An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Dieses Programm wird unterstützt von einer Bildungsbeihilfe von.

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1 An der Front: Bekämpfung der chronischen Hepatitis C – Heute und in Zukunft Dieses Programm wird unterstützt von einer Bildungsbeihilfe von

2 Graham R. Foster, FRCP, PhD Professor für Hepatologie The Liver Unit Consultant Hepatologist Queen Marys University of London London, Großbritannien Vorgehen bei Hepatitis C-Patienten während der Behandlung

3 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Zu diesen Folien  Die Benutzer werden ermutigt, diese Folien in ihren eigenen nicht-kommerziellen Präsentationen zu verwenden, wir bitten jedoch darum, den Inhalt und die Zuordnung nicht zu ändern. Die Benutzer werden gebeten, diese Absicht zu würdigen  Diese Folien dürfen ohne Genehmigung von Clinical Care Options (E-Mail permissions@clinicaloptions.com) nicht veröffentlicht oder ins Internet gestellt werden Haftungsausschluss Die auf der Website von Clinical Care Options veröffentlichten Materialien reflektieren die Ansichten des Verfassers der CCO-Materialien, nicht die von Clinical Care Options, LLC, der CME-Anbieter oder der Unternehmen, die Bildungsbeihilfen liefern. In diesen Materialien können Anwendungen und Dosierungen für therapeutische Produkte besprochen werden, die von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten nicht zugelassen sind. Vor dem Gebrauch irgendwelcher der besprochenen therapeutischen Produkte sollte eine medizinische Fachkraft konsultiert werden. Der Leser sollte vor der Behandlung von Patienten oder der Verwendung irgendwelcher in diesen Materialien beschriebenen Therapien alle Informationen und Daten verifizieren.

4 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Fakultätsoffenlegungen Dr. Peter Ferenci hat offenbart, dass er Beratungsgebühren von Boehringer Ingelheim, MSD, Roche und Vertex sowie eine unbeschränkte Forschungsbeihilfe von Roche erhalten hat. Graham R. Foster, FRCP, PhD, hat offenbart, dass er Beratungs-/Vortragsgebühren von Abbott, Bristol-Myers Squibb, Chugai, Gilead Sciences, Janssen, Merck, Novartis und Roche erhalten sowie Forschungsunterstützung von Chugai, Gilead Sciences und Roche unter Vertrag genommen hat.

5 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Programmüberblick  Aktuelle und zukünftige HCV-Behandlungsmöglichkeiten  Response-gesteuerter Therapieansatz –Frühzeitige Therapiebeendigung –Wer kommt für kürzere Therapiezyklen in Frage? –Wer sollte die Behandlung aufgrund von Vergeblichkeit einstellen?  Rolle der Therapeuten bei den Entscheidungen während der Behandlung

6 Aktuelle und zukünftige HCV-Behandlungsmöglichkeiten

7 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung HCV-Richtlinien 2009 der AASLD zur PegIFN/RBV-Behandlung Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Genotyp 1/4PegIFN alfa-2aPegIFN alfa-2b PegIFN-Dosis (wöchentlich) 180 µg1,5 µg/kg RBV-Dosis (täglich)1000 mg bei ≤75 kg 1200 mg bei >75 kg 800 mg bei ≤65 kg 1000 mg bei >65 bis 85 kg 1200 mg bei >85 bis 105 kg 1400 mg bei >105 kg Geplante Dauer48 Wo Genotyp 2/3PegIFN alfa-2aPegIFN alfa-2b PegIFN-Dosis (wöchentlich) 180 µg1,5 µg/kg RBV-Dosis (täglich)800 mg Geplante Dauer24 Wo

8 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung HCV-Richtlinien 2011 der EASL: PegIFN/RBV-Behandlungspläne Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Vor dem Druck online veröffentlicht]. Genotyp 1/4PegIFN alfa-2aPegIFN alfa-2b PegIFN-Dosis (wöchentlich) 180 µg1,5 µg/kg RBV-Dosis (täglich)15 mg/kg Geplante Dauer*48 Wo Genotyp 2/3PegIFN alfa-2aPegIFN alfa-2b PegIFN-Dosis (wöchentlich) 180 µg1,5 µg/kg RBV-Dosis (täglich)800 mg  Bei erwartetem niedrigem Ansprechen 15 mg/kg Geplante Dauer † 24 Wo *Bei Patienten mit niedriger HCV-RNS (<400.000-800.000 IE/ml), die RVR erreichen, kann eine Behandlungsdauer von 24 Wochen erwogen werden. † Bei Patienten, die RVR erreichen, können 12-16 Wochen erwogen werden.

9 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Der virale Genotyp bestimmt die Wahl der HCV-Therapie  Genotyp 2 und 3 –Die Therapie ist heute und bleibt in der nahen Zukunft PegIFN/RBV  Genotyp 1 –Zusätzliche Option eines HCV-Proteasehemmers in Kombination mit PegIFN/RBV –Boceprevir und Telaprevir im Mai 2011 in den USA zugelassen (Boceprevir ist seit Juli 2011 auch in Europa zugelassen) –Sowohl für unbehandelte und vorbehandelte HCV Patienten –Unterschiedliche Behandlungsregimes –Unterschiedliche Kriterien zur Verkürzung der Therapie

10 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung ADVANCE Phase III: Telaprevir + PegIFN/RBV bei GT 1 Tx-naiven Patienten Zuvor unbehandelte Patienten mit GT 1-HCV (N = 1088) Wo 12 TVR + PR* (n = 364) TVR + PR* (n = 363) PR* (n = 361) eRVR † : PR* Wo 72 Wo 48 Wo 8 Nachbeob achtung *TVR 750 mg q8h; PegIFN alfa-2a 180 µg/Wo; gewichtsangepasstes RBV 1000-1200 mg/Tag. † eRVR = nicht nachweisbare HCV-RNS zu Wo 4 und 12. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. Wo 24 PR* eRVR † : PR* PR* Nachbeob achtung  Randomisierte, plazebokontrollierte Studie

11 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung ADVANCE: SVR- und Rezidiv-Raten - Gesamtkollektiv 0 20 40 60 80 100 Patienten (%) 69 SVR 75 44 P<0,0001 für beide Behandlungsarme vs. Kontrollen T12PR24/48 (n = 363) PR48 (n = 361) T8PR24/48 (n = 364) n = 250 271 158 Rezidiv 99 28 n =28 27 64 Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

12 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung REALIZE: Telaprevir + PegIFN/RBV bei Patienten mit GT 1-HCV, mit Versagen auf Vortherapie mit PegIFN/RBV  Internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase III-Studie Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. Patienten mit GT 1- HCV mit Versagen auf Vortherapie mit PegIFN/RBV (N = 632) Telaprevir 750 mg q8h + PR* (n = 266) Placebo + PR* (n = 264) Placebo + PR* (n = 132) Wo 4 Telaprevir 750 mg q8h + PR* PR* Wo 12Wo 16Wo 48 Randomisierung im Verhältnis 2:2:1; stratifiziert nach HCV-RNS und vorherigem Ansprechen *PegIFN alfa-2a 180 µg/Wo + RBV 1000-1200 mg/Tag. PR* Placebo + PR* 24 Wochen Nachbeo bachtung für SVR

13 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung REALIZE: SVR gemäß Ansprechen auf Vortherapie SVR basierend auf vorherigem Ansprechen, % (n/N) T12/ PR48 LI-T12/ PR48 PR48 Relapser83* (121/145)88* (124/141)24 (16/68) Partielle Responder59* (29/49)54* (26/48)15 (4/27) Null-Responder29* (21/72)33* (25/75)5 (2/37) *P<0,001 vs. PR48. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.

14 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Phase III SPRINT-2: Boceprevir + PegIFN/RBV bei GT 1 Tx-naiven Patienten Zuvor unbehandelte Patienten mit Genotyp 1-HCV (2 Kohorten: N = 938 Nichtschwarze und 159 Schwarze) PR* (n = 316, 52) PR* (n = 311 Nichtschwarze, 52 Schwarze) Wo 72 Wo 48 Nachbeob achtung Wo 28 Nachbeob achtung Wo 4 BOC + PR* (n = 316 Nichtschwarze, 52 Schwarze) BOC + PR* (n = 311 Nichtschwarze, 55 Schwarze) PR* (n = 311, 55) PR* *BOC 800 mg q8h; PegIFN alfa-2b 1,5 µg/kg/Wo; gewichtsangepasstes RBV 600-1400 mg/Tag. † Nicht nachweisbare HCV-RNS in Wo 4 der BOC-Behandlung (d. h. in Wo 8) und bei allen folgenden Tests. Nachbeob achtung RVR † Kein RVR  Randomisierte, placebokontrollierte Studie Poordad F, et al. N Eng J Med. 2011;364:1195-1206.

15 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung SPRINT-2: Ansprechraten gemäß ethnischer Abstammung 0 20 40 60 80 100 Patienten (%) SVRRezidiv 4 Wo PR → 44 Wo BOC + PR 4 Wo PR → Response-gesteuertes BOC + PR 48 Wo PR 67 68 40 8 23 9 0 20 40 60 80 100 Patienten (%) SVRRezidiv 42 53 23 17 14 12 Nichtschwarze Patienten Schwarze Patienten P<0,001 P=0,04 P=0,004 n =211 213125 21 183722 2912 362 Poordad F, et al. N Eng J Med. 2011;364:1195-1206.

16 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Phase III RESPOND-2: Boceprevir bei vorherigen GT 1 Non-Respondern auf PegIFN/RBV PR* (n = 80) PR* (n = 161) BOC + PR* (n = 161) BOC + PR* (n = 162) PR* (n = 162) vorbehandelte Patienten mit GT 1-HCV (N = 403) Wo 48 Wo 8 Wo 36 Nachbeobach tung † *BOC 800 mg TID; PegIFN alfa-2b 1,5 µg/kg/Wo; gewichtsangepasstes RBV 600-1400 mg/Tag. † Nachbeobachtung für 24 Wochen nach Abschluss der Behandlung. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. PR* RVR Kein RVR Wo 4

17 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung RESPOND-2: SVR-Raten nach Behandlungsarm und vorherigem Ansprechen 0 20 40 60 80 100 Gesamt SVR (%) 4 Wo PR + 44 Wo BOC + PR (n = 161) 59 Frühere Non-Responder Frühere Relapser 48 Wo PR (n = 80) 4 Wo PR + Response-gesteuertes BOC + PR (n = 162) 66 21 40 52 7 75 29 69 P<0,0001 vs. Kontrolle (beide Arme) Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 95/ 162 107/ 161 17/ 80 23/ 57 30/ 58 2/29 72/ 105 77/ 103 15/ 51 n/ N =

18 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Telaprevir-Monotherapie und Resistenzentwicklung Kieffer TL, et al. Hepatology. 2007;46:631-639. Gabe von Telaprevir 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 Log 10 HCV-RNS (IE/ml) HCV-RNS (>100 IE/ml) Wildtyp T54A V36A/M R155K/T 36/155 A156V/T 36/156 Tage Patient 1002Patient 1018 LOD 114 1

19 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung PROVE-2 [1] SVR (%) 0 20 40 60 80 100 BPR 48 Wo (Kein Lead-in) (n = 16) BP + Niedrige Dosis R (48 Wo) (n = 59) SPRINT-1 [2] 36 50 36 60 Sowohl PegIFN als auch RBV für Therapie mit Proteasehemmern notwendig 1. Hezode C, et al. N Engl J Med. 2009;360:1839-1850. 2. Kwo PY, et al. Lancet. 2010;376:705-716. Die Dosierungen sind zwischen den obigen Studien nicht konsistent. TPR 12 (n = 82) TPR 12 (n = 78) SVR (%) 0 20 40 60 80 100

20 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Resistenz gegenüber Proteasehemmern  Mit Proteasehemmern kann es schnell zu Resistenz kommen  Es ist ERFORDERLICH, dass die Patienten PegIFN/RBV zusammen mit Proteasehemmern erhalten  Die Dosis eines Proteasehemmers sollte NIEMALS reduziert werden  Den Proteasehemmer immer STOPPEN, wenn es zu einem Anstieg von HCV-RNS kommt

21 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Behandlungsablauf mit Boceprevir  Zuvor unbehandelte Patienten –4 Wo Lead-in-Periode mit PegIFN/RBV, dann Tripletherapie mit BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV für 24-32 Wochen –Die Behandlungsdauer ist vom Ansprechen auf die Behandlung abhängig* –Gefolgt von zusätzlichen 12 Wochen mit PegIFN/RBV allein für langsame Responder  Frühere partielle Responder und Relapser –4 Wo Lead-in-Periode mit PegIFN/RBV, dann Tripletherapie mit BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV für 32 Wochen –Gefolgt von zusätzlichen 12 Wochen mit PegIFN/RBV allein für langsame Responder  Frühere Null-Responder und alle zirrhotischen Patienten –4 Wo Lead-in-Periode mit PegIFN/RBV, dann Tripletherapie mit BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV für 44 Wochen Boceprevir [Packungsbeilage]. 2011. *Die Behandlungsdauer wird im nächsten Abschnitt ausführlicher behandelt.

22 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Behandlungsablauf mit Telaprevir  Zuvor unbehandelte Patienten und frühere Relapser –Tripletherapie mit TVR 750 mg TID + PegIFN/RBV für 12 Wochen, gefolgt von 12-36 Wochen mit PegIFN/RBV allein –Die Behandlungsdauer mit PegIFN/RBV ist vom Ansprechen auf die Behandlung abhängig* (außer bei Patienten mit Zirrhose, die vom vollen 48-Wochen-Zyklus profitieren könnten)  Frühere partielle und Null-Responder –Tripletherapie mit TVR 750 mg TID + PegIFN/RBV für 12 Wochen, gefolgt von 36 Wochen mit PegIFN/RBV allein Telaprevir [Packungsbeilage]. 2011. *Die Behandlungsdauer wird im nächsten Abschnitt ausführlicher behandelt.

23 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Herausforderungen bei der Verwendung von Proteasehemmern in der klinischen Praxis  Anstieg der Zahl der Nebenwirkungen –TVR: Anämie, Hautausschlag –BOC: Anämie, Dysgeusie  Komplexität der Behandlungspläne und der 3x täglichen Dosierung  Pillenlast  Einhaltung der Medikamenteneinnahme  Bedenken hinsichtlich Resistenzentwicklung

24 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Macht die Wahl des PegIFN einen Unterschied?  In der Fachinformation für die USA ist nicht angegeben, welches der 2 PegIFNe mit HCV-Proteasehemmern verwendet werden sollte  Daten aus direkten Vergleichen von PegIFN/RBV- Behandlungsplänen (ohne Proteasehemmer) sind umstritten, die meisten Studien deuten jedoch auf einen kleinen Vorteil für PegIFN alfa-2a hin [1-4]  Beide zugelassenen Proteasehemmer wurden mit beiden PegIFNen untersucht und es wurden keine offensichtlichen Wirksamkeitsunterschiede beobachtet [5-6] 1. Ascione A, et al. Gastroenterology. 2010;138:116-122. 2. Laguno M, et al. Hepatology. 2009;49:22-31. 3. Rumi MG, et al. Gastroenterology. 2010;138:108-115. 4. Scotto G, et al. J Interferon Cytokine Res. 2008;28:623-630. 5. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2011;140:459-468. 6. Flamm S, et al. EASL 2011. Abstract 1366.

25 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung IDEAL-Studie: Vergleichbare SVR-Raten bei Patienten mit GT 1-HCV, unabhängig von der PegIFN-Formulierung McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593. 100 80 60 40 20 0 PegIFN alfa-2b 1,5 μg/kg/Wo + RBV 800-1400 mg/Tag (n = 1019) PegIFN alfa-2b 1,0 μg/kg/Wo + RBV 800-1400 mg/Tag (n = 1016) PegIFN alfa-2a 180 μg/Wo + RBV 1000-1200 mg/Tag (n = 1035) Patienten (%) 40 38 41 24 20 31 Rezidiv SVR P=0,57 P=0,20

26 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung SVR (%) P=0,008 P=0,04 P=0,046 P=0,002 69 55 88 69 54 40 75 46 0 20 40 60 80 100 GesamtGenotyp 1/4 (48 Wochen) Genotyp 2/3 (24 Wochen) Hohe VL (>500.000 IE/ml) PegIFN alfa-2a 180 µg/Wo + gewichtsangepasstes RBV 1000- 1200 mg/Tag (n = 160) PegIFN alfa-2b 1,5 µg/kg/Wo + gewichtsangepasstes RBV 1000-1200 mg/Tag (n = 160) Überlegene SVR-Raten mit PegIFN alfa-2a vs. PegIFN alfa-2b Ascione A, et al. Gastroenterology. 2010;138:116-122.

27 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Zusammenfassung  Genotyp 1-HCV –Die Therapie basierend auf der Kombination von PegIFN/RBV mit einem Proteasehemmer erhöht die Wahrscheinlichkeit für SVR signifikant  Genotyp 2 und 3-HCV –Die Therapie bleibt weiterhin PegIFN/RBV –Die Proteasehemmer spielen derzeit keine Rolle bei der Behandlung

28 Response-gesteuerter Therapieansatz: Genotyp 1 Zuvor unbehandelte Patienten

29 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Vorteile der Response-gesteuerten Therapie  Reduziert unnötige Exposition mit Medikamenten –Durch die Verkürzung der Therapie bei Patienten, die SVR wahrscheinlich ohne die volle Behandlungsdauer erreichen –Durch die frühzeitige Beendigung der Therapie bei Patienten, die wahrscheinlich kein SVR erreichen  Es könnten Patienten identifiziert werden, die keinen Proteasehemmer benötigen –Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit von SVR mit PegIFN/RBV allein

30 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung RVR bei Patienten, die PegIFN/RBV erhalten  Nicht nachweisbare HCV-RNS nach 4-wöchiger Behandlung  Das Erreichen von RVR ist hoch prädiktiv für SVR [1] –Unabhängig vom Genotyp und Behandlungsplan –RVR von 15 % bis 20 % der Patienten mit Genotyp 1 erreicht; 66 % mit Genotyp 2/3 [1,2]  Bei Patienten, die RVR erreichen, könnte auch die Therapie verkürzt werden [1,3] –Abwesenheit von RVR sollte keine Grundlage für das Abbrechen der Behandlung sein [4] 1. Ferenci P, et al. J Hepatol. 2005;43:425-433. 2. Shiffman ML, et al. N Engl J Med. 2007;357:124-134. 3. Jensen DM, et al. Hepatology. 2006;43:954-960. 4. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

31 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Ansprechmuster für Patienten mit GT 1-HCV, die mit PegIFN/RBV behandelt wurden Monate HCV-RNS 123

32 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Jensen DM, et al. Hepatology. 2006;43:954-960. 24 Wo48 Wo 97 88 93 91 0 20 40 60 80 100 ETRSVR 70 23 63 44 Ergebnisse bei Patienten mit RVR nach Behandlungsdauer Patienten (%) Kürzere Behandlungsdauer bei Genotyp 1- Patienten mit RVR  Retrospektive Analyse einer multinationalen, randomisierten Phase III-Studie: PegIFN alfa-2a + gewichtsangepasstes RBV (N = 740) ETRSVR 0 20 40 60 80 100 Patienten (%) Ergebnisse bei Patienten ohne RVR nach Behandlungsdauer n = 335533558421084210

33 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung EASL: Response-gesteuerte Therapie bei Patienten mit Genotyp 1-Infektion European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2011;55:245-264. HCV-RNS Wo041224 *HCV-RNS <400.000-800.000 IE/ml Neg (RVR) Pos Pos >2 Log Abfall Pos <2 Log Abfall (NR) Pos (PR) Neg (DVR) Neg (EVR) Therapie stoppen 72 Wochen Therapie 48 Wochen Therapie 24 Wochen Therapie, nur bei LVL* vor Therapiebeginn

34 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Response-gesteuerte Therapie mit PegIFN/RBV bei Genotyp 1-HCV  Ermöglicht die Identifikation von Patienten, deren Therapie von 48 auf 24 Wochen verkürzt werden kann  Wie sieht es mit den Regeln für Response-gesteuerte Therapie bei Proteasehemmern aus?

35 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung SVR für frühe und späte Responder mit BOC und TVR bei zuvor unbehandelten Patienten Nicht nachweisbare HCV-RNS zu Wo 8 Nachweisbare HCV-RNS zu Wo 8 SVR (%) 51 60 184 208 184 204 46 129 52 131 81 271 82 151 28 29 79 157 130 332 171 207 189 212 SPRINT-2 [1] ADVANCE [2] Nicht nachweisbare HCV-RNS nach 4 und 12 Wochen Nachweisbare HCV-RNS nach 4 und 12 Wochen 1. Poordad F. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 85 0 20 40 60 80 100 PR48BOC/PR48BOC RGT 30 88 90 36 40 SVR (%) 89 0 20 40 60 80 100 T12PR RGT PR48T8PR RGT 54 83 97 50 39 nNnN nNnN

36 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung RVR: Ein früher Leitfaden zum Erfolg  Patienten, die ein RVR erreichen, haben eine sehr große Chance, ein SVR zu erreichen  Dies gilt für PegIFN/RBV mit und ohne Proteasehemmer Aber  Mit einem Proteasehemmer erreichen viel mehr Patienten ein RVR –Definiert als 4-wöchige Tripletherapie (d. h. Woche 8 bei mit BOC behandeltenPatienten)

37 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung RVR-gesteuerte Therapie  Sollten wir allen zuvor unbehandelten Patienten 4 Wochen PegIFN/RBV verordnen und Proteasehemmer nur bei Patienten verwenden, die kein RVR erreichen? –Sehr unattraktiv für Patienten –Sehr attraktiv für Gesundheitsökonome  Dieser Ansatz wurde noch nie untersucht und die Vorteile, Risiken und Kosten sind weiterhin unklar

38 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung  Alle Patienten beginnen mit Tripletherapie (TVR + PegIFN/RBV) für 12 Wochen  Nach 12 Wochen wird TVR beendet und PegIFN/RBV gemäß Ansprechens zur Woche 4 und 12 für 12-36 Wochen fortgesetzt  Sämtliche Therapie stoppen, wenn zur Woche 4 oder 12 HCV-RNS >1000 IE/ml, oder nach Woche 24 nachweisbar Empfohlene Behandlungsdauer mit TVR bei zuvor unbehandelten Patienten (und Relapsern) Telaprevir [Packungsbeilage]. 2011. HCV-RNS- Ansprechen Tripletherapie: TVR + PegIFN/RBV Dualtherapie: PegIFN/RBV Gesamte Behandlungs dauer Nicht nachweisbar zur Woche 4 und 12 Erste 12 WochenWeitere 12 Wochen24 Wo Nachweisbar (jedoch ≤1000 IE/ml) in Wo 4 und/oder 12 Erste 12 WochenWeitere 36 Wochen48 Wo

39 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Empfohlene Behandlungsdauer mit BOC bei zuvor unbehandelten Patienten Boceprevir [Packungsbeilage]. 2011.  Alle Patienten beginnen mit PegIFN/RBV für 4 Wochen  Ab Wo 4 wird zusätzlich BOC zu PegIFN/RBV gegeben und gemäß des Ansprechen zur Woche 8 und 24 für weitere 4 bis 12 Wochen fortgesetzt.  Sämtliche Therapie stoppen, wenn zur Wo 12 HCV-RNS >100 IE/ml oder zur Wo 24 nachweisbar HCV-RNS zur Wo 8 HCV-RNS zur Wo 24 Empfehlung Nicht nachweisbar BOC + PegIFN/RBV nach 28 Wochen beenden NachweisbarNicht nachweisbar  BOC + PegIFN/RBV bis Wo 36 fortsetzen, dann  PegIFN/RBV bis Wo 48

40 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Stopp-Regeln für Telaprevir und Boceprevir Telaprevir [Packungsbeilage]. 2011. Boceprevir [Packungsbeilage]. 2011. ZeitpunktTVR + PegIFN/RBV BOC + PegIFN/RBV Wo 4 Sämtliche Therapie einstellen, wenn *HCV-RNS >1000 IE/ml N/Z Wo 12 Sämtliche Therapie einstellen, wenn HCV-RNS >100 IE/ml Wo 24 Sämtliche Therapie einstellen, wenn HCV-RNS nachweisbar ist Jeglicher Zeitpunkt Den Proteasehemmer absetzen, wenn PegIFN/RBV aus irgendeinem Grund abgesetzt wird

41 Response-gesteuerter Therapieansatz: Genotyp 2/3 Zuvor unbehandelte Patienten

42 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung ACCELERATE -Studie: Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 2 und 3 PegIFN alfa-2a 180 µg/Wo + RBV 800 mg/Tag (n = 732) Patienten mit HCV Genotyp 2 oder 3 (N = 1469) 1:1 Randomisierung (bis Wo 16 verblindet) 24 Wochen Nachbeobachtung PegIFN alfa-2a 180 µg/Wo + RBV 800 mg/Tag (n = 732) 24 Wochen Nachbeobachtung Shiffman M, et al. N Engl J Med. 2007;357:124-134. Wo 24Wo 16

43 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung ACCELERATE: Höhere SVR-Raten mit 24 Wochen vs. 16 Wochen Therapie bei Patienten mit Genotyp 2/3 SVR (%) n = 667n = 652 65 76 0 20 40 60 80 100 16 Wochen24 Wochen PegIFN alfa-2a 180  g/Wo + RBV 800 mg/Tag Shiffman M, et al. N Engl J Med. 2007;357:124 -134. P<0,001

44 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Sehr hohe SVR-Raten mit kürzerer Dauer bei Patienten mit GT 2/3 mit RVR und LVL* 16 Wo24 Wo n = 101295260 4943 ≤400.000 400.000-800.000>800.000 90 84 78 95 92 88 SVR bei Patienten mit RVR (%) 0 20 40 60 80 100 PegIFN alfa-2a 180 µg/Wo + RBV 800 mg/Tag Shiffman M, et al. N Engl J Med. 2007;357:124 -134. Shiffman M, et al. AASLD 2006. Abstract 340. * LVL = niedrige Viruslast < 800.000 IE/ml P=0,21 P=0,34 P=0,002 Nach HCV-RNS (IE/ml) 123 Alle Patienten 466 79 85 487 P=0,02

45 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Hohe SVR-Raten bei GT 2/3-Patienten, die RVR mit gewichtsangepasstem RBV erreichen  Kleine Studien mit gewichtsangepasstem RBV unterstützen eine kürzere Behandlungsdauer bei GT 2/3-Patienten, die RVR erreichen [1-4] –Jetzt eine Option in den EASL-Richtlinien [5] 1. Von Wagner M, et al. Gastroenterology. 2005;129:522-527. 2. Mangia A et al. N Engl J Med. 2005;352: 2609-2617. 3. Yu ML, et al. Gut. 2007;56:553-559. 4. Manns MP, et al. J Hepatol. 2011;[Vor dem Druck online veröffentlicht].5. Dalgard O, et al. Hepatology. 2008;47:35-43. 5. Craxi A, et al. J Hepatol. 2011;[Vor dem Druck online veröffentlicht]. StudieSVR bei Patienten, die RVR erreichen, % Kürzere Dauer (Wochen)24 Wochen Von Wagner [1] 82 (16)80 Mangia [2] 85 (12)91 Yu [3] 100 (16)98 Manns [4] 75 (16)72

46 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Übersicht über die Fakten, die das Ansprechen von Patienten mit Genotyp 3 beeinflussen  Retrospektive Analyse von 604 HCV-infizierten Patienten mit Genotyp 3-Infektion, die mit PegIFN/RBV behandelt wurden –24 % der Patienten hatten Zirrhose –10,6 % der Patienten hatten Diabetes mellitus  Mit der abnehmenden Wahrscheinlichkeit des Erreichens von SVR assoziierte Faktoren in einem Multivariat-Regressionsmodell –Zirrhose –ODER: 0,49 (95 % KI: 0,29-0,83); P=0,008 –Diabetes mellitus –ODER: 0,31 (95 % KI: 0,16-0,61); P=0,0006 Shoeb D, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011. Im Druck.

47 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung EASL: Response-gesteuerte Therapie bei Patienten mit Genotyp 2/3-Infektion European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2011;55:245-264. *Marginal weniger wirksam aufgrund der höheren Rezidivraten, insbesondere für Genotyp 3 mit hoher HCV Last. HCV-RNS Wo0412 Neg (RVR) Pos Pos <2 Log Abfall oder pos zu Wo 24 Neg (EVR) Therapie stoppen 48 Wochen Therapie 12-16 Wochen Therapie* 24 Wochen Therapie Pos >2 Log Abfall, danach jedoch negativ (DVR) Risikofaktoren (Fibrose, IR)

48 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Zusammenfassung: Response-steuerte Therapie bei Patienten mit Genotyp 2/3  Für Patienten mit HCV Genotyp 2/3-Infektion ist eine Therapie mit PegIFN/RBV empfohlen  Bei einer hoch selektiven Gruppe von Patienten könnte eine kürzere Therapiedauer in Erwägung gezogen werden  Patienten mit Zirrhose sind für eine Response-gesteuerte Therapie nicht geeignet.

49 Response-gesteuerter Therapieansatz: Vorbehandelte Patienten mit Genotyp 1

50 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Prädiktiver Wert des Ansprechens auf die Lead- in-Behandlung bei vorbehandelten Patienten *Gepoolte Daten aus RGT und Arm 3. 1. Foster G, et al. EASL 2011. Abstract 6. 2. Zeuzem, et al. EASL 2011. Abstract 481. 0 20 40 60 80 100 SVR (%) 33 REALIZE (TVR) [1] 82 Abfall um ≥1 Log Abfall um <1 Log 158 0 20 40 60 80 100 SVR (%) 33 RESPOND-2* (BOC) [2] 76 158

51 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung REALIZE: SVR nach Ansprechen in Wo 4 im Lead-in-Arm 62 94 56 59 15 54 Foster GR, et al. EASL 2011. Abstract 6. 0 20 40 60 80 100 SVR (%) <1 Log≥1 Log Partielle NR Relapser Null-NR

52 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Telaprevir + PegIFN/RBV für GT 1-HCV bei anderen Populationen  Gleicher Behandlungsalgorithmus für Relapser wie für zuvor unbehandelte Patienten  Vorherige partielle oder Null-Responder ± kompensierte Zirrhose –12 Wochen Telaprevir + PegIFN/RBV, gefolgt von 36 Wochen PegIFN/RBV –Die Regeln zur Vergeblichkeitseinstellung sind die gleichen. –HCV-RNS >1000 IE/ml in Wo 4 oder 12 –HCV-RNS in Wo 24 nachweisbar Telaprevir [Packungsbeilage]. 2011.

53 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung RESPOND: SVR nach Wo 8 HCV-RNS- Ansprechen Intent-to-Treat-Population Bacon B, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 0 20 40 60 80 100 Patienten (%) 86 4 Wo PR + Response- gesteuertes BOC + PR 40 88 Nachweisbare HCV-RNS in Wo 8 Nicht nachweisbare HCV-RNS in Wo 8 n/N =64/7429/72 74/84 48 Wo PR 43 100 12 30/707/78/65 4 Wo PR + 44 Wo BOC + PR

54 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung RGT mit Boceprevir + PegIFN/RBV für Genotyp 1-HCV (keine Zirrhose)  Frühere partielle Responder oder Relapser –Wenn nicht nachweisbare HCV-RNS nach 8, 12 und 24 Wochen –4 Wochen PegIFN/RBV + 32 Wochen PegIFN/RBV + BOC –Wenn nachweisbare HCV-RNS in Wo 8 (und nicht nachweisbare HCV-RNS in Wo 12 und 24) –Über den obigen Behandlungsplan hinaus sind weitere 12 Wochen PegIFN/RBV erforderlich  Null-Responder sollten eine 4-wöchige Lead-in-Phase mit PegIFN/RBV + 44 Wochen PegIFN/RBV + BOC erhalten Boceprevir [Packungsbeilage]. 2011.

55 Rolle der bei den Entscheidungen während der Behandlung für Patienten mit chronischer Hepatitis C

56 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Zusammenfassung: Response-gesteuerte Therapie bei Genotyp 1-Patienten  PegIFN/RBV –Response-gesteuerte Therapie zur Identifikation von Patienten, bei denen die Therapie von 48 auf 24 Wochen verkürzt werden kann (wenige Patienten geeignet)  Mit Zugabe von Proteasehemmern –Mit der Lead-in-Phase könnten Patienten identifiziert werden (RVR), die aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit für SVR mit PegIFN/RBV allein keinen Proteasehemmer benötigen –Response-gesteuerte Therapie zur Identifikation von Patienten, bei denen die Therapie von 48 auf 24/28 Wochen verkürzt werden kann –Viel mehr Patienten für die kürzere Therapie geeignet –Es ist wichtig, die Vergeblichkeitsregeln einzuhalten und die Therapie falls notwendig, rechtzeitig zu beenden

57 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Zusammenfassung: Response-gesteuerte Therapie mit Telaprevir bei Genotyp 1-Patienten  Für zuvor unbehandelte Patienten und Relapser –Ausschlaggebende HCV-RNS-Beurteilung in Behandlungswoche 4 –Response-gesteuerte Therapie basierend auf der HCV-RNS in Behandlungswoche 4 –Sämtliche Therapie stoppen, wenn HCV-RNS >1000 IE/ml in Behandlungswoche 4 oder 12 oder in Behandlungswoche 24 nachweisbar ist  Für partielle und Null-Responder –12 Wochen Telaprevir + PegIFN/RBV, gefolgt von weiteren 36 Wochen PegIFN/RBV –Die Regeln zur Vergeblichkeitseinstellung sind die gleichen. –Für Null-Responder möglicherweise nützliche Informationen mit der 4-wöchigen Lead-in-Phase mit PegIFN/RBV –Patienten mit einer Abnahme der HCV-RNS von ≥1 Log haben ein besseres Ansprechen

58 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Zusammenfassung: Response-gesteuerte Therapie mit Boceprevir bei Genotyp 1-Patienten  PegIFN/RBV x 4 Wochen, dann Zugabe von Boceprevir für bis zu 44 Wochen Tripletherapie  Ausschlaggebende HCV-RNS-Beurteilung in Behandlungswoche 4 und 8  Response-gesteuerte Therapie basierend auf der HCV-RNS in Behandlungswoche 8 –Zuvor unbehandelte Patienten könnten für 28 Wochen Therapie in Frage kommen –Frühere partielle Responder und Relapser könnten für 36 Wochen Therapie in Frage kommen  Die Therapie stoppen, wenn HCV-RNS >100 IE/ml in Behandlungswoche 12 oder nachweisbar in Behandlungswoche 24  Alle Patienten mit kompensierter Zirrhose und Null-Responder sollten PegIFN/RBV + BOC für 44 Wochen erhalten

59 clinicaloptions.com/hepatitis Handhabung von Hepatitis C-Patienten während der Behandlung Zusammenfassung: Response-gesteuerte Therapie bei Patienten mit Genotyp 2/3  Im Allgemeinen ist eine Behandlung von 24 Wochen empfohlen  Bei Patienten mit RVR kann eine kürzere Therapiedauer (12-16 Wochen) in Erwägung gezogen werden –SVR ist sogar noch höher bei Patienten mit niedriger Ausgangs-HCV-RNS

60 Gehen Sie online, um mehr Informationen zum „Front Lines“ (Frontlinien-) HCV- Programm zu erhalten! Zusätzliche interaktive virtuelle Präsentationen und herunterladbare Foliensätze Epidemiologie, Screening und Prädiktoren für das Ansprechen bei HCV Strategien zur Aufrechterhaltung der Lebensqualität und Minimierung von unerwünschten Ereignissen bei Patienten, die eine Hepatitis C-Therapie erhalten clinicaloptions.com/battling