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Resorption über die Haut Abhängig von Eigenschaften des Stratum corneum der Epidermis Dicke Hand/Fuß: 400-600 µm Arme, Beine, Rücken, Bauch: 8-15 µm am.

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1 Resorption über die Haut Abhängig von Eigenschaften des Stratum corneum der Epidermis Dicke Hand/Fuß: µm Arme, Beine, Rücken, Bauch: 8-15 µm am dünnsten: Achseln, Inguinalbereich, Skrotum Feuchtigkeit Verletzungen Förderung durch hyperämisierende Substanzen (z.B. Benzylnicotinat) oder Schlepper- substanzen (z.B. DMSO = Dimethylsulfoxid) Verhältnis von perkutaner zu inhalativer Resorption einiger Dämpfe beim Menschen perkutan/inhalativ Toluol1 % Styrol5 % Anilin 40 % Drei Schichten Epidermis Dermis Unterhaut Talgdrüse Pore Stratum germinativum Stratum corneum Epidermis Dermis Subcutis Fettgewebe Schweißdrüse Haar- follikel Nerv Arteriole Venole

2 Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination: Das Ausmaß der Resorption ist nicht gleichzusetzen mit der Bioverfügbarkeit Elimination durch ABC- Transporter, z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp) ???

3 Das LADME-Schema der Pharmakokinetik L Liberation =Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform AAbsorption =Resorption des Arzneistoffs DDistribution =Verteilung im Organismus MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme EExcretion =Ausscheidung aus dem Organismus BIOVERFÜGBARKEIT Kinetische Phase CLEARANCE VERTEILUNGSVOLUMEN Kinetischer Parameter

4 Verteilungsräume für Pharmaka Durchblutung verschiedener Organe und deren Anteil am Körpergewicht Plasmaraum 5% Interstitieller Raum 15% Wasser in den Körperhöhlen 3% Intrazellulärer Raum 40% Inakzessibles Wasser 7% Trockenmasse 30% Pharmakon- Konzentration Verteilungsraum in Prozent des Körpergewichts 5% 20% 63% c 1 = 100% c 2 = 25% c 3 8% ml/min/kg (% HMV) 62% HMV = Herzminutenvolumen 6,2%

5 Pharmakokinetik von Thiopental

6 Verteilung und Umverteilung von Thiopental

7 Plasmaproteinbindung von Pharmaka PharmakonGebunden (%) Phenprocoumon99 Diazepam98 Phenylbutazon90-98* Digitoxin95 Propranolol95 Phenytoin90 Chinidin80 Disopyramid90-98* Phenobarbital50 Digoxin25 Gentamicin < 10 * Bindung konzentrationsabhängig Reversible Bindung an Plasmaproteine Albumin (besonders für saure Pharmaka) 1 -Glykoprotein (lipophile basische Pharmaka) Steroidbindende u.a. spezifische Proteine Im therapeutischen Bereich meist konstant in der Regel genügen Prozentangaben Gebundener Anteil = "Reservoir" Pharmakon-Protein-Komplex kann die meisten Membranen nicht passieren Ausscheidung kann sich verlangsamen... wegen des raschen Konzentrationsausgleichs (Millisekunden) aber ohne große Bedeutung Veränderte Bindung verringert bei Neugeborenen verringert im Alter verringert bei Erkrankungen von Leber oder Niere Pharmaka können sich gegenseitig verdrängen insgesamt von geringer klinischer Relevanz, weil kaum eine Veränderung der freien Konzentration am Wirkort (nicht im Plasma !) resultiert.

8 Wechselwirkungen bei der Plasmaproteinbindung Throughout the history of science and medicine, apparently plausible hypotheses have been put forward to explain observations which are subsequently found to be incorrect. One such false doctrine is related to the clinical relevance of plasma protein displacement interactions. P.E. Rolan (1994) Plasma protein binding displacement interactions – why are they still regarded as clinically important ? Br. J. Clin. Pharmac. 37: 125 – 128 (1994)

9 Plasmaproteinbindung: Verdrängung der Valproinsäure durch Salicylsäure Beim Drug Monitoring wird in der Regel nur die Gesamtkonzentration bestimmt, für die Wirkung ist aber die freie Konzentration entscheidend ! jedoch die freie Konzentration von Valproinsäure nur unerheblich zu Beginn Salicylsäure (µg/ml) Valproinsäure (µg/ml) Die zusätzliche Gabe von Salicylsäure erniedrigt im Serum zwar den Gesamtgehalt von Valproinsäure erheblich, Nach Gabe von Salicylsäure Kontrolle Stunden

10 Bindung und Speicherung im Gewebe (1) Bindung an Rezeptoren kann lokal zu hohen Konzentrationen führen, z.B. Spezifische Bindung von Progesteron an intrazellulären Hormonrezeptoren im Zielgewebe Quergestreifter Muskel Injektion von 3 H-Progesteron min 3 H (dpm/mg Protein) Uterus-Muskel

11 Bindung und Speicherung im Gewebe (2) Anreicherung von lipophilen Substanzen im Fettgewebe Thiopental (s.o.) Persistent Organic Pollutants (POP) Verbreitung in der Umwelt Langanhaltende Speicherung im Fettgewebe

12 Bindung und Speicherung im Gewebe (3) (Gespeicherte POPs haben eine extrem lange Verweildauer im Körper) Wochen Prozent der Dosis Urin Fäces Kumulative Ausscheidung von 2,4,5,2',4',5'-Hexachlorbiphenyl in Ratten nach i.v. Gabe von 0,6 und 3,6 mg/kg i.v.

13 Stoffe, die nicht wie die Nährstoffe dem Aufbau und der Energiegewinnung dienen Fremdstoff Chemikalie zu den Fremdstoffen gehören auch Naturstoffe Lipophile Eigenschaften begünstigen die Aufnahme in den Körper Hydrophile Eigenschaften sind wichtig für die Ausscheidung Lipophile Stoffe müssen durch Metabolismus hydrophiler gemacht werden Phase-I-Metabolismus Einführung oder Freilegung funktioneller Gruppen Oxidation, Reduktion, Hydrolyse und Hydratisierung Phase-II-Metabolismus Kopplung funktioneller Gruppen mit polaren, negativ geladenen endogenen Stoffen Glukuronsäure, Sulfat, Glutathion, Acetat (aber auch Methylierung Steigerung der Lipophilie) Metabolismus Entgiftung Metaboliten können pharmakologisch aktiv sein Metaboliten können toxisch wirken Ausscheidungswege Niere Galle/Darm Atemluft Haut Viele Fremdstoffe werden durch Metabolismus schneller oder überhaupt erst ausscheidungsfähig gemacht Pharmaka sind Fremdstoffe (Xenobiotika)

14 Metabolische Aktivierung z.B. durch Cytochrom P450 reaktiver Metabolit nicht reaktiver Metabolit Metabolische Inaktivierung z.B. durch Gluku- ronidierung, Sulfa- tierung, Konjuga- tion mit Glutathion Zytotoxische und genotoxische Wirkungen

15 L Liberation =Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform AAbsorption =Resorption des Arzneistoffs DDistribution =Verteilung im Organismus MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme EExcretion =Ausscheidung aus dem Organismus BIOVERFÜGBARKEIT Kinetische Phase CLEARANCE VERTEILUNGSVOLUMEN Kinetischer Parameter MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme Das LADME-Schema der Pharmakokinetik

16 Cytochrom P450 katalysierte Oxidation Die Substrate werden in einem katalytischem Zyklus durch Monooxygenasen oxidiert

17 Cytochrom P450 Metabolismus Bis heute wurden 17 CYP-Familien mit ca. 50 Isoenzymen im menschlichen Genom charakterisiert Klassifizierung:CYP 3 A 4 Familie >40% Sequenz- homologie Subfamilie >55% Sequenz- homologie Isoenzyme *15 A-B Allele Aus der Superfamilie aller Cytochrome wurden die folgenden Familien beim Menschen gefunden: CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51 Funktionen: CYP 1A, 1B, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3AMetabolismus von Xenobiotika CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 Steroidmetabolismus CYP 2J2, 4, 5, 8A1Metabolismus von Fettsäuren CYP 24 (Vitamin D), 26 (Retinsäure), 27B1 (Vitamin D),...

18 Grundtypen der Cytochrom P450 katalysierten Reaktionen 1) Aliphatische Hydroxylierung 2) Epoxidierung 3) Aromatische Hydroxylierung 5) S-Oxidation 6) N-Desalkylierung 7) O-Desalkylierung 8) Desaminierung 9) Entschwefelung 4) N-Oxidation 10) Oxidative Dehalogenierung

19 Die meisten CYPs finden sich in der Leber, aber einige CYPs finden sich auch in extrahepatischen Geweben und tragen dort zum first-pass-Metabolismus und/oder zur lokalen Giftung bei Die CYPs der Säugetiere finden sich membrangebunden im endoplasmatischen Reticulum Cytochrom P450 Enzyme CYP Verteilung CYP 2C11 16%CYP 2E1 13% CYP 2C6 6% CYP 1A6 8% CYP 1A2 13% CYP 2A6 4% CYP 2D6 2% andere 7% CYP 3 31%

20 Cytochrom P450 Enzyme Für den Metabolismus von Arzneistoffen sind am wichtigsten das CYP 3A4 gefolgt von CYP 2D6 und CYP 2C9 Beitrag zum Metabolismus CYP 2D6 30% CYP 1A2 2% CYP 2C9 10% andere 3% CYP 3A4 55% nur in der Leber auch im Dünndarm

21 Wichtige Cytochrom P450-Isoenzyme des Menschen IsozymInduktorSubstrate*Anmerkungen CYP1A1MCaromat. Kohlenwasserstoffenicht konstitutiv MC = 3-Methylcholanthren, PB = Phenobarbital *siehe auch CYP2E1EthanolEthanol, Dapson, Paracetamol CYP1A2MCTheophyllin, Koffein, Clozapin, Verapamilkonstitutiv, Leber CYP2B6PBCyclophosphamid, Clopidogrel CYP2A6Coumarin, Nikotin CYP2C8Tolbutamid, r-Mephenytoin, Verapamil CYP2C9Warfarin, Diclofenac, Tamoxifen, Naproxen CYP2D6Codein, Propafenon, Imipramin, Tamoxifen, Mianserin, Chlorpromazin, Captopril ca. 40% der Allele bei Kaukasiern verändert CYP3A4 + A5 Rifampicin, Glucocorti- coide Verapamil, Nifedipin, Erythromycin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Midazolam, Tamoxifen u.v.a. höchst exprimiertes CYP in der Leber CYP2C18Verapamil CYP2C19Omeprazol, Diazepam, Proguanil, Propranolol oft sind mehrere Enzyme am Metabolismus beteiligt

22 Weitere Phase-I-Enzyme Alkoholdehydrogenase (ADH) Enzyme aus der Subfamilie I (ADH 1-3) zu 95% verantwortlich für primären Ethanolabbau Aldehyddehydrogenase (ALDH) ALDH 1 (Cytosol) und ALDH 2 (Mitochondrien) verantwortlich für weiteren Ethanolabbau zu Essigsäure Gendefekt der ALDH 2 (häufig bei Asiaten) Flushsyndrom (Palpitationen, Schweißausbruch, Hautrötung, Übelkeit, Erbrechen) Xanthinoxidase (z.B. Coffein, Harnsäureproduktion) Monoaminoxidasen (z.B. endogene Catecholamine, Tyramin im Käse) Diaminoxidasen (z.B. Histamin) Flavinmonooxygenasen (FMO) 5 Isoformen Gendefekt der FMO 3 führt zum Fish-Odor-Syndrom (Abbau von Trimethylamin) Bildung von Aminoxiden und S-Oxiden zahlreicher Pharmaka, z.B. Imipramin, Phenothiazine, Ephedrin Reduktasen, Dehydrogenasen, Esterasen, Epoxidhydrolase u.v.a

23 Phase II-Reaktionen KonjugatKonjugierte GruppenTransferase Glukuronid -OH, -CO 2 H, -NH 2, -NR 2, -SH, C-H UDP- Glukuronosyltransferase Sulfat-OH, -NH 2 Sulfotransferase Glycin/Glutamin -CO 2 HGlycin-/Glutamin-N-acyl- transferase GlutathionAr-X, Arenoxide, Epoxide,Glutathion-S-Transferase Carbocationen Acetyl-OH, -NH 2 O-/N-Acetyltransferase Methyl-OH, -NH 2, -SH, heterocyclischer N Methyltransferase

24 Beispiele für Phase II-Reaktionen (1) 1) Glukuronidierung UGT UGT: Glukuronosyltransferasen 2 Familien UGT1 und 2 mit > 25 Enzymen übertragen UDPGA Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (Ausnahme z.B. Morphin-6-Gluc)

25 Dosis-Wirkungskurven von Morphin und Morphin-6-glucuronid nach subkutaner Verabreichung an Mäuse Morphin Morphin-6-glucuronid Prozent Tiere mit analgetischem Effekt Dosis (mg/kg) subkutan wirkt Morphin-6-glucuronid geringfügig stärker als Morphin

26 Dosis-Wirkungskurven von Morphin und Morphin-6-glucuronid nach zentraler Verabreichung an Mäuse Morphin i.t. i.c.v. Prozent Tiere mit analgetischem Effekt Dosis (ng) i.c.v. = intracerebroventriculär; i.t. = intrathecal ED 50 (ng): 1,4 7, intrathekal wirkt Morphin-6-glucuronid 660 mal stärker als Morphin Morphin-6-glucuronid i.t. i.c.v

27 Beispiele für Phase II-Reaktionen (1) 1) Glukuronidierung 2) Sulfatierung UGT UGT: Glukuronosyltransferasen 2 Familien UGT1 und 2 mit > 25 Enzymen übertragen UDPGA Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (Ausnahme z.B. Morphin-6-Gluc) SULT SULT: Sulfotransferasen 3 Familien mit > 20 Enzymen übertragen PAPS (3-Phosphoadenosin-5-phosphosulfat) Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (auch hier Ausnahmen Giftung) biliär ausgeschiedene Glucuronide im Darm gespalten (Glucuronidasen) enterohepatischer Kreislauf

28 Beispiele für Phase II-Reaktionen (2) 3) Konjugation mit Glutathion (GSH) GST: Glutathion-S-Transferasen 4 Familien (A, M, P, T) beschleunigen die Konjugation mit dem Cysteinschwefel des Tripeptids GSH physiologischer Schutz vor potentiell toxischen, elektrophilen Metaboliten (z.B. Paracetamol, PAH*) nach Abspaltung von Glutamin und Glycin wird das Cystein acetyliert, es entstehen Mercaptursäuren Wirkungsverlust, rasche Ausscheidung über Urin/Galle (auch hier Ausnahmen Giftung) biliär ausgeschiedene Konjugate werden im Darm z.T. gespalten enterohepatischer Kreislauf Häufig Gendefekte (besonders M und T) 3,4-Dichlornitrobenzol *PAH = polycyclischen aromatische Kohlenwasserstoffe (hydrocarbons) Kanzerogen in Tabakrauch, Dieselabgas, Grillfleisch etc.

29 Polymorphismus der N-Acetyltransferasen (NAT) 1912Meyer und Molly:Synthese von Isoniazid (INH) 1952Robitzek et al.:Entdeckung der antituberkulösen Wirkung 1953Bönicke und Reif:Erster Hinweis auf Polymorphismus 1962Evans:Sulfamethazin als Alternative zur Bestimmung des NAT- Polymorphismus 1965Jenne:Cytosolisches Enzym in der Leber als N-Acetyltransferase charakterisiert Andere Substanzen, die ebenfalls in der Leber N-acetyliert werden, z.B. p-Aminobenzoesäure und p-Aminosalicylsäure, zeigten diesen Polymorphismus nicht an. Man nannte dieses Enzym NAT1 oder monomorphe NAT; die polymorphe NAT wird NAT2 genannt. 1989Grant et al.: 2 Isoenzyme in Humanleber charakterisiert, die auf 2 separaten Genen kodiert sind. 1993Vatsis und Weber:Auch die NAT1 ist polymorph Geographische Unterschiede bei der NAT2: Der Anteil langsamer Acetylierer beträgt bei Arabern 80-90%, bei Europäern und Nordamerikanern 40-70%, bei Asiaten 10-20% und bei Eskimos in Kanada nur 5%. 4) Acetylierung Beispiele für Phase II-Reaktionen (3)

30 Der Koffeinstoffwechsel als Maß für interindividuelle Unterschiede im Arzneistoffwechsel Beeinflusst durchGenetikUmwelt CYP1A (erhöht durch Rauchen, Grillfleisch, Omeprazol u.a., erniedrigt in Schwangerschaft) NAT2 + () Xanthinoxidase +

31 Molares Verhältnis von AFMU/1X 0,10,20,30,40,50,60,70,80,911,522,53> Acetyliererstatus Anzahl von Probanden Antimodus Defiziente Metabolisierer (poor metabolisers, PM) Normale Metabolisierer (extensive metabolisers, EM) Intermediäre Metabolisierer (intermediate metabolisers, IM) Extrem schnelle Metabolisierer (ultrarapid metabolisers, UM)

32 Molares Verhältnis von 17X/137X 0,40,81,21,622,42,83,23,64> N-Oxidiererstatus Anzahl von Probanden Variation überwiegend durch Umwelteinflüsse: kein Antimodus definierbar

33 Cytochrom P450 Polymorphismen Every human differs (more or less)* Der Phänotyp kann anhand der aktuellen Aktivität oder anhand der Menge von exprimiertem CYP Enzym bestimmt werden Der Genotyp definiert sich durch die individuelle Gensequenz Der Mensch hat zwei Sätze von Chromosomen Verschiedene Mutationen in einem oder beiden Allelen können zu einer Vielzahl von verschiedenen Phänotypen führen Die Einteilung in normal, defizient, intermediär, extrem schnell ist nur für Gruppen von sicherer Aussagekraft aber nicht immer für Individuen * K. Nagata et al. Drug Metabol. Pharmacokin 3 (2002) 167

34 Variabilität des Arzneistoffwechsels in Europa Nortriptylin-Dosierung und CYP2D6 Aktivität (Bufuralolhydroxylierung) Die gebräuchliche Dosierung für normale Metabolisierer (EM = extensive metaboliser; homo- zygoter Wildtyp) berücksichtigt nicht die IMs (intermediate; heterozygot) oder PMs (homozygot inaktiv) und auch nicht die UMs (ultrarapid; 2 und mehr Duplikate des aktiven Enzyms) <00.1 Bufuralolhydroxylierung (nmol/min/mg) Nortryptilin-Dosis (mg) Standarddosierung Relative Häufigkeit EMs IMsUMsPMs Betrifft z.B. den Abbau von Amitryptilin, Imipramin, Captopril, Codein, Mianserin, Chlorpromazin, Propafenon, Tamoxifen

35 CYP 2D6 Polymorphismus: Auswirkungen auf die Pharmakokinetik UM PM IM EM

36 Genetischer Polymorphismus und seltene Defekte arzneistoffabbauender Enzyme EnzymHäufigkeit defizienter Metabolisierer in der europäischen Bevölkerung CYP 2A61 – 2% CYP 2D6 (Debrisoquin/Spartein Polymorphismus)5 – 10% CYP 2C9 2% CYP 2C19 (Mephenytoin Polymorphismus) 1 – 2% ADH 2 (Alkoholdehydrogenase)5 – 20% ALDH 2 (Aldehyddehydrogenase)extrem selten (bei Asiaten bis 50%) FMO 3 (Flavinmonooxygenase/Fish Odor Syndrom)??? (selten) DPD (Dihydropyrimidin-Dehydrogenase) 0,1% (z.B. für 5-Fluorouracil) Pseudo- oder Butyrylcholinesterase 0,05% Paraoxonase5 – 10% (Paraoxon ist aktiver Metabolit von E 605 = Parathion) UGT 1A1 (Glucuronidierung)5 – 7% GSTs (Glutathion-S-Transferasen)GST T1 38%, GST M1 30 – 60% NAT2 (N-Acetyltransferasen) 50% (erhöhte Disposition für Allergien) TPMZ (Thiopurin-S-Methyltransferase0,3% (z.B. Azathioprin)

37 Genotypisierung von fremdstoffmetabolisierenden Enzymen Microarrays (gene chips) erlauben die gleichzeitige Identifizierung aller klinisch relevanter Allelvarianten

38 Oligo GEArray® Human Toxicology & Drug Resistance Microarray: OHS-401 designed to profile gene expression related to four metabolic processes: cell stress, cell toxicity, drug resistance, and drug metabolism... panel of 263 key genes. Apoptosis genesCell cycle genes Cell growth, proliferation and differentiation genesTransporters Response to stressChaperones/heat shock proteins Transcription factors and regulators Drug metabolizing enzymes: Acyltransferases: ACAT1, CHAT, CRAT, DLAT, HAT1, NAT1, NAT2, NAT5. Methyltransferases: COMT, HNMT, MGMT, NNMT, TPMT, TYMS. Sulfotransferases: CHST1, CHST10, CHST2, CHST3, CHST4, CHST5, CHST6, CHST7, CHST8, GAL3ST1, SULT1A1, SULT1B1, SULT1C1, SULT1C2, SULT1E1, SULT2A1, SULT2B1, SULT4A1, TPST1, TPST2. Oxidoreductases: ACADSB, CAT, CYP11A1, CYP11B2, CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP20A1, CYP24A1, CYP26B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP3A4, CYP3A5, CYP4A11, CYP4B1, CYP4F3, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1, DHFR, DIA1, DPYD, FMO1, FMO4, FMO5, GPX1, GPX2, GSR, HMOX1, HMOX2, MAOA, MAOB, NOS2A, NQO1, POR, PRDX1, PRDX2, PTGS1, PTGS2, SOD1, SOD2, SRD5A2, TBXAS1, XDH Glutathione peroxidases: GPX1, GPX2, GSTA3, GSTA4, GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM5, GSTO1, GSTP1, GSTT1, GSTT2, MGST1, MGST2, MGST3.

39 Wichtigste CYP-Isoenzyme sind CYP 3A4 (metabolisiert ca. 50% der durch Metabolismus eliminierten Pharmaka) und CYP 2D6 (ca. 25%) Wechselwirkungen möglich durch Enzym-Hemmung ( meist "Wirkungsverstärkung") Enzym-Induktion ( meist "Wirkungsverlust") Rauchen, Nahrung (Alkohol, Grapefruitsaft !) oder "harmlose" pflanzliche Mittel (Johanniskraut) berücksichtigen ! Wechselwirkungen am Cytochrom P450 Enzymsystem Aktuelle Auflistung von CYP Substraten, Induktoren und Hemmstoffen mit Links zur Literatur (pubmed) auf der Webseite

40 CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren (Beispiele) InhibitionInduktion GrapefruitsaftJohanniskraut OrangensaftPhenobarbital CimetidinCarbamazepin Erythromycin Phenytoin Clarithromycin Rifampicin Ciclosporin Itraconazol Ketoconazol Nefazodon Indinavir Ritonavir Saquinavir Induktoren binden am Pregnane X receptor (PXR), der ein Transkriptionsfaktor für die Regulation der CYP3A Genexpression ist

41 Johanniskraut (JARSIN ® u.a.) induziert die Aktivität von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2C9 Es senkt z.B. die Plasmaspiegel von - Proteasehemmern - oralen Kontrazeptiva - Cumarin-Antikoagulantien - Theophyllin - Ciclosporin Bei Transplantatempfängern sind unter Einnahme von Johanniskraut (z.B. für die Behandlung einer Cholestase oder einer Depression) akute Abstoßungsreaktionen beschrieben worden, bei hormoneller Kontrazeption ungewollte Schwangerschaften. Enzyminduktion durch Johanniskraut Hyperforin, ein Inhaltsstoff des Johanniskrauts (Hypericum performatum, St. Johns wort) hat die höchste bisher gemessene Affinität zum PXR (K d = 27 nM)

42 Enzymhemmung durch Grapefruitsaft

43 Steigerung der Bioverfügbarkeit des Cholesterinsenkers Lovastatin durch Grapefruitsaft mit Wasser mit Grapefruitsaft (doppelt stark, 3×200 ml/Tag) Zeit (Stunden) Lovastatin (ng/ml Serum)

44 Reduktion der Bioverfügbarkeit des ß-Blockers Celiprolol durch Orangensaft aus Lilja et al., Clin.Pharmacol.Ther. 75: (2004) mit Wasser mit Orangensaft (3 × 200 ml/Tag)

45 Mittlere Plasmakonzentrationen nach Gabe von 120 mg Fexofenadin (Telfast ® ) bei 10 Probanden, mit gleichzeitiger Einnahme von entweder 300 ml Wasser, Grapefruitsaft (auf 25% verdünnt oder normal), Orangensaft oder Apfelsaft, gefolgt von der Einnahme vom 150 ml der gleichen Flüssigkeit jede halbe Stunde bis zur 3. Stunde (Gesamtvolumen, 1,2 L). Reduktion der Bioverfügbarkeit des Antihistaminikums Fexofenadin durch Obstsäfte aus Dresser et al., Clin Pharmacol Ther 2002;71: Apfelsaft Fexofenadin (ng/ml) Stunden Einnahme von 300 bzw. 150 ml Flüssigkeit 25% Grapefruitsaft Grapefruitsaft Orangensaft Wasser

46 ErhöhtLeicht erhöhtNicht beeinflusst NicotinWarfarinDiazepam CoffeinLorazepamChlordiazepoxid TheophyllinEthanolPhenytoin LidocainNortryptilin PropranololPrednison ImipraminPrednisolon PhenazonDexamethason PhenacetinCodein PentazocinPethidin Einfluss des Rauchens auf den Arzneistoffwechsel PharmakonAkuterChronischer Alkoholgenuss ChlordiazepoxidVermindert DiazepamVermindert LorazepamVermindert OxazepamKein Effekt (?) MeprobamatVermindertGesteigert PentobarbitalVermindertGesteigert ChloralhydratVermindertGesteigert TolbutamidVermindertGesteigert PhenytoinVermindertGesteigert WarfarinVermindertGesteigert ParacetamolVermindertGesteigert Einfluss von Alkohol auf den Arzneistoffwechsel

47 Das LADME-Schema der Pharmakokinetik L Liberation =Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform AAbsorption =Resorption des Arzneistoffs DDistribution =Verteilung im Organismus MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme EExcretion =Ausscheidung aus dem Organismus BIOVERFÜGBARKEIT Kinetische Phase CLEARANCE VERTEILUNGSVOLUMEN Kinetischer Parameter

48 Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für hydrophile Pharmaka bzw. deren Metaboliten große Poren in den Nierenglomeruli (bis 20 kD) erlauben die parazelluläre Permeation = Filtration tubuläre Rückresorption lipophile Stoffe werden im Tubulus wieder rückresorbiert und kaum ausgeschieden bei ionisierbaren Pharmaka hängt die Ausscheidung vom pH des Urins ab alkalischer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung saurer Pharmaka saurer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung alkalischer Pharmaka Renale Ausscheidung

49 Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetamin vom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese) saurer Urin pH 4,9-5,3 alkalischer Urin pH 7,8-8,2 Ansäuern mit Ammoniumchlorid, Alkalisieren mit Natriumbikarbonat

50 Die Niere ist das wichtigste Ausscheidungsorgan für hydrophile Pharmaka bzw. deren Metaboliten große Poren in den Nierenglomeruli (bis 20 kD) erlauben die parazelluläre Permeation = Filtration tubuläre Rückresorption lipophile Stoffe werden im Tubulus wieder rückresorbiert und kaum ausgeschieden bei ionisierbaren Pharmaka hängt die Ausscheidung vom pH des Urins ab alkalischer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung saurer Pharmaka saurer pH des Urins begünstigt die Ausscheidung alkalischer Pharmaka tubuläre Sekretion Pharmaka/Metaboliten (MM < 400–500) werden durch aktiven Transport über verschiedene Transporter für organische Anionen- und Kationen aktiv sezerniert ABC-Transporter MDR1, MRP2 Renale Ausscheidung Bestimmung der Clearance mit Inulin Inulin wird frei filtriert und praktisch nicht rückresorbiert oder sezerniert. Die relative Clearance erlaubt den Vergleich der Nierengängigkeit von Pharmaka. Die Clearance aber sagt nichts über den Mechanismus einer im Vergleich zu Inulin erhöhten bzw. erniedrigten Ausscheidung aus.

51 In der Leber erfolgt die Exkretion von Pharmaka/Metaboliten (MM > 400 – 500) durch aktiven Transport über verschiedene Transporter für organische Anionen- und Kationen. Wichtig für konjugierte Metaboliten, z.B. Glucuronide, die häufig im Darm gespalten werden und zur Rückresoption des sogenannten Aglycons und damit zu einem enterohepatischer Kreislauf führen. Biliäre Ausscheidung Intestinale Sekretion Im Darm werden manche Pharmaka/Metaboliten durch ABC-Transporter wie das P-Glykoprotein (MDR1) sehr effektiv nach der Aufnahme wieder in das Lumen zurück sezerniert. Häufig gekoppelt mit CYP3A4 Induktoren von CYP3A4 induzieren auch das P-Glykoprotein (z.B. Johanniskraut) geringe Bioverfügbarkeit z.B. von HIV-1- Proteinaseinhibitoren. Akut kann sich durch Hemmung des P-Glykoproteins (Grapefruit-, Orangensaft, Johanniskraut, Chinidin u.a.) die Bioverfügbarkeit erhöhen. Signifikante Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Morphin 1 h nach 300 mg Chinidin oral

52 L Liberation =Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform AAbsorption =Resorption des Arzneistoffs DDistribution =Verteilung im Organismus MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme EExcretion =Ausscheidung aus dem Organismus BIOVERFÜGBARKEIT Kinetische Phase CLEARANCE VERTEILUNGSVOLUMEN Kinetischer Parameter Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus

53 Zum Begriff der Bioverfügbarkeit xxx Nur der ins systemische Blut gelangende Anteil des Pharmakons ist bioverfügbar und kann wirksam werden ! * In der Regel wird jedoch die Lunge nicht berücksichtigt, weil nur zwischen intravenöser Gabe und anderen Applikationsformen unterschieden wird *

54 Hepatischer first pass Effekt Metabolisierung (v.a. Cytochrom P450) Extraktion aus dem Pfortaderblut Gastrointestinaler first pass Effekt Metabolisierung ABC-Transporter z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp) Pulmonaler first pass Effekt Metabolisierung first-pass-Effekt: Bereits beim ersten Durchgang (first pass) durch die Leber (Darm und Lunge) wird ein beträchtlicher Anteil eines Pharmakons aus dem Blut extrahiert und / oder metabolisiert Der first pass-Effekt

55 Dermal Rektal Buccal Magen Dünn- und Dickdarm Oral i.v. s.c. i.m. Injektion Gewebe Lunge venöses Blut Leber arterielles Blut Epithel der Schleimhäute Kapillarepithel Inhalation i.a. Bedeutung der Aufnahmewege und der Applikation für den First-Pass-Metabolismus von Fremdstoffen

56 Pharmakokinetik von NDBA in Ratten nach Applikation über 5 verschiedene Wege i.v. intravenös i.a. intraarteriell i.p.v. in die Portalvene i.d. intraduodenal s.c. subcutan NDBA im Plasma (ng/ml) Zeit (min) i.v. 8,156 i.p.v. 6,421 AUC Extraktion 0–2 h (%) i.a.18, mg/kg Infusion in 10 min i.d. 4, mg/kg s.c. 0,8 200 mg/kg NDBA = N-Nitrosodibutylamin, ein Blasenkanzerogen, das in Gummiwaren vorkommt AUC =Fläche unter der Kurve (c x t)

57 Applikationsart und Zeitverlauf der Wirkstoffkonzentration

58 Bioverfügbarkeit und Fläche unter der Kurve (AUC = area under the curve) Unabhängig von der Applikationsart ist die AUC proportional der ins systemische Blut gelangten Menge proportional der bioverfügbaren Menge Das Prinzip der korrespondierenden Flächen (Dost) erlaubt die Quantifizierung der absoluten und relativen Bioverfügbarkeit Fläche unter i.v. Kurve ist gleich Fläche unter per os Kurve orale Bioverfügbarkeit = 100% Absolute Bioverfügbarkeit F = AUC i.v. AUC Präparat Relative Bioverfügbarkeit F = AUC Präp. B AUC Präp. A

59 Bioverfügbarkeit ist nicht gleich Bioäquivalenz C max Bioäquivalent sind nur zwei Arzneimittelzubereitungen (z.B. Generika), wenn sie neben der gleichen AUC auch eine weitgehend gleiche Anflutungszeit und –geschwindigkeit haben, d.h. die maximal erreichbare Konzentration C max zur gleichen Zeit t max erreicht wird. minimale therapeutisch wirksame Konzentration

60 hoher first pass-Effekt niedrige Bioverfügbarkeit first pass-Effekt durch Dosiserhöhung nicht immer zu überspielen Bsp. Lovastatin BV 5% ja; Lidocain BV 35% nein !! first pass-Effekt u.U. sättigbar Bsp. Fluorouracil überproportionale Zunahme der Bioverfügbarkeit bei Dosiserhöhung Bioverfügbarkeit und first pass-Effekt 1500 mg oral 750 mg i.v Zeit (min) 750 mg oral Fluorouracil im Plasma (µg/ml)

61 Steigerung der Bioverfügbarkeit durch Zugabe einer zweiten Substanz, die den first pass-Effekt herabsetzt

62 Leberfunktion und first-pass-Effekt Bei hoher hepatischer Extraktion führen kleine Veränderungen zu erheblichen Änderungen der Bioverfügbarkeit ! erhebliche interindividuelle Unterschiede der BV möglich BV bei Alten BV bei Lebererkrankungen (Zirrhose !) BV bei Einnahme mit Mahlzeiten BV durch Hemmstoffe von CYP und P-gp (Bsp.: Grapefruitsaft)

63 L Liberation =Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform AAbsorption =Resorption des Arzneistoffs DDistribution =Verteilung im Organismus MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme EExcretion =Ausscheidung aus dem Organismus BIOVERFÜGBARKEIT Kinetische Phase CLEARANCE VERTEILUNGSVOLUMEN Kinetischer Parameter Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus

64 Ein 80 kg schwerer Mann bekommt 100 mg eines Pharmakons: 100 mg/80 kg = 1,25 mg/kg Der Wasserverteilungsraum beträgt 62,5% oder 50 Liter 100 mg C = 2 mg/L V = 1,25 : 2 = 0,625 [L/kg] 50 L Zum Begriff des scheinbaren Verteilungsvolumens Definition: V = M / c V = Verteilungsvolumen M = Menge des Pharmakons im Organismus (mg/kg) c = Konzentration des Pharmakons im Plasma (mg/L) Das Verteilungsvolumen ist ein Proportionalitätsfaktor zwischen der im Organismus vorhandenen Menge eines Pharmakons und seiner Plasmakonzentration. Sie ist damit eine Hilfsgröße in der Pharmakokinetik mit der Dimension L/kg 100 mg C = 1 mg/L V = 1,25 : 1 = 1,25 [L/kg] 50 L 100 mg C = 20 mg/L V = 1,25 : 20 = 0,0625 [L/kg] 50 L Eine höhere Konzentration in einem anderen Kompartment (z.B. durch Proteinbindung oder bessere Löslichkeit im Fett) verdoppelt das scheinbare Verteilungsvolumen Verbleibt das Pharmakon im Blut, dann erniedrigt sich das scheinbare Verteilungsvolumen um das Zehnfache

65 Pharmakon L/kg Heparin 0,06 Insulin 0,08 Tolbutamid 0,1 Warfarin 0,2 Ampicillin 0,3 Theophyllin 0,4 Isoniazid 0,6 Phenytoin 0,6 Ethanol 0,65 Paracetamol 1,0 Pentobarbital 1,8 Procainamid 2,0 Morphin 2,0 Chinidin 2,3 Propranolol 3,0 Lidocain 3,0 Pethidin 3,5 Digoxin 7,0 Imipramin15,0 Chlorpromazin20,0 Scheinbare Verteilungsvolumina einiger Pharmaka verbleibt weitgehend im Plasma (Volumen = 0,04-0,6 L/kg) verteilen sich gleichmäßig im Plasma und Interstitium (Körperwasser-Volumen = 0,6 L/kg) hohe Leberextraktion (Proteinbindung) hohe Lipidlöslichkeit Gleich hohe Proteinbindung in Plasma und Geweben ( 90%): das Verteilungsvolumen gibt keine Auskunft über die Verteilung innerhalb eines Flüssigkeitsraums (z.B. Plasma oder Körperwasser)

66 L Liberation =Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform AAbsorption =Resorption des Arzneistoffs DDistribution =Verteilung im Organismus MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme EExcretion =Ausscheidung aus dem Organismus BIOVERFÜGBARKEIT Kinetische Phase CLEARANCE VERTEILUNGSVOLUMEN Kinetischer Parameter Pharmakokinetik im engeren Sinn: zeitlicher Verlauf der Konzentration eines Pharmakons im Organismus

67 Zum Begriff der Clearance (CL) Der Körper ist kein verschlossenes Gefäß Die pro Zeiteinheit eliminierte Menge eines Pharmakons ist in weiten Grenzen proportional zur Plasmakonzentration. Die Summe aus renaler und extrarenaler Clearance (v.a. durch Metabolisierung) ergibt die totale Clearance CL tot = CL ren + CL nonren Der Proportionalitätsfaktor ist die Clearance: M/t = c. CL M/t = Menge des pro Zeiteinheit aus dem Organismus eliminierten Pharmakons (mg/h) c = Konzentration des Pharmakons im Plasma (mg/L) Die Clearance hat die Dimension L/h, d.h. sie gibt an wie viel Liter des Plasmas pro Stunde vom Pharmakon befreit werden

68 Die totale Clearance lässt sich aus der AUC Plasma, der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve ableiten: CL tot = M / AUC Plasma Die renale Clearance lässt sich aus der AUC Urin, der Fläche unter der Urinkonzentrations-Zeit-Kurve ableiten: CL ren = M / AUC Urin Aus der Differenz zwischen totaler und renaler Clearance lässt sich die extrarenale Clearance ableiten: CL nonren = CL tot - CL ren Bestimmung der Clearance (CL)

69 Veraltet ! ! ! Klassisches pharmakokinetisches Modell

70 Modernes pharmakokinetisches Modell c = Plasmakonzentration CL = Clearance V = Verteilungsvolumen Erhaltungsdosis D E /t = c. CL Dosis, mit der es gelingt, eine therapeutisch wirksame Konzentration aufrechtzuerhalten Sättigungsdosis D S = c. V Dosis, die nötig ist, um eine bestimmte therapeutische Konzentration zu erreichen

71 Zum Begriff der Halbwertszeit pro Zeiteinheit verringert sich die Konzentration im Plasma jeweils um die Hälfte, wenn die Eliminationsmechanismen nicht überfordert sind Kinetik 1. Ordnung. Wird pro Zeiteinheit stets die gleiche Menge eliminiert Kinetik nullter Ordnung, z.B. Ethanol. Konzentration im Plasma Stunden

72 Zum Begriff der Halbwertszeit halblogarithmische Darstellung (natürlicher Logarithmus zur Basis e = 2,718) Konzentration im Plasma t½t½ t½t½ t½t½ t½t½ Stunden 0,

73 Zum Begriff der terminalen Halbwertszeit Bei halblogarithmischer Darstellung zeigt sich oft eine zweite langsamere Eliminationsphase, die terminale Halbwertszeit. Häufig trägt diese Phase mehr zur AUC bei, man spricht von der dominierenden Halbwertszeit. -Phase (Umverteilung) ß-Phase (Elimination)

74 Pharmakokinetik von Gentamicin bei Patienten mit unterschiedlicher Nierenfunktion Die Halbwertszeit der initialen Phase hängt stark von der Nierenfunktion ab Die terminale Halbwertszeit der Phase zeigt kaum eine Abhängigkeit von der Nierenfunktion, geschwindigkeitsbestimmend ist hier die Rückverteilung aus Geweben zunehmend eingeschränkte Nierenfunktion

75 Zum Begriff der terminalen Halbwertszeit -Phase (Umverteilung) ß-Phase (Elimination) Es gibt auch Stoffe mit drei Halbwertszeiten, z.B. POPs = persistent organic pollutants (Dioxine, PCBs etc), die sich nach der ersten Umverteilung (ß-Phase) langsam in das Fettgewebe umverteilen und dann nur noch sehr langsam eliminiert werden ( -Phase). -Phase (Elimination) Wochen/Monate/Jahre

76 Mittlere Halbwertszeit 6,9 Jahre TCDD Konzentrationen in der Ranch Hand-Kohorte und in Seveso-Opfern Michalek et al. (2002) J. Exp. Anal. Environ. Epidemiol. 12:44-53 Minimum: 10 pg/g Blutfett Hintergrund- belastung < 4 pg/g Ranch Hand = Vietnamveteranen (N = 97) Seveso (N = 29)

77 Sättigungsdosis D S = c. V Erhaltungsdosis D E /t = c. CL Modernes pharmakokinetisches Modell Halbwertszeit t 1/2 = 0,7. V / CL (0,7 ~ 0,693 ~ ln 2) Aus der Gleichung folgt, dass die Clearance aus Halbwertszeit und Verteilungsvolumen berechenbar ist. Dies bedeutet aber nicht, dass sie von diesen Faktoren abhängt. Richtig ist: die Halbwertszeit hängt von Clearance und Verteilungs- volumen ab, sie ist umso länger je größer V und umso kürzer je größer CL. Man nennt die Halbwertszeit einen hybriden pharmakokinetischen Parameter!

78 Pharmakokinetische Parameter von Diazepam und Warfarin Diazepam Warfarin Verteilungsvolumen (L) Clearance (L/h) 2,7 0,16 Halbwertszeit (h) Trotz erheblicher Unterschiede in Verteilungsvolumen und Clearance ergibt sich in etwa die gleiche Halbwertszeit !

79 Beispiele eines unausrottbaren (?) pharmakokinetischen Missverständnisses... Als Maßeinheit hat die Clearance Volumen pro Zeit (ml/min) und die Formel: Cl = V d k el Sie ist also auch abhängig von der Größe des Verteilungsvolumens (Aus einem Buch über klinische Pharmazie (1992) Änderungen in der Clearance (CL = Vd k e ) können auf zwei Ursachen beruhen: A. Änderungen des Verteilungsvolumens Vd oder B. Änderungen der Eliminationsgeschwindigkeit k e bzw. dem Reziprokwert HWZ. (Aus einem Pharmakologiebuch (1988) Richtig ist: Die Clearance hängt nicht von Verteilungsvolumen oder Halbwertszeit ab !

80 Gleichgewichtseinstellung bei Dauerinfusion Zufuhr und Elimination halten sich die Waage 50% 75% 87,5% 94% 97,25

81 V Gleichgewichtseinstellung bei Zufuhr von Einzeldosen 80 mg alle 8 h = 10 mg/h Infusion 10 mg/h

82 Gleichgewichtseinstellung bei intermittierender Zufuhr der Erhaltungsdosis 80 mg alle 8 h = 10 mg/h 40 mg alle 4 h = 10 mg/h

83 Einfluss des Verteilungsvolumens auf den Konzentrationsverlauf eines Pharmakons im Plasma bei Zufuhr der Erhaltungsdosis Patient mit kleinerem Verteilungsvolumen: Erreicht höhere Maximalwerte, die aber wegen der kürzeren Halbwertszeit (proportional zum Verteilungsvolumen !) rascher abfallen. Die mittlere Konzentration ist gleich, die Ausschläge sind größer !

84 Steady-state-Serumkonzentration (C ss ) und Erhaltungsdosis (D E /t) von Phenytoin: überproportionaler Anstieg der C ss bei Patient C: Erhöhung der D E /t um Faktor 1,5 erhöht C ss um mehr als das Vierfache

85 Zufuhr / Eliminationsleistung d.h. die mittlere Konzentration im steady state (C ss ) hängt ab von der pro Zeit zugeführten Dosis (Dosierungsgeschwindigkeit D/ ) von der Bioverfügbarkeit (F) von der Eliminationsleistung (Clearance CL) Sie ist unabhängig vom Verteilungsvolumen ! Das Verteilungsvolumen bestimmt nur die Größe der Ausschläge um die mittlere Konzentration Das Grundgesetz der Pharmakokinetik DF

86 Änderungen der Pharmakokinetik im Alter - Praktische Konsequenzen ParameterÄnderung im Alter mögliche Konsequenzen BIOVERFÜGBARKEITAusmaß der Resorption weitgehend normal Zunahme der Bioverfügbarkeit bei Pharmaka Verringerung der oralen Dosis mit ausgeprägtem "first pass"-Effekt möglich VERTEILUNGS-Abnahme bei Pharmaka, die sich vorwiegend VOLUMENim Körperwasser verteilen evtl. Anpassung einer Einmal- bzw. Sättigungsdosis Zunahme bei Pharmaka, die sich ins Fettgewebe verteilen PROTEINBINDUNGÄnderungen der Bindung an Plasmaproteine Keine Dosisanpassung nötig; möglich zu beachten beim "drug monitoring" RENALE verringert Verringerung der Erhaltungsdosis CLEARANCE entsprechend der Kreatininclearance HEPATISCHEoft verringert, aber keine generellen gegebenenfalls Verringerung der CLEARANCEVorhersagen möglich Erhaltungsdosis HALBWERTSZEITVeränderungen entsprechend den Ände-je nach Ursache rungen von Verteilungsvolumen und / oder Clearance

87 Theophyllin-Clearance (mL/h/kg) Früh- und Neugeborene Kleinkinder (0,5-8 Jahre) (>50 Jahre) Theophyllin-Erhaltunsdosis (mg/kg/Tag) Erwachsene (<50 Jahre) Änderungen der Pharmakokinetik mit dem Alter Auswirkung auf Clearance und Erhaltungsdosis von Theophyllin

88 Bis zu 50% eingeschränkte Nierenfunktion, obwohl Plasmacreatinin noch im Normbereich liegt Obergrenze des Normbereichs


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