oder auch ein pharmakologisch aktiver Metabolit Metabolit quantifiziert werden soll. andere Punkte: Liposome: lange Zirkulation makromolekulare Träger wie Proteine

30 30 Blutabnahme: Bolus, peroral, Kurzzeit Infusion c0 oder c max, t max

31 31 Langzeit Verabreichung c SS sampling c peak c trough sampling Langzeitinfusion mehrfach Dosierung peroral D1 D2 D3 D4 …..

32 32 Bei Probennahme zu beachten Blut: Abnahme z. B. aus Kubitalvene sofort zentrifugieren, bei drain den ersten ml Blut verwerfen Probenröhrchen: * Antikoagulans darf nicht mit dem Arzneistoff reagieren: z.B.: Anthrazykline nicht in Ca-EDTA Anthrazykline nicht in Ca-EDTA Röhrchen sammeln * Lichtschutz gegen Oxidation photolabiler Strukturen (Anthrazykline, Mitomycin C, Mitoxantron) Stabilisierung mit Ascorbinsäure Stabilisierung mit Ascorbinsäure Lagerung: Sofort bei – 80 o C einfrieren Transport: auf Trockeneis, Temperaturkontrolle

33 33 Problem: Stabilität Arzneistoff Der Arzneistoff darf während der Probengewinnung, abgebaut Transport und Aufarbeitung nicht abgebaut werden. Gemcitabin: der Gemcitabin - Metabolit dFdU wird auch nach der Blutabnahme im Röhrchen gebildet! => Hemmung des verantwortlichen Enzyms notwendig

34 34 Gemcitabine: Blutspiegelkurve Metabolit wird auch bei -80 o C gebildet => zu hohe Werte

35 35 Problem: Stabilität Arzneistoff Der aktive Metabolit darf während der Probengewinnung, gebildet Transport und Aufarbeitung nicht weiter gebildet werden. Irinotecan (CPT-11): pharmakologisch aktive Metabolit SN-38 der pharmakologisch aktive Metabolit SN-38 entsteht durch Esterasen aus CPT-11 auch nach der Blutabnahme. => Proben sofort in der Klinik aufarbeiten => oder Esteraseaktivität hemmen

36 36 Irinotecan (CPT11) SN38 bei zu langer Lagerung gebildet => falsch hohe Plasmakonzentrationen

37 37 Problem: Stabilität Metabolit Wenn ein Metabolit auch eine Zielgröße der Studie darstellt, muß gewährleistet sein, dass er nicht während der Proben- abgebaut gewinnung, Lagerung und Aufarbeitung abgebaut wird. Beispiel: Capecitabin: die intermediären Metabolite DFCR und DFUR werden auch bei tiefgekühlter Lagerung (- 80 o C) der Proben länger als 3 – 4 Wochen zersetzt. => rasche Analyse der Plasmaproben

38 38 Capecitabine Blutspiegelkurve zersetzt sich bei zu langer Lagerung

39 39 3. Probenvorbereitung: biologische Matrix Plasmaproteine freier Arzneistoff Erythrozyten Leukozyten … k RBC k PBB Lipide, Elektrolyte, Stoffwechselprodukte, Substrate ….

40 40 3. Probenvorbereitung: IST DER ENTSCHEIDENDE PUNKT FÜR EINE ERFOLGREICHE PHARMAKOKINETISCHE AUSWERTUNG Bei der Probenvorbereitung werden die Arzneistoff- / Metaboliten Moleküle von den endogenen Verbindungen abgetrennt. So wird z.B. die Proteinbindung aufgebrochen: beträgt über 90 % bei Taxanen, SN-38, Erlotinib Bei der Probenvorbereitung muss charakterisiert werden: Welcher Prozentsatz des Arzneistoffs / Metabolit wird bei der Abtrennung wieder gefunden Wie hoch ist die Präzision des Verfahrens 40

41 41 4. Analytik A) Immunoassays: Können nicht zwischen Arzneistoff und Metabolit differenzieren. Es wird immer die Gesamtmenge erfasst. müssen wegen möglicher Interferenzen mit biologischer Matrix gesondert validiert werden B) Klassische Trennverfahren Chromatographie (HPLC, HPLC-MSMS, UPLC), Kapillarelektrophorese Trennung von Arzneistoff und aktiver Metabolit

42 42 4. Analytik Full validation: wenn mit einer neuer Methode gearbeitet oder ein Metabolit miteinbezogen wird Partial validation: Änderung bei der Probenvorbereitung oder in der Gerätekonstellation (andere HPLC Anlage)

43 43 Chromatographische Voraussetzungen STARTZeitENDE MATRIX PEAKS METABOLIT PEAK ARZNEISTOFF PEAK

44 44 Peakinterferenz

45 45 Peakinterferenz

46 46 Problemlösung: Preakinterferenz

47 47 Einfluss der Messmethode DIESELBE BLUTPROBE ANALYSIERT: DIESELBE BLUTPROBE ANALYSIERT: neutral: pH = 7.4 sauer: pH =4.0

48 4848 Validierung der Methode Selektivität: gibt es Interferenzen im Analysenverfahren zwischen der Matrix oder mitverabreichten Medikamenten Wiederfindung: wie viele % einer vorgelegten Arzneistoffmenge werden in dem Analysenverfahren letztlich gefunden limit of detection: bis zu welcher Konz. Ist der Arzneistoff erfassbar limit of quantitation: bis zu welcher Konz. kann quantifiziert werden Präzision: wie groß ist die Variation der Analytik (Tag, Serie) Stabilität: bei Lagerung, in der Maschine (z.B. bei Stromausfall)

49 49 5. Pharmakokinetik software Beispiele: ADAPT GASTRO-PLUS KINETICA MW PHARM NONMEM PHOENIX WINNONLIN PK-ANALYST PK-SIM PK Solutions S-PLUS

50 50 5. Pharmakokinetik software Die PK software sollte validierbar sein: Einige Software Hersteller bieten derartige Validierungs-Verfahren an: Plasma Konzentrationsdaten werden von der Firma zu Verfügung gestellt und bestimmte Szenarien des pharmakokinetischen Modells durchgespielt. Der Kunde berechnet die PK und leitet das Ergebnis an die Firma zurück. Wenn das Ergebnis in Ordnung ist, gilt das Modell als validiert.

51 51 Software Validierung INDUSITRIE BEHÖRDE PRODUCTMANAGEMENT SOFTWAREENTWICKLER ANWENDUNGSMANAGEMENT

52 52 PK flow chart Rohdaten Blut Kompartment Non-Komp. Modell: p.o., i.v., etc Wichtung PK Rohdaten deskriptive Statistik PK Endergebnis Populations PK linear / nichtlinear Anova Auswertung

53 53 PK flow chart

54 54 5. PK Berechnung Kurvenanpassung an die Konzentration – Zeit Daten erfolgt mittels Abweichung der kleinsten Quadrate.

55 55 Plot: observed versus predicted Beispiel: Aprepitant 80 mg peroral Rote Punkte: gemessene Werte Blaue Linie: Vorhersage von WinNonlin es fehlen Blutabnahmen

56 56 Variabilität der Plasmakonzentration Docetaxel, 30 min Infusion, N = 67 Patienten

57 57 Variabilität der Plasmakonzentration Erlotinib, 100 mg p.o., 12 Patienten

58 58 6. PK Daten Dokumentation Rohdaten am Server ablegen (z.B.: Phoenix Knowledge Server) Auswertungen: Komplette Statistik PKPD modeling Population modeling Trial design Molecular modeling and simulation Verbunden mit: SAS ®, NONMEM ®, S-PLUS ®, SigmaPlot ®

59 59

60 60 7. International guidelines: Pharmacokinetics working party (PKWP) The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

61 61 7. Weiterführende Information durchwegs spezielle Kapitel in Büchern über: Analytik, Probenvorbereitung, Validierung, Bioäquivalenz, Bioverfügbarkeit, Pädiatrie, Onkologie etc. z.B.: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications. Ed.: Rowland & Tozer, 2010/2011 Validation of assays, pharmacokinetic modeling: Onkologie Vol 26 (Suppl. 6), 52 – 55, (2003)


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