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Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Individualisierte Therapiekonzepte Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2015.

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Präsentation zum Thema: "Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Individualisierte Therapiekonzepte Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2015."—  Präsentation transkript:

1 Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Individualisierte Therapiekonzepte Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2015

2 Übersicht Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie – Therapie morgen Exit Strategien

3 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie – Therapie morgen Exit - Strategien

4 Der Verdauungstrakt

5 Definition Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Englisch: inflammatory bowel disease (IBD) Chronische, in Schüben verlaufende Entzündung des Verdauungstraktes unbekannter Ursache Krankheitsbilder Hauptformen: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Colitis indeterminata: keine eindeutige Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa möglich (10%)

6 Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Morbus CrohnColitis ulcerosa Meist schubweise verlaufend „Progressiver“ Verlauf (>50%): Entzündungsaktivität führt zu nachhaltiger Darmschädigung Kann alle Abschnitte des Verdauungstraktes betreffen Betrifft in der Regel nur den Dickdarm und das Rektum (Mastdarm) Entzündung aller Schichten der DarmwandEntzündung „nur“ der Darmschleimhaut (Mukosa und Submukosa) Segmentale Ausbreitung der EntzündungVom Enddarm aus durchgehende, unterschiedlich weit nach oben reichende Ausbreitung der Entzündung Entzündungen an anderen Organen außerhalb des Verdauungstraktes möglich („extraintestinale Manifestationen“) Komplikationen: Fisteln (entzündliche Gänge zw. Hohlorganen und/oder Haut), anale Fissuren (Hauteinrisse), Abszesse (Eiteransammlungen), Stenosen (Engstellen im Darm) Komplikationen: „toxisches Megakolon“ (akute Erweiterung des Dickdarms), Perforation des Dickdarms, Dick- /Enddarmkrebs, Blutungen

7 Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Typische Befallsmuster Morbus Crohn Colitis ulcerosa Segmentale Verteilung der Entzündung Vom Enddarm ausgehende kontinuierliche Entzündung

8 Typisches Befallsmuster Morbus Crohn –Gesamter Verdauungstrakt kann betroffen sein: vom Mund bis zum After –Befall segmental, entzündete und gesunde Abschnitte wechseln sich ab –Häufig Übergang vom Dickdarm zum Dünndarm betroffen („Ileozökalbefall“) –Enddarm selten befallen –Häufig mit Fisteln verbunden

9 Morbus Crohn Colitis ulcerosa Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Entzündung der Darmwand

10 Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Symptome Morbus CrohnColitis ulcerosa Breiige / flüssige Durchfälle meist ohne Blut Kleinvolumige, blutig, schleimige Durchfälle Bauchschmerzen, oft krampfartig, häufig im rechten Unterbauch Bauchschmerzen, krampfartig, oft mit Stuhlentleerung, oft im linken Unterbauch Schmerzhafter Stuhldrang („Tenesmus“) Befall der Afterregion („perianal“)Blutungen aus dem After Symptome einer Mangelversorgung mit Nährstoffen (vor allem bei MC) Gewichtsverlust (vor allem bei MC) Fisteln, Abszesse und Stenosen Blutarmut, Müdigkeit und Abgeschlagenheit

11 Morbus Crohn und Colitis ulcerosa… … sind oft fortschreitende („progressive“) Erkrankungen Grafik modifiziert nach Pariente B. et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17: Typische Entwicklung von Darmschädigung und Entzündungsaktivität bei Patienten mit Morbus Crohn

12 „ Extraintestinale Manifestationen“ bei CED  Beschwerden außerhalb des Verdauungstrakts  Können Initialsymptome sein  Können in direktem Zusammenhang mit CED-Aktivität stehen  Können auch unabhängig von der CED-Aktivität auftreten

13 Extraintestinale Manifestationen Gelenkbeteiligung Arthritis der peripheren Gelenke –Arme, Beine, Hände, Füße (ca %) –Eher große als kleine Gelenke betroffen –Oft nur ein Gelenk (monoartikulär) –Asymmetrisch Arthritis der axialen Gelenke –An der Wirbelsäule –Sakroileitis (ca. 30%): Entzündung der Iliosakralgelenke (Verbindung zwischen Kreuz- u. Darmbein) –Ankylosierende Spondylitis/Morbus Bechterew (10-32%): Entzündung/Versteifung der Wirbelsäule) Gelenkbeteiligung Axial Peripher Abb. Wirbel Abb. Iliosakralgelenk

14 Extraintestinale Manifestationen Hautbeteiligung Pyoderma gangraenosum –Schmerzhafte, großflächige Geschwürsbildung und Absterben der Haut mit Narbenbildung Erythema nodosum –Akute sehr schmerzhafte Entzündung des Unterhautfettgewebes mit Knotenbildung –Häufig an Unterschenkelstreckseiten, am Knie und den Sprunggelenken –Häufig verbunden mit allgemeinem Krankheitsgefühl und Fieber Erythema nodosum Pyoderma gangraenosum

15 Extraintestinale Manifestationen Augenbeteiligung Iridozyklitis (~ 30-50%) – Entzündung der Regenbogenhaut (Iris) Uveitis (~ 13%) – Entzündung der Uvea, der mittleren Augenhaut (Aderhaut, Ziliarkörper, Iris) Episkleritis – Entzündung/ Rötung der Lederhaut

16 Extraintestinale Manifestationen Weitere Organe Mund –Aphthöse Stomatitis (20-30%) –Gelblich-weiße, leicht rotumrandete Pusteln und Bläschen auf der Mundschleimhaut, i. d. R. schmerzhaft Leber und Gallenblase, –Primär sklerosierende Cholangitis (PSC, chronische Entzündung der Gallenwege) –Cholangiokarzinom (Gallenwegskarzinom) –Gallensteine Pankreas –Bauchspeicheldrüsenentzün- dung (Pankreatitis) Niere –Nierensteine Knochen –Osteoporose (~ 30%) Herz, Gefäße und Blut –Thrombose (selten)

17 Was beeinträchtigt Patienten? Europäische online-Umfrage (EFCCA) in 10 Sprachen 24 europäische Länder Teilnahme von 4990 CED Patienten 63% mit M.Crohn, 37% mit C.ulcerosa Mehrzahl der Patienten (68%) im Alter 19 – 44 J 18 % warten über 5 Jahre auf die Diagnose 64 % Notfall vor Diagnose 53 % können wichtige Themen nicht besprechen 21 % leiden unter Diskriminierung Wilson BS et al :Life impact study GUT 2012; 61 (Suppl 3) A 157

18 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

19 Epidemiologie Morbus CrohnColitis ulcerosa Häufigkeit (Anzahl Betroffene in Deutschland) ~ ~ # Prävalenz (Betroffene pro Einwohner) * ## Inzidenz (Neuerkrankungen pro Einwohner) 5,2-8,6*3,0-3,9 ## Altersgipfel (Hauptmanifestationsalter) Jugendliche und junge Erwachsenen (meist zwischen 15 und 25 Jahren) GeschlechtsverteilungMänner und Frauen etwa gleich häufig betroffen Geographische Unterschiede„Nord-Süd-Gefälle“ (häufiger in Nordeuropa und Nordamerika als in Südeuropa, Südamerika, Asien und Afrika) RauchenHäufiger bei RauchernHäufiger bei Nicht- (Ex-)Rauchern * Hoffmann JC et al., Diagnostik und Therapie… Z Gastroenterol. 2008; 46: # Scherer et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 820–826 # # Dignass et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341

20 CED Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012 Elkjaer M et al. Gut 2010;59:1652–61 Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012 Elkjaer M et al. Gut 2010;59:1652–61 Prävalenz in Nordamerika u. europäischen Ländern 1% Inzidenz von M.Crohn weiter steigend Schneller Inzidenzanstieg in Japan, Südkorea, Neuseeland CED wird sich weltweit weiter verbreiten

21 Anstieg des Auftretens (Inzidenz) chronisch entzündlicher Darmerkrankungen in verschiedenen Regionen über 10 Jahre Molodecky et al. Gastroenterology 2012; 142: Morbus Crohn Colitis ulcerosa

22 Invalidität bei CED wird unterschätzt Populations-basierte Studie (n=518) Invaliditätsrisiko: 2,0 (95%CI 1,4-2,7)Invaliditätsrisiko: 1,8 (95%CI 1,4-2,3) Morbus Crohn Anteil mit Invaliditätsrente (%) Colitis ulcerosa Anteil mit Invaliditätsrente (%) Alter (Jahre) Morbus Crohn Andere Erkrankung Algemeinbevölkerung Colitis ulcerosa Andere Erkrankung Algemeinbevölkerung

23 Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit bei CED Høivik et al. JCC 2012; 6: 441 – 453 Høivik et al. Gut 2013; 62: 368 – 375 Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung aus der „IBSEN“ Kohorte. Inzidenzkohorte aus Südost Norwegen vom – erfasst, n = Jahres Follow-up Daten verfügbar. Lebensqualität (NIBDQ, SF-36): General Health & Vitality reduziert. Arbeitsfähigkeit reduziert. nach 10 Jahren 8% erwerbsunfähig Erwerbsunfähigkeitsrate vs. Allgemeinbevölkerung Morbus Crohn 2,0-fach gesteigert Colitis ulcerosa 1,8-fach gesteigert

24 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

25 CED - Ursachen Genaue Ursache unbekannt (idiopathisch) Nicht ein Auslöser, mehrere Faktoren müssen zusammenkommen (multifaktoriell) Erbliche Veranlagung (genetische Disposition) Umweltfaktoren, z.B. Infekte, Nahrungsbestandteile, Lebensstil Störung der Schleimhautbarriere Fehlleitung des Immunsystems führt zu überschießender Immunreaktion/Entzündung Umwelt & Infekte Immun- system Genetische Veranlagung CED

26 CED - Ursachen Genetische Disposition Umweltfaktoren, bakt. Antigene Aktivierung des mukosalen Immunsystems Defekte in angeborener Immunität (NOD2, Defensine) Defekte in angeborener Immunität (NOD2, Defensine) Defekte Schleimproduktion (abnorme, ausgedünnte, fehlende Schleimschicht) Defekte Schleimproduktion (abnorme, ausgedünnte, fehlende Schleimschicht) Morbus CrohnColitis ulcerosa

27 CED - Ursachen Genetische Veranlagung –Nicht die Erkrankung wird vererbt, sondern die Veranlagung, diese zu entwickeln –Familiär gehäuftes Auftreten –Unterschiedliche Genmutationen identifiziert Morbus Crohn z. B. NOD2/CARD15-Gen Colitis ulcerosa z. B. IL17REL-Gen –Gendefekte beeinflussen zelluläre Abwehrprogramme in der Mukosa und führen zu einer Störung der natürlichen Barrierefunktion des Darms

28 Cleynen et al. Gut 2013; 62: 1156 – 1165 Genetische Faktoren beeinflussen den Verlauf des Morbus Crohn NOD2 Mutation Kombinationen anderer SNPs Ileumbefall1,90 Fisteln/Abszess1,261,43 Stenosen3,161,29 Operation1,731,35 Risiko für komplizierten Verlauf 2, Patienten aus IBDchip European Projekt: Risikoerhöhung (x-fach) für bestimmte Verläufe durch definierte Genmutationen:

29 Familiäres Risiko für eine chronisch entzündliche Darmerkrankung Hemminki et al. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105: Verwandte mit CED Colitis ulcerosa SIR (95% CI) Eltern 3,9 (3,5-4,3) Geschwister 4,6 (3,0-7,1) Eltern & Geschwister 10,4 (6,5-15,8) Homozygote Zwillinge 6,3 (1,9-17,7) Ehepartner 1,1 (0,8-1,4) Morbus Crohn SIR (95% CI) 6,0 (5,4-6,7) 6,3 (4,1-9,8) 34,0 (24,9-45,3) 23,4 (10,1-51,1) 1,3 (0,9-1,8) Risikoerhöhung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (x-fach)

30 CED - Ursachen Die Rolle des Immunsystems Immunsystem Körpereigenes Abwehrsystem Schützt den Körper vor Mikroorganismen (z. B. Bakterien, Viren, Pilze) Fremd- und Schadstoffen malignen (= entarteten, bösartigen) körpereigenen Zellen Komplexes Zusammenspiel von Zellen, nicht zellulären Faktoren und Botenstoffen Unterscheidet zwischen gefährlich und ungefährlich selbst und fremd Zytokine Botenstoffe: regulieren die Kommunikation zwischen den Zellen des Immunsystems Passen zu bestimmten Rezeptoren an der Zelloberfläche, docken dort an und lösen ein Signal aus Werden von unterschiedlichsten Zellen des Immunsystems ausgeschüttet Lösen verschiedene Signale aus Entzündungsfördernd  z. B. TNF-α (pro-inflammatorisch) Entzündungshemmend  z. B. IL-4 (anti-inflammatorisch)

31 CED – Ursachen Die Rolle des Immunsystems Entzündung Zeichen der Immunreaktion Reaktion des Körpers auf eine Schädigung oder eindringende Erreger Entzündungsreaktion Aktivierung aller beteiligten Zellen und Substanzen des Immunsystems am Infektionsort Aufrechterhaltung des Entzündungsprozesses, bis Schädigung behoben bzw. Erreger abgetötet sind nach Beendigung behält der Körper Pool von Gedächtniszellen (B- und T-Zellen) zurück Chronische Entzündung Ungleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen Entzündung bleibt dauerhaft bestehen Bei CED: Überschießende und zu lang anhaltende Aktivierung des darmassoziierten Immunsystems führt zur Chronifizierung der Erkrankung

32 CED – Ursachen Die Rolle des Immunsystems TNF- α und CED Zu Beginn der Entzündung produzieren bestimmte Zellen des Immunsystems verstärkt TNF-α, eine Kettenreaktion wird ausgelöst TNF-α dockt an Rezeptoren von bestimmten Zellen an und gibt damit Signal, den Entzündungsprozess zu starten Das Immunsystem ist aktiviert, es wird mehr TNF-α ausgeschüttet, die Entzündung wird aufrecht erhalten

33 Typische immunologische Veränderungen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (sog. Serummarker) finden sich bereits mehrere Jahre vor Diagnosestellung Van Schaik et al. Gut 2013; 62: Teilnehmer der EPIC Studie (prospektive europäische Studie zu Krebs und Ernährung) Studienaufnahme Bis 07/10 nach im Mittel ca. 4,5 J. Nachbeobachtung Neudiagnose Morbus Crohn n = 77 Neudiagnose Colitis ulcerosa n= 167 Fallkontrollstudie (1 Fall CED vs 2 Kontrollen) Kombination von pANCA, ASCA, anti-CBir1 und OmpC Kombination von pANCA, ASCA, anti-CBir1 und OmpC Vorhersage Vorhersage Morbus Crohn (AUC 0,679)Morbus Crohn (AUC 0,679) Colitis ulcerosa (AUC 0,657)Colitis ulcerosa (AUC 0,657)  Die Krankheit besteht schon lange, bevor sie manifest wird

34 Umweltfaktoren mit Einfluss auf das Auftreten einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung SchutzRisikoSchutzRisiko Hoher Hygienestandard Infekte/Antibiotikatherapie Rauchen Appendektomie Hoher Vitamin D Status Ballaststoffe Depression, psychischer Stress, Schlafstörung Orale Kontrazeptiva („Pille“) Aspirin Postmenopausaler Hormonersatz Morbus CrohnColitis ulcerosa

35 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit Strategien

36 Typische Verlaufsformen M.Crohn M. Henriksen et al., Scand J Gastroenterol. 2007; 42:

37 TypischeVerlaufsformen C.ulcerosa Remission nach initialem Schub Krankheitsaktivität 0 10 Jahre 0 55 % 6 % 1 % 37 % Ansteigender Schweregrad Chronisch kontinuierlich Chronisch intermittierend Solberg IC, et al. Scand J Gastroenerol 2009;44:

38 Klinische Verlaufsformen M.Crohn –Entzündlich –Stenosierend (Stenose = Verengung) –Penetrierend mit Fisteln und/oder Konglomerattumor (Verklebung bzw. Verwachsung von z. B. Dick- und Dünndarm)

39 Klinische Verlaufsformen C.ulcerosa Proktitis (40-50 %) LLinksseiten-Colitis (30-40 %)PPancolitis (20 %) Backwash-Ileitis

40 Komplikationen Morbus Crohn Engstellen (Stenosen, Dünndarmstrikturen und Obstruktion) Fisteln Abszesse Chronischer Blutverlust Perforation Erhöhtes Krebsrisiko bei langjährigem, schwerem Befall insbes. des Colons Colitis ulcerosa Toxisches Megakolon evtl. mit Perforation Dick-/Enddarmkrebs (kolorektales Karzinom) Schwerer Verlauf Blutungen

41 Fisteln bei Morbus Crohn –Entero-enteral (zwischen benachbarten Darmschlingen) –Entero-kutan (Darm zur Haut) –Entero-vesikal (Darm zur Harnblase) –Entero-vaginal (Darm zur Vagina) Anorektale Fisteln

42 Darmkrebsrisiko bei Colitis ulcerosa Steigendes Risiko für kolorektales Karzinom in Abhängigkeit von Krankheitsdauer und -aktivität Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (Koloskopie mit Biopsieentnahme) Ab einer Krankheitsdauer von 8 bzw. 15 Jahren alle ein bis zwei Jahre (je nach Erkrankungsverlauf)

43 Faktoren, die das Darmkrebsrisiko bei Colitis erhöhen  Erkrankungsdauer:  Erkrankungsdauer: Kumulative Wahrscheinlichkeit in 1. Dekade 2%, 2. Dekade 8%, 3. Dekade 18%) (Eaden et al. 2001)  Erkrankungsausdehnung:  Erkrankungsausdehnung: ausgedehnte Colitis: RR 14,8; linksseitige Colitis: RR 2,8; Proctitis: RR 1,7 (Ekbom 1990) ;  Entzündliche Aktivität im Verlauf:  Entzündliche Aktivität im Verlauf: endoskopische oder histologische Aktivität, Pseudopolypen  Backwash-Ileitis:  Backwash-Ileitis: OR 19,4 (Heuschen et al. 2001)  PSC:  PSC: RR 3,1; 1,1-8,9 (Lindberg et al. 2001), OR 6,9; 1,2-40 (Jess et al. 2007)  Familienanamnese von CRC:  Familienanamnese von CRC: RR 2,5; 1,4-4,4 (Askling et al. 2001), 27% vs 9% (Rubin et al. 2006) DGVS-Leitlinie; Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49:

44 Koloskopie zur Erfassung des Befallsmusters <8 Jahre nach ES Subtotale oder totale Colitis > 8 Jahre, Linksseitencolitis > 15 Jahre +PSC: sofort Screeningkoloskopie (gezielte Biopsien plus Stufenbiopsien [4 alle 10 cm] oder Chromoendoskopie) keine IEN LG-IEN Kontrolle in 1-2 Jahren (bei PSC, sowie nach 20 J. jährlich.) Kontrolle in ca. 3 Mo Proctokolektomie HG-IEN, CRCFragliche IEN jede erhabene Läsion möglichst komplett endoskopisch abtragen. in flacher Mukosa Leitliniengerechte Krebsvorsorge bei Colitis ulcerosa und ausgedehntem Dickdarmbefall bei M. Crohn Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49:

45 CED - Prognose –I.d.R. keine Heilung (chronische Erkrankung) –Keine kurative medikamentöse Therapie Schlimmstenfalls chirurgischer Eingriff Eingeschränkte Lebensqualität; u. U. physische und psychosoziale Auswirkungen –Oft variabler und unvorhersehbarer Verlauf –Sehr unterschiedliche Krankheitsausprägung Unter 40 Jahre alt bei Diagnosestellung Therapie mit Steroiden beim ersten Schub Perianaler Befall und/oder Fisteln Prognosekriterien für schweren Verlauf des Morbus Crohn * * Beaugerie L. et al., Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology Mar; 130(3): 650–66

46 Zallot and Peyrin-Biroulet. Dig Dis 2012 Klinische Risikofaktoren für einen komplikativen Verlauf bei CED

47 Risikofaktoren einer Krankheitsprogression bei MC 1. Jugendl.Alter bei ED, Steroidbedarf beim ersten Schub und perianale Läsionen bei ED weisen auf einen komplikativen Verlauf bei MC [EL4] Ileumbefall [EL2], Befall des oberen GI-Traktes [EL3] und extraintestinale Manifestationen [EL3] sind Prädiktoren für einen komplikativen Verlauf. 2. Rauchen führt zu Therapieeskalation [EL3], Progression zu einem komplikativen Verlauf [EL3], und erhöhter Op-Häufigkeit [EL3] bei MC 3. Ausgeprägte endoskopische Läsionen weisen auf die Entwicklung von Fisteln[EL4] und Op Notwendigkeit hin [EL3] 4. Antikörper gegen bakterielle Antigene weisen auf frühen Krankheitsbeginn [EL3] und Progression zu fibrostenosierendem Verlauf bei pädiatrischem und Erwachsenen MC [EL2]. Multiple Antikörper im Serum erhöhen das Risiko eines komplikativen Verlaufes bei MC [EL2] 5. Mutationen für NOD2 [EL2], IL23R, LOC441108, PRDM1, JAK2 und ATG16L1 [EL3] lassen eine Progression zum komplikativen MC erwarten Evidences levels [EL] were determined by the bibliographic fellows using "The Oxford 2011 Levels of Evidence“ criteria from the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Available at:

48 Risikofaktoren einer Krankheitsprogression bei MC Auswertung der Krankheitsverläufe von 1123 Patienten über 5 Jahre Kriterien für „disabling disease“: – > 2 Steroidbehandlungen – Steroidabhängigkeit – Hospitalisierung; Notwendigkeit einer krankheitsbedingten Operation – Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie – Chronische Symptomatik > 12 Monate Unabhängige Faktoren für schweren Verlauf: initiale Steroid- notwendigkeit Alter < 40 Jahre perianaler Befall Odds Ratio (OR) Beaugerie et al., Gastroenterology 2006, 130: ;

49 Risikofaktoren einer Krankheitsprogression bei MC Assoziation zwischen Raucherstatus und Krankheitsverlauf (von B1 nach B2/B3) Lakatos et al, Inflamm Bowel Dis 2013; 19: RaucherNichtraucher syst. Steroide72,8%65,0%p=0.06 Azathioprin46,5%36,6%p=0.038 anti-TNF8,8%9,3%n.s. Assoziation zwischen Raucherstatus Therapieeskalation 1420 Patienten einer ungarischen Kohorte (506 CD und 914 UC) Raucherstatus bei Diagnose

50 Risikofaktoren einer Krankheitsprogression bei MC Retrospektive Kohorte mit 102 CD-Patienten Schwere endoskopische Läsionen definiert als extensive und tiefe Ulzerationen in mehr als 10% der Mukosa in wenigstens einem Kolonsegment Allez et al, Am J Gastroenterol 2002;

51 Risikofaktoren für Op bei MC Krankheitsverlauf Schaefer et al; Clin Gastroenterol Hepatol_2010; 8: Biroulet et al, Gastroenterology 2010; 138 (suppl. 1):199 Faktoren mit signifikanter Assoziation zum Zeitpunkt der Erst-Op Ileocolischer Befall (HR relative to colonic, 3.8; 95% CI, ), Dünndarmbefall (HR, 4.3; 95% CI, ), Befall des oberen GI-TRaktes (HR, 5.7; 95% CI, ) Penetrierende Erkrankung (HR, 8.6; 95% CI, ) Strikturen (HR, 9.4; 95% CI, ) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose

52 Risikofaktoren für Op bei MC Endoskopische Befunde In einer multivariaten Analyse waren drei Variable signifikant mit einem erhöhten Colektomierisiko assoziiert: 1. Ausgeprägte und tiefe Ulzerationen bei der Index Colonoskopie (RR=5.43, 95% CI=2.64–11.18), 2.CDAI von > 288 (RR=2.21 and 95% CI= 1.09–4.47), und 3.das Fehlen einer immunosuppressiven Therapie (RR=2.44, 95% CI=1.63–5.26). Allez et al, Am J Gastroenterol 2002; 97:

53 Risikofaktoren für Krankheitsausdehnung bei CU 1. Späte Diagnose ( >6 Mo nach EM), positive Familienanamnese CED, PSC, Nichtraucherstatus, Therapieresistenz (>3 Schübe / Jahr), Steroidbedarf, Steroide bei Erstdiagnose oder immunsuppressive Therapie, Krankheitsschwere (Mayo score), gleichzeitige Diagnose einer Zöliakie und Periappendizitis sind mit einem erhöhten Risiko der Krankheitsausdehnung nach proximal bei CU assoziiert [EL 4] 2. HLAB27, MICA-A5.1, DRB1*13 und DQB1*03:01.1 Allele sind invers mit einer Krankheitsausdehnung nach proximal korreliert [EL4] Das MICA-A5 Allel, TLR1 R80T, TLR2 R753G SNP, TLR6 S249P und DQB1*03:02 sind mit schweren Krankheitsverläufen bei CU assoziiert [EL4] 3. Jugendliches Alter bei Erstdiagnose gilt als Prädiktor eines schweren Krankheitsverlaufes [EL 4] Evidences levels [EL] were determined by the bibliographic fellows using "The Oxford 2011 Levels of Evidence“ criteria from the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Available at:

54 1. Ausgeprägte Erkrankung, jugendliches Alter bei Erstdiagnose und kurze Krankheitsdauer sind klinische Risikofaktoren für eine akute schwere Colitis ulcerosa [EL2] 2. Die gleichzeitige Diagnose einer PSC und aktiver Raucherstatus führen zu weniger CU bedingter Krankenhausbehandlung [EL2] 3. Ausgeprägte Erkrankung und gleichzeitige Infektion mit Cytomegalovirus sind Risikofaktoren für CU bedingte Krankenhausbehandlung [EL2] Evidences levels [EL] were determined by the bibliographic fellows using "The Oxford 2011 Levels of Evidence“ criteria from the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Available at: Risikofaktoren für akute schwere CU

55 1.Ausgedehnter Befall, junges Alter bei der Diagnose, kurze Erkrankungsdauer sind klinische Risikofaktoren für die akute schwere Colitis [EL2] 1.Extensive disease, younger age at diagnosis and shorter duration of disease are clinical risk factors for acute severe ulcerative colitis [EL2 (33) Cesarini 111 Patienten mit CU beobachtet, welche innerhalb von 3 Jahren nach Diagnosestellung einen akuten schweren CU-Schub erlitten Ergebnis: hohes Risiko bei ausgedehntem Befall (E3 Montreal), hohem CRP (>10mg/L) und niedrigem Hb (s.u.) Auszug aus dem vereinfachten Modell: (oder Scan der Tabelle) – Ausbreitung der Erkrankung (Montreal; 0 für E1, E2,1 für E3), – CRP (0 für CRP 10) – Hämoglobin (0 für normal. Hb, 1 für niedrig. Hb 13,5g/dL bei Männern und 12,1g/dL bei Frauen) – Einordnung der Patienten nach Summe der der Punkte zur Diagnose Cesarini, JCC 2014 s38 (Digital oral poster presentation) Prognostischer Score n Anzahl der Pat. mit akuter schwerer CU (%) und vorhergesagtes Risiko 4 (10%)6 (19%)16 (55%)8 (73%) Risikofaktoren für akute schwere CU

56 Risikofaktoren Colektomie Klinische Prädiktoren einer Colektomie: -Extensive Erkrankung -Krankheitsdauer (>10 Jahre seit ED) -Endoskopischer Schweregrad -Stationärer Behandlungsbedarf Kohorte von 172 CU Pat. (follow up 1985 – 2006) Krankheitsdauer Colektomie Rate: 1 Jahr 2.4 % 10 Jahre 7.6 % Chow DK et al, Am J Gastroenterol Mar;104(3): Beaugerie L et al, World J Gastroenterol Aug 7;18(29): Romberg-Camps MJ et al. Am J Gastroenterol Feb;104(2): Grafik aus Chow et al

57 Inhalte 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

58 Diagnose Basiert immer auf Ergebnissen verschiedener diagnostischer Verfahren Diagnostische Mittel Anamnese und körperliche Untersuchung Laboruntersuchungen Bildgebende Verfahren (z.B. Darmspiegelung und Ultraschall) Histologie (Gewebeuntersuchung) Aktivitätsscores (Bestimmung der Krankheitsaktivität anhand einer Skala) –Diagnose und Diffentialdiagnose –Verlaufskontrollen

59 Anamnese u. körperliche Untersuchung Anamnese (Krankheitsgeschichte) Symptome Reise-, Ernährungs-, Familienanamnese Impfstatus Körperliche Untersuchung Puls, Temperatur, Gewicht, Größe, BMI Abtasten des Bauches (Druck- /Palpationsschmerz, Verhärtungen) Rektale Untersuchung

60 Labor Blutwerte ParameterErgebnisUrsache/Auswirkung Blutsenkung (BSG)ErhöhtAktive Entzündung Leukozyten (weiße Blutkörperchen) Erhöht (Leukozytose) Aktive Entzündung Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) ErniedrigtBlutverlust (z. B. blutige Durchfälle) C-reaktives Protein (CRP)ErhöhtAktive Entzündung Albumin (Serumeiweiß) Erniedrigt (Hypoalbuminämie) Mangelernährung, Durchfall oder schlechte Aufnahme Thrombozyten (Blutplättchen) Erhöht (Thrombozytose) Aktive Entzündung, Abszess oder andere infektiöse Komplikation Erythrozytenzahl Erniedrigt (Erythropenie) Intestinale Blutung/Anämie

61 Labor Stuhldiagnostik Abgrenzung zu Darminfektionen Untersuchung z. B. auf Yersinien Campylobacter pathogene Escherichia coli Salmonellen Shigellen Clostridium-difficile- Toxin Aeromonaden Parasiten Überwachung der Entzündungsaktivität Marker eines zellulären entzündlichen Prozesses Wert zeigt das Ausmaß der entzündlichen Aktivität im Darm an Möglicherweise zur Rezidiv- Vorhersage bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa geeignet Fäkales Calprotectin

62 Ein Anstieg von Calprotectin im Stuhl weist auf ein Rezidiv (erneuter Schub) einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung hin Mao et al., Inflamm. Bowel Dis. 2012;18: Morbus CrohnColitis ulcerosa Sensitivität0,75 (0,64-0,84)0,77 (0,67-0,85) Spezifität0,71 (0,64-0,76)0,71 (0,64-0,77) 672 Pat. (354 MC, 318 CU) mit CED aus 6 Studien Verschiedene Cut-off Spiegel ( mcg/g Stuhl)

63 Bildgebende Verfahren Endoskopie (Spiegelung) KoloskopieIleokoloskopieRektoskopieSigmoidoskopieGastroskopie Dickdarm- spiegelung über den After Dickdarm- spiegelung bis zum Übergang in den Dünndarm (terminales Ileum) Spiegelung des Enddarms Spiegelung von Enddarm und Sigma Spiegelung des Magens und des Zwölffingerdarms über den Mund

64 Bildgebende Verfahren Endoskopie Nachweis von Ulzerationen Pseudopolypen Entzündungen Fissuren Fisteln Abszessen Stenosen Pflasterstein- Phänomen Starke Entzündung Stenose Normales Kolon Mittelgradige Entzündung Abb.: Mit freundlicher Genehmigung von D.C. Baumgart

65 Morbus Crohn Colitis ulcerosa Diskontinuierlicher BefallKontinuierlicher Befall von distal nach proximal Lokalisation: - Ösophagus/Magen/Duodenum 3-5% - Nur Dünndarm 25-30% - Dünndarm und Colon 40-55% - Nur Colon 20-25% - Anorectal 30-40%Lokalisation: - Ileum nie (außer Backwash-Ileitis) - ausgedehnte Colitis 15-20% - linksseitige Colitis 20-30% - Proctosigmoiditis 50-60% Aspekt: - Aphthoide Läsionen - Landkartenförmige Ulzera - Einzelstehende Ulzera - Lineare Ulzera - Tiefe UlzeraAspekt: - Granulierung - Schleimhautblutungen - vermehrte Verletzbarkeit - Fibrinbeläge - Pseudopolypen - Ulzera Gefäßzeichnung meist erhaltenAufgehobene Gefäßzeichnung StenosenKeine Stenosen bei Stenosen immer Tumorverdacht Endoskopische Charakteristika von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

66 Bildgebende Verfahren Videokapselendoskopie (VCE) –Englisch: Wireless Capsule Endoscopy (WCE) –Schlucken einer Kapsel mit Kamera durch den Patienten –2 Bilder pro Sekunde über 8 Stunden –Bewegung der Kapsel über Darmperistaltik –Übertragung der Bilder an einen Recorder Abb.: Adapted from: Kornbluth A, Legnani P, Lewis BS. Video Capsule Endoscopy in Inflammatory Bowel Disease: Past, Present and Future. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(3): p. 279, fig. 1

67 Bildgebende Verfahren Videokapselendoskopie (VCE) DGVS: Aktualisierte S3-Leitlinie M.Crohn Z Gastroenterol 2014

68 Bildgebende Verfahren Endoskopie: Vor- und Nachteile Ileokoloskopie Untersuchung des gesamten Kolons und terminalen Ileums  Darm muss vorher entleert werden Detaillierte Abbildung der Mukosa  Flüssigkeit zur Darmspülung sowie Luft können Probleme bereiten Entnahme von Biopsien möglich Keine Strahlungsbelastung Videokapselendoskopie Wahrscheinlich bessere Untersuchung des Dünndarms  Keine Biopsie möglich – genaue örtliche Zuordnung schwierig Alternative: Ballonenteroskopie Keine Anästhesie notwendig  Nicht bei Strikturen/ Stenosen anwendbar Aufzeichnung während täglicher Aktivitäten möglich  Teuer und zeitaufwendig Keine Strahlungsbelastung

69 Bildgebende Verfahren Sonografie (Ultraschall Bildgebende Verfahren Sonografie (Ultraschall) – Nachweis von Darmwandverdickungen Vermehrter Durchblutung Strikturen Abszessen Fisteln Abb.: Parente F. et al., Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(4); p. 453, fig.1 Vor- und Nachteile Keine Strahlung  Erfahrener Untersucher notwendig Keine Vorbereitung notwendig  Schlechter Nachweis leichter Krankheitsaktivität  Bestimmte Bereiche von Dünn- und Enddarm können nicht dargestellt werden  Übergewicht und Blähungen können Ergebnis beeinflussen

70 Leistungsfäghigkeit der Darmsonographie in der Diagnostik des Morbus Crohn Calabrese et al., CGH 2013;11: Patienten mit Morbus Crohn Trinken von ca. 375 ( ) ml PEG-Lösung Untersuchungsdauer ca. 40 (35-90) Minuten Retrospektive Studie: Vergleich mit CT Enteroklysma SensitivitätSpezifitätAccuracy Dünndarmbefall 98%67%95% Dickdarmbefall 83%97,5%93% Ileumstenose 95,5%80%91,5% Prästenotische Dilatation 87%67%75% Abszess 78%100%97% Fistel 78,5%95,5%91,5%

71 Bildgebende Verfahren Röntgen Nachweis von Ulzerationen Pseudopolypen Transmurale Entzündungen und Ödeme Submukosale Ödeme Fissuren Fisteln Stenosen/Darmwandverdickungen Megakolon Abb.: Adapted from: Fiedman S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. In Harrison´s Principles of Internal Medicine, 16th edition (Kasper DL, et al, Eds); New York: McGraw-Hill, 2005, p. 1778, fig Vor- und Nachteile Darstellung von Teilen des Dünndarms, die endoskopisch nicht erreicht werden können  Belastung durch Strahlung

72 Bildgebende Verfahren Computertomografie (CT) Nachweis von Fisteln Stenosen Darmwandverdickungen Abb.: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH.eds. Sleisenger and Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2002, p. 2019, fig Vor- und Nachteile Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie)  Keine detaillierte Abbildung der Mukosa  Belastung durch Strahlung  Ähnliche Darstellung wie bei MRT  Teurer als Röntgen oder Endoskopie

73 Bildgebende Verfahren Magnetresonanztomografie (MRT) Nachweis von Darmwandverdickungen Stenosen Fisteln Vor- und Nachteile Keine Strahlungsbelastung  Keine detaillierte Abbildung der Mukosa Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie)  Teuerste Methode unter den bildgebenden Verfahren Abb.: Schreyer AG. Modern Imaging Using Computer Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Inflammatory Bowel Disease AU1. Inflamm Bowel Dis. 2004: p.48 fig. 1B

74 Histologie Entnahme von Gewebeproben (Biopsien), in der Regel während Endoskopie, und ihre mikroskopische Beurteilung Befunde Morbus CrohnBefunde Colitis ulcerosa Einige Gewebeproben mit EntzündungIn allen Gewebeproben Entzündung Kein typisches VerteilungsmusterGewebeproben mit stärkerem Befall je näher sie am Rektum sind Entzündung in allen Schichten der Darmwand Entzündung auf Mukosa beschränkt Meist normaler BecherzellgehaltReduzierter Becherzellgehalt Einwanderung von Entzündungszellen ins Gewebe (mononukleäre Infiltrate) Kryptenabszesse Erweiterung der Lymphgefäße (Lymphangiektasie ) Erweiterung kleinster Blutgefäße (Kapillar- und Venoleneinsprossung) Granulationsgewebe/ FibroseKein Granulationsgewebe/keine Fibrose

75 Durch diagnostische Verzögerung wird der Verlauf des Morbus Crohn verschlechtert Schoepfer et al. Am. J. Gastroenterol. Doi: /ajg Crohn-Patienten der Swiss IBD Cohort Study (medianes Alter bei Diagnose 26 [20 – 36] Jahre, 53,4% Frauen) Erfassung von Stenosen, Fisteln [innere, perianal], Operationen Diagnostische Verzögerung: 0-3, 4-9, 10-24, >25 Monate Diagnostische Verzögerung Monate Diagnostische Verzögerung Monate assoziiert mit Operation (OR 1,76, p=0,014 Operation (OR 1,76, p=0,014 Diagnostische Verzögerung >25 Monate Diagnostische Verzögerung >25 Monate assoziiert mit Stenose (OR 1,76, p=0,001) Stenose (OR 1,76, p=0,001) Operation (OR 2,03, p=0,003) Operation (OR 2,03, p=0,003) ErkrankungsdauerErkrankungsdauer positiv assoziiert mit Stenose (OR 1,07, p<0,001) und Operation (OR 1,14, p<0,001). Nicht-Ileum LokalisationNicht-Ileum Lokalisation negativ assoziiert mit Stenose (OR 0,41, p=0,005) und Operation (OR 0,23, p<0,001).

76 Aktivitätsscores bei CED Subjektive Schwere der Erkrankung (Zahl der Diarrhöen, Schmerzen, Gewichtsverlust) nicht immer parallel zu entzündlicher Aktivität (Labor, Fieber, Anämie) Aktivitätsscores versuchen subjektive Schwere und entzündliche Aktivität objektivierbar, reproduzierbar zu machen Einsatz in Studien Verlaufskontrolle und Beurteilung des Therapieansprechens Aktivitätsbeurteilung bei Morbus Crohn  Crohn's Disease Activity Index (CDAI)  Harvey-Bradshaw-Index (HBI) Aktivitätsbeurteilung bei Colitis ulcerosa  Mayo Score

77 Crohn's Disease Activity Index (CDAI) Nach Best* 8 Variablen, u. a. Zahl der ungeformten Stühle, Grad der Bauchschmerzen, Allgemeinbefinden Erhebung über eine Woche Multiplikation der Variablen mit spezifischem Gewichtungsfaktor und Addition zu Gesamtergebnis Bewertung Bei Gesunden = 0/ Maximalwert = 600 Remission < 150 Aktive Erkrankung > 150 Hochaktive Erkrankung > 300 Klinisches Ansprechen = Abfall um 70 bzw. 100 Punkte * Best WR et al., Gastroenterology. 1976;70:

78 Harvey-Bradshaw-Index (HBI) Auch Simple Index Aus CDAI entstanden, vereinfachte Form Erfasst einmalig Allgemeinbefinden, Bauchschmerzen, Zahl der ungeformten Stühle, Resistenzen und Begleitsymptome Keine Gewichtung der erfassten Variablen HBI-Werte korrelieren gut zu CDAI (r=0.93, p<0.001) Bewertung: bei Gesunden = 0/Maximalwert = 30 Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 7 Harvey R, Bradshaw J (1980). "A simple index of Crohn's-disease activity.". Lancet 1 (8167): 514 ; Yoshida EM, Can J Gastroenterol Jan-Feb;13(1):65-73

79 4 klinische und endoskopische Variablen werden erfasst Stuhlfrequenz pro Tag (0-3 Punkte) Ausprägung rektaler Blutung (0-3 Punkte) Endoskopischen Befund (0-3 Punkte) Allgemeinzustand beurteilt durch den Arzt (0-3 Punkte) Bewertung bei Gesunden = 0/Maximalwert = 12 Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 6 Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9. Aktivitätsscores Colitis ulcerosa Mayo Score

80 Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9. Parameter Score 0123 Stuhlfrequenz Normal für den Patienten 1–2 Stühle mehr als normal 3–4 Stühle mehr als normal ≥ 5 Stühle mehr als normal Rektale BlutungenKeine Spuren in < 50 % der Stühle Sichtbares Blut in der Mehrzahl der Stühle Blut ohne Stuhlgang Endoskopischer Befund Normal/ inaktiv Leichte Erkrankung Mittelschwere Erkrankung Schwere Erkrankung Allgemeine Beurteilung des Arztes NormalLeichtMittelschwerSchwer Aktivitätsscores Colitis ulcerosa Mayo Score

81 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

82 Therapieziele bei CED –Symptomkontrolle: Rasche Besserung der Akutsymptome (Diarrhoe, Bauchschmerz, Blutung etc.) –Erhalt der klinischen Remission (keine Symptome) –Mukosaheilung –Verhinderung von Komplikationen/Spätfolgen und damit ggf. verbundenen chirurgischen Eingriffen bzw. Krankenhauseinweisungen –Senkung des Karzinomrisikos (v.a. bei Colitis ulcerosa) –Reduktion des Steroid-Einsatzes (schnelle steroidfreie Remission) –Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen –Erhalt/Verbesserung der Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit

83 Therapieziele bei CED Was ist dem Patienten wichtig? Schneller Wirkeintritt/schnelle Symptomkontrolle Anhaltende Kontrolle der Erkrankung Vermeidung von Komplikationen/Operationen Vermeidung von Krankenhauseinweisungen Verbesserung der Lebensqualität Arbeitsfähigkeit, Ausbildung Normales Leben, keine Fremdbestimmung durch die Krankheit …

84 Therapieoptionen CED Weitere Maßnahmen: Ernährungs- therapie Psychologische Unterstützung Operative Verfahren Medikamente

85 Morbus Crohn Therapieziel: Nachhaltige vollständige Remission –Bislang: klinische Remission bei Erreichen von CDAI ≤ 150 –Klinische Symptomatik ≠ entzündliche Aktivität der Mukosa –Anhaltende Entzündungsaktivität kann zu Funktionsverlust des Darms führen –Nachhaltige vollständige Remission = vollständige Abheilung der Darmschleimhaut (Mukosaheilung) –Verbessert langfristig die Perspektive hinsichtlich Schubfreiheit und Erkrankungsverlauf –Nachhaltige vollständige Remission durch moderne Therapieoptionen ist möglich

86 Möglicher Nutzen einer Mukosaheilung (MH) –Frühe MH mit besserem Langzeit-Outcome assoziiert 1 –Fehlende MH führt zu mehr chirurgischen Interventionen 2 –MH führt häufiger/länger zu Remission 3 Solide Evidenz für MH Benefit, aber –Mangelnder Konsens hinsichtl. der besten prädiktiven Biomarker –Beurteilung der Mukosaheilung ist invasiv und kostenträchtig –Keine einheitliche Definition der MH Mukosaheilung Hintergrund

87 Keine validierte Definition von MH oder endosk. Remission M.Crohn: Komplettes Verschwinden aller Ulzerationen ? zu sehr schwarz / weiß” C.ulcerosa: normales Gefäßmuster, keine Ulcera, keine granulierte Mukosa ? verändert die Persistenz von mildem Erythem u. Granularität die Prognose? veränderte Gefäßzeichnung? Keine validierte Definition von MH oder endosk. Remission M.Crohn: Komplettes Verschwinden aller Ulzerationen ? zu sehr schwarz / weiß” C.ulcerosa: normales Gefäßmuster, keine Ulcera, keine granulierte Mukosa ? verändert die Persistenz von mildem Erythem u. Granularität die Prognose? veränderte Gefäßzeichnung? Kane, S. Endoscopic healing should be a goal for everyone with ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. doi: /ibd D'Haens, G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 132, 763–786 (2007). Definition Mukosaheilung

88 M.Crohn Therapiestrategien Individuelle, auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Therapie, die potenziellen Nutzen und mögliche Risiken abwägt Konventionelle, konservative „Step-up“-Abfolge von Medikamenten Neuerer Ansatz: „Top-down“-Strategie mit frühzeitigem Einsatz von Biologika und Immunsuppressiva

89 M.Crohn Therapiestrategien Beeinflussung des Krankheitsverlaufs: Nachhaltigkeit durch frühzeitigen Therapiebeginn Grafik modifiziert nach Jones J., Panaccione R., Curr Opinion Gastroenterol. 2008; 24:

90 Medikamentöse Therapie CED Aminosalizylate Mesalazin Sulfasalazin Olsalazin Steroide Prednison Prednisolon Methylprednison Budesonid u.a. Supportiva Loperamid Ballaststoffe Cholestyramin Spasmolytika Schmerzmedikamente Vitamine Immunmodulatoren + Biologika Azathioprin/6-MP Methotrexat Tacrolimus/Cyclosporin Adalimumab/Infliximab Vedolizumab Antibiotika Ciprofloxacin Metronidazol Rifaximin Probiotika E. coli Nissle Ernährungstherapie parenteral enteral Chirurgie z.B. bei Stenosen, Dysplasien, Karzinom, refraktäre Verläufe, Therapienebenwirkungen

91 Cortisonpräparate gute Kurzzeitergebnisse schlechte Langzeitergebnisse keine Remissionserhaltung hohe Nebenwirkungsrate (Cushing, Osteoporose, Infektionen) keine Mukosaheilung keine Veränderung des Krankheitsverlaufes Budesonid bei leichter/mäßiger Aktivität mit weniger Nebenwirkungen

92 5-ASA/Mesalazin Morbus Crohn nur bei leichter Aktivität Colitis ulcerosa Standardtherapie mit guten Kurz- und Langzeitergebnissen Veränderung des Krankheitsverlaufes Chemoprotektiv hinsichtlich Darmkrebs

93 Azathioprin/6-MP, Methotrexat Induktionstherapie Langzeittherapie Reduktion Steroidbedarf Veränderung des Krankheitsverlaufes evtl. bei fühzeitigem Einsatz (MTX verändert bei rheumatoider Arthritis den Krankheitsverlauf !) Postoperativ Reduktion des Darmkrebsrisikos

94 Induktionstherapie Langzeittherapie Mukosaheilung Veränderung des Krankheitsverlaufes ? TNF-Antikörper: Adalimumab, Infliximab, Golimumab

95 Vedolizumab Anti-Integrin (alpha 4, beta7) Antikörper Selektive Wirkung im Darm Induktionstherapie und Langzeittherapie nach Versagen der Standardtherapie

96 Behandlungstrategien bei Morbus Crohn Medikamente (Aminosalicylate)ImmunsuppressivaSteroide Sulfasalazin Mesalazin Prednisolon Prednison oder Budesonid Azathioprin 6-Mercaptopurin oder Methotrexat Biologika Adalimumab Infliximab Golimumab Vedolizumab

97 Morbus Crohn Probleme der Therapie –Aminosalicylate (5-ASA/Sulfasalazin) Geringe Effektivität Toxizität gering –Steroide Nebenwirkungen bei Langzeittherapie, kein Remissionserhalt –Budesonid Kein Nutzen im Remissionserhalt bei mittelschwerem und schwerem Morbus Crohn –Immunsuppressiva (AZA, 6-MP, Methotrexat) Langsamer Wirkeintritt Dosisabhängige Toxizität Methotrexat: nicht bei geplanter Schwangerschaft oder Schwangerschaft (teratogen) –TNF- ɑ -Inhibitoren Wirkverlust Infusionsreaktionen (Infliximab), Injektionsreaktionen (Adalimumab), Infektionsrisiko

98 ) Morbus Crohn Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität – ileocoecaler Befall - Remissionsinduktion 5-ASA oder Budesonid 3 – 4 g/Tag 9 mg/Tag Therapieerfolg Kein Ansprechen nach Tagen Kein Ansprechen nach Tagen Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag Prednisolon 50 – 60 mg/Tag Therapieerfolg Evtl. evtl.

99 Morbus Crohn Schub mit hoher Aktivität – Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie *Bei häufigen Schüben: ≥ 4 Jahre TNF Blocker ± Azathioprin Steroidreduktion ≥ 12 Wochen TNF Blocker ± Azathioprin Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag Prednisolon ± Azathioprin Therapieerfolg Kein Ansprechen nach Tagen Alternativer TNF-Blocker, Vedolizumab Kein Ansprechen Therapieerfolg

100 Leichter bis mäßig schwerer SchubSchwerer Schub Systemisch wirksames Steroid Ansprechen Anti-TNF +/- Immunsuppressiva ja Nein Mesalazin, Sulfasalazin Budesonid neinjanein ja Therapieübersicht Morbus Crohn OP Ansprechen Dauerbehandlung? Dauerbehandlung mit Immunsuppressiva oder/und anti-TNF, ggf. Vedolizumab OP-Indikation? ja nein ja

101 Colitis ulcerosa Therapiestrategien Grafik modifiziert nach Hanauer SB. Aliment Pharmacol Ther 2008;27(suppl 1):15–21 Operation Infliximab Ciclosporin Vedolizumab Anti-TNF Azathioprin/6-MP Systemische Kortikoide 5-ASA Aminosalicylate (oral u./o. rektal) (5-ASA) Fulminant Schwer Mittelschwer Mild

102 Colitis ulcerosa Therapieentscheidung Trotz evidenzbasierter Medizin u. Leitlinien häufig individuelle Entscheidungen notwendig Krankheitsaktivität Komplikationen, Begleiterkrankungen Krankheitsdauer Evidenzbasierte Leitlinien Bisherige Therapieerfolge und Nebenwirkungen Individuelle Erfahrung des Behandlers Patientenwünsche Alter / Lebensplanung

103 Behandlungstrategien bei C. ulcerosa Medikamente AminosalicylateImmunsuppressivaSteroide Sulfasalazin Mesalazin Bei Unverträglichkeit: Prednisolon Prednison Budesonid Azathioprin 6-Mercaptopurin Methotrexat Cyclosporin Tacrolimus Biologika Adalimumab Infliximab Vedolizumab Probiotika (E. coli Nissle)

104 Zusammenfassung-DGVS-Leitlinie Colitis ulcerosa ASASteroideAza/MTX/CyA/Tacrolimus/ Infliximab/Adalimumab Proktitis1. Wahl2. Wahl3. Wahl Linksseiten-Colitis1. Wahl2. Wahl3. Wahl Ausgedehnte Colitis1. Wahl2. Wahl3. Wahl Hohe Aktivität1. Wahl2. Wahl, oder auch 1. Wahl steroidrefraktär1. Wahl oder Operation Immunsuppressiva- refraktär Operation

105 Leichter bis mäßig schwerer SchubSchwerer Schub Ansprechen ja Mesalazin >2 g/d oral+rektal plus Steroid oral neinjanein Kolektomie Steroid oral/i.v. Ansprechen ja nein Ansprechen Remissionserhalt Mesalazin janein Aza, anti-TNF, Vedolizumab, Tacr.? janein Anti-TNF, CSA/Tacrolimus nein Therapieübersicht Colitis ulcerosa

106 Biologika bei CED Wirkung von TNF-α-Inhibitoren am Beispiel Adalimumab Adalimumab verbindet sich mit dem Botenstoff TNF-α und fängt ihn ab. Das Zytokin kann nicht mehr an den Rezeptor andocken. Der Krankheitsmechanismus ist unterbrochen, da der Rezeptor nicht aktiviert wird und kein Signal für die Entzündung gibt. Die Entzündung kann abklingen und die Beschwerden verschwinden. Durch die Bindung wird TNF- ɑ „markiert“ und so vom Immunsystem als „schädlich“ erkannt und abgebaut.

107 Biologika bei CED Infliximab –Human/muriner (25% Maus), monoklonaler IgG1-Antikörper –Applikation: Infusion –Indikation Morbus Crohn Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden Aktiver MC mit Fistelbildung, wenn Antibiotika und Immunsuppressiva versagen Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie –Indikation Colitis ulcerosa Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA) Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie Fachinformation Remicade ®, Stand: März 2012

108 Biologika bei CED Adalimumab –Humaner monoklonaler TNF- ɑ -Antikörper (IgG1) –Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den Patienten –Indikation Morbus Crohn Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden –Indikation Colitis ulcerosa Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA) Fachinformation HUMIRA ®, Stand: April 2012

109 Biologika bei CED Golimumab –Humaner monoklonaler TNF- ɑ -Antikörper (IgG1) –Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den Patienten –Indikation Colitis ulcerosa Mittelschwere bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA) Fachinformation Simponi ®, Stand: April 2012

110 Biologika bei CED Vedolizumab –Humaner monokaler gegen α4β7-Integrin gerichteter Antikörper, damit Darm-selektiv –Applikation: Infusion –Indikation: Colitis ulcerosa, M. Crohn Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Erkrankung, die entweder auf konventionelle Therapie oder einen der Tumor- nekrosefaktor-alpha(TNFα)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

111 Anti-TNF-Therapie – Mono oder Combo ?

112 Jones JL et al. Gastroenterology 2013;144(Suppl. 1):S179 Anti-TNF Mono- oder Kombinationstherapie Anti-TNF Mono- oder Kombinationstherapie Klinische Remission Systematic review of 11 RCTs in patients with luminal and/or fistulising CD who received anti-TNF therapy with/without concomitant IM therapy; combination therapy was not associated with serious adverse events compared to monotherapy across all anti-TNF therapies Certolizumab Adalimumab Infliximab OR: 0.93 (0.65, 1.34) OR: 0.88 (0.58, 1.35) OR: 1.79 (1.06, 3.01) Favours anti-TNF monoFavours anti-TNF/IM combo

113 Primäres Nicht-Ansprechen (10 – 30%) Sekundärer Wirksamkeitsverlust (13 – 24%) Mechanismen: Mangelnde Patientenadhärenz Gestörte Pharmakokinetik (beschleunigter Medikamentenabbau durch Antikörperbildung oder andere Mechanismen) Gestörte Pharmakodynamik (mangelndes Ansprechen des Entzündungsprozesses auf TNF-Antikörper) Versagen der Anti-TNF Therapie

114 Talspiegel (ADA, IFX) nachweisbar Talspiegel (ADA, IFX) nicht nachweisbar Aktive Entzündung keine Entzündung AK-Spiegel hoch Endoskopie Bestimmung von Antikörpern gegen ADA (ATA) oder IFX (ATI) AK-Spiegel 0 oder niedrig Wechsel des Therapieprinzips (kein Anti-TNF) Suche nach anderer Ursache (z.B. Stenose) Wechsel auf anderen TNF-AK Optimierung mit demselben TNF-AK (z.B. Dosiserhöhung, Intervallverkürzung, Zugabe Aza, etc.) Bestimmung von Medikamententalspiegeln (ADA, IFX) Was tun, wenn die Anti-TNF Therapie versagt?

115 Unbeantwortete Fragen zur Therapie bei CED Welche Patienten profitieren am ehesten von einem frühen Einsatz der anti-TNF Therapie? Kombinationstherapie: wann und wie lange ? Wann kann die Therapie wieder beendet werden? Therapie bei Symptomfreiheit aber Entzündungsaktivität? Therapieoptimierung durch Bestimmung von Medikamenten- u. Antikörperspiegel?

116 Infektionen das Infektionsrisiko unter einer Therapie mit immunsuppressiven Medikamenten, einschliesslich Kortisonpräparaten, ist erhöht bei einer Kombinationstherapie aus mehreren immunsuppressiven Medikamenten steigt das Risiko mit Hinzunahme jedes weiteren immunsuppressiven Medikaments deutlich an ältere Patienten und Pat. mit Mangelernährung sind durch Infektionen besonders gefährdet

117 Infektionen Screening - Impfstatus bei Erstdiagnose bzw. spätestens vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie soll bei allen Patienten ein Impfstatus erhoben und ein Infektionsscreening für Hepatitis B und Tuberkulose durchgeführt werden vor Einleitung einer Therapie mit TNF  -AK muß die TBC-Diagnostik aktualisiert werden

118 Immunsuppressiva u. Biologika bei CED Impfungen Kontrolle und Auffrischung des Impfstatus am besten bei Diagnose, spätestens vor Therapiebeginn Keine Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG, Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, Windpocken) unter Biologika-Therapie Standardimpfungen analog Vorgaben der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts Effizienz von Impfungen kann allerdings unter Anti-TNF-α-Therapie abgeschwächt sein

119 Morbus Crohn Ernährungstherapie Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS Ernährungstherapie kann bei Morbus Crohn mit Ileozökalbefall und leichter bis mäßiger Entzündungsaktivität erfolgen Bei Mangelernährung ist eine enterale Sondenernährung und/oder Trinknahrung mit hochmolekularen Lösungen indiziert Ausgleich spezifischer Defizite (Spurenelemente, Vitamine und Eisen), wobei die Gabe von Eisen bei aktiver Erkrankung nur parenteral erfolgen sollte Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46:

120 Colitis ulcerosa Anämie (Blutarmut) Empfehlungen der ECCO Blutarmut ist am häufigsten Folge von Eisenmangel und/oder chronischer Entzündung. Eisenmangel kann im Blut nachgewiesen werden (Ferritin < 30 mcg/ml, Transferrinsättigung < 16%). Bei aktiver Entzündung kann auch bei höheren Ferritinwerten ein Eisenmangel bestehen (bis 100 mcg/g). Zum Ausgleich des Eisenmangels ist intravenös gegebenes Eisen wirksamer und verträglicher als Tabletten oder Kapseln. Bei schwerer Blutarmut (Hb < 10 g/dl) sollte Eisen immer intravenös gegeben werden. Van Assche et al. JCC 2013; 7: 1 – 33

121 Anämie und CED Klinisches Bild und Lebensqualität: Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel Cognitive Dysfunkton Cognitive Dysfunkton Tachykardie Tachykardie Dyspnoe Dyspnoe Menorrhagien, Amenorrhoe Menorrhagien, Amenorrhoe Potenzstörungen Potenzstörungen Lebensqualiät wie bei Tumoranämie !

122 Anämie bei CED Definition der Anämie Hämoglobin and Hämatokrit-Minimalwerte zur Anämiebestimmung. Hämoglobin Hämatokrit Alter oder Geschlecht (µg/L) (mmol/L) % Kinder 6 Monate bis 5 Jahre Kinder 5-11 Jahre Kinder Jahre Frauen Schwangere Männer WHO/UNICEF/UNU 1998

123 Eisenmangelanämie Anämie mit biochemisch nachgewiesenem Eisen-Mangel Anämie chron. Erkrankungen (ACD) Störung des Eisen-Stoffwechsels durch Entzündungsmediatoren: Eisen wird im RES zurückgehalten – Einfluss auf Erythropoese und Überleben der Erythrozyten Gasche et al., Inflamm Bowel Dis 2007 Anämie und CED

124 Anämie bei CED Anämie bei CED Eisenstoffwechsel des Menschen Stein et al., Z Gastroenterol 2008

125 Anämie bei CED Eisenresorption Stein et al., Z Gastroenterol 2008

126 Anämie bei CED Hepcidin in der Regulation der Eisenresorption Stein et al., Z Gastroenterol 2008

127 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Eisenmangelanämie Eisenresorption bei MC Semrin et al. Inflamm Bowel Dis 12: (h) Serumeisen (µg/dl) RemissionSchub 18 %

128 Anämie bei CED Häufig –Eisenmangel –Anämie chronischer Erkrankungen Gelegentlich –Vitamin B 12 -/ Folsäuremangel –Medikamenten-induziert (Sulfasalazin, Thiopurine) Selten –Hämolyse –Myelodysplastisches Syndrom –Chronische Niereninsuffizienz –Aplasie (meist Medikamenten-induziert) –Angeborene Hämoglobinopathien oder Störungen der Erythropoese Ätiologie von Anämien bei CED Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

129 Anämie bei CED Hämoglobin, Ferritin and CRP als Screeningparameter Bei Patienten in Remission oder mit mildem Verlauf sollten die Parameter alle 6-12 Monate bestimmt werden Bei ambulanten Patienten im akuten Schub sollte die Bestimmung alle 3 Monate erfolgen Risikopatienten für Vitamin B 12 - oder Folsäuremangel (z.B. Dünndarmbefall oder –resektion) brauchen adäquates Monitoring Vitamin B 12 - und Folsäure-Serumlevel sollten mindestens jährlich, oder beim Auftreten einer Makrozytose bestimmt werden Anämiescreening Statement 1B [Grad D] Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

130 Anämie bei CED Anämieabklärung sollte bei verminderten Hämoglobinwerten erfolgen Die Minimalabklärung erfasst Serumferritin, Transferrinsättigung und CRP Weiterführende Abklärung, wenn diese Untersuchungen nicht die Anämieursache aufzeigen, oder die therapeutischen Interventionen keinen Erfolg zeigen Weiterführende Abklärung erfasst Serumtransferrin, Vitamin B 12, Folsäure, Haptoglobin, Laktat Dehydrogenase, Kreatinin, Retikulozyten und Leukozyten-Differentialblutbild Bleibt die Anämieursache weiterhin unklar sollte ein Hämatologe hinzugezogen werden Anämieabklärung Statement 1C [Grad D] Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

131 Anämie bei CED [Grade B] Eisenstatus beim Erwachsenen (=>Serum-Ferritins und Transferrin-Sättigung) Serum Transferrin Ferritin Saturation (µg/L) % Verminderte Einsenspeicher beim gesunden Erwachsenen oder bei CED-Patienten in Remission<30 <16 Verminderte Eisenspeicher bei aktiver CED<100 <16 Adäquate Eisenspeicher> Mögliche Eisen-Überladung>800 >50 Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

132 Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 7, (2010) Empfehlung

133 Zusammenfassung Anämie als häufigste extraintestinale Komplikation der CED (Prävalenz 8.8 – 73.7%) Anämie erhebliche Beeinträchtigung AZ, Lebensqualität, Zunahme der Hospitalisierung Ursache: Eisenmangelanämie und/oder Anämie der chronischen Erkrankung Erfassung des Eisenstatus: Transferrin –Transferrinsättigung, Serumferritin Therapie: am ehesten Fe i.v. Therapie: am ehesten Fe i.v.

134 Alternative Verfahren – Empfehlungen der DGVS I –Probiotika wie E.coli Nissle, Lactobacillus GG oder Saccharomyces boulardii sind in ihrer Wirksamkeit zur Remissionserhaltung nicht gesichert. allerdings: Kleine Studie zur Therapie mit E. coli Nissle bei Morbus Crohn mit Kolonbefall zeigt positiven Effekt auf Remissionserhaltung 1 ; positiver Effekt von Probiotika in Colitis ulcerosa-Studien publiziert. –Omega-3-Fettsäuren können zur Remissionserhaltung nicht empfohlen werden. allerdings: In einer Studie zur Remissionserhaltung mit 78 Morbus-Crohn-Patienten wurde die Wirksamkeit von Fischöl-Präparaten bewertet. Es konnte eine signifikante Reduktion der Rezidivrate gezeigt werden 2 ; Studie von Nakazawa und Hibi belegt einen Benefit von Fischölpräparaten bei Morbus Crohn. 3 Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: ; 1 Malchow HA. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 653–658; 2 Belluzzi A et al., N Engl J Med 1996; 334: 1557–1560; 3 Nakazawa A, Hibi T, J Gastroenterol 2000; 35: 173–175

135 Alternative Verfahren – Empfehlungen der DGVS II –Trichuris suis ovata (TSO) führt bei leichter bis mäßiggradiger Krankheitsaktivität (MC / CU) zu einer Remissionsinduktion. allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen und kann nicht empfohlen werden. –Weihrauch (Boswellia serrata) ist im akuten Schub (MC) einer Therapie mit Mesalazin zur Reduktion der Krankheitsaktivität nicht unterlegen. allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen; Berücksichtigung bei der Wirksamkeitsbewertung von Boswellia serrata, dass auch Mesalazin bei der sTherapie des akuten Schubes nur gering wirksam ist. –Akupunktur kann im akuten Schub komplementär zur Reduktion der Krankheitsaktivität eingesetzt werden. Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46:

136 Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Operative Maßnahmen Bei Versagen medikamentöser Therapie (therapierefraktärer Verlauf) Bei Komplikationen Bei hohem Darmkrebs-Risiko (Colitis ulcerosa: Dysplasien, Karzinom) Morbus CrohnColitis ulcerosa Komplikationen: Fisteln, Perforation, Blutungen, Stenosen/Strikturen Komplikationen: Toxisches Megakolon, Perforation, Blutungen, Nachweis intraepithelialer Neoplasien Therapierefraktärer Ileozökalbefall (Ileozökalresektion) Therapierefraktärer Verlauf (Kolektomie mit anschl. Anlage ileoanaler Pouch)

137 CED: operative Maßnahmen –Resektion = Entfernung eines Teils des Darms –Anastomose = Zusammennähen verbleibender Darmanteile –Pouch = Operativ im Bauchraum angelegtes Reservoir als Ersatz für entfernte Darmabschnitte  Sinn: Sammeln von flüssigem Darminhalt des Dünndarms im Reservoir für verzögerte Darmentleerung  meist ileoanaler Pouch (Dünndarmreservoir vor dem Anus) –Indikationen: i.d.R. narbige Verengungen (Strikturen), Darmverschluss (Ileus) aufgrund von Strikturen, Perforation, konservativ nicht beherrschbare Entzündungen, Blutungen

138 CED: operative Maßnahmen Ileoanaler Pouch

139 Versagen/ Unverträg- lichkeit Anti-TNFs (MTX?) Hohes Rezidivrisiko* nichts5-ASA Niedriges Rezidivrisiko Azathioprin/6-MP *Rauchen Vor-OP Penetrierender Verlauf Perianale Erkrankung Ausgedehnte Dünndarmresektion Ggf. Koloskopie nach 3-6 Mo nach 3-6 Mo Postoperative Rezidivprophylaxe des Morbus Crohn

140 Ergebnisse mit „neuen Biologika“ bei CED MechanismusMorbus CrohnColitis ulcerosa Golimumab Anti-TNF+ Vedolizumab Anti-Integrin a4ß7 ++ Ustekinumab Anti-IL12/23 p40+ (nach anti-TNF- Versagen) Secukinumab Anti-IL17Nachteilig! Tofacitinib JAK-Inhibitor-+

141 Stuhltransplantation bei CED

142

143 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

144 Vorschläge des EPACT-2 update panels für MC: V. Pittet et al ECCO 2013, OP 22 Grundsätzliche Überlegung: nach 4 Jahren Therapie möglich Anti-TNF nach 2 Jahren klinischer und endoskopischer Remission nach 4 Jahren klinischer Remission AZA bzw. MTX nicht innerhalb der ersten 2 Jahre, unabhängig von klinischer/ endoskopischer Remission bzw. früherer chir. Intervention Wann kann die Therapie beendet werden ?

145 Praktisches Vorgehen Steroidfreie klinische Remission Entzündungsserologische Parameter (CRP, Thrombozyten etc.) im Normbereich Faekale Marker (z.B. Calprotectin) im Normbereich Endoskopisch / histologisch Mukosaheilung Trotz „deep remission“ muß mit einer Rezidivrate von 30 – 50% / Jahr gerechnet werden

146 Wie verändert die Therapie den Verlauf der CED die Kostenstruktur

147 Rungoe C et al. Gut doi: /gutjnl Operationswarscheinlichkeit bei dänischen Patienten mit M.Crohn in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Diagnose

148 Versorgung von CED Patienten: Kostenanalyse Univ. Kliniken und Allgemeinkrankenhäuser in England van der Valk M E et al. Gut 2014;63:72-79

149 Behandlungsziele M.CrohnC.ulcerosa Historische Ziele: Klin.Besserung / Remission + + Aktuelle Ziele: Steroidfreie Remission + + Endoskopische Heilung + + Weniger Krankenhaus + + Weniger Chirurgie + + Zukünftige Ziele: Weniger Strikt:/Fisteln/Absz. + Verhinderung Dysplasie / Krebs + + Normale Darmfunktion + + Weniger Infektionen + +

150 Profiling für die beste Therapieentscheidung Die Beurteilung der Prognose in einem frühen Krankheitsstadium ist für die Entwicklung eines geeigneten Therapieplanes von essentieller Bedeutung Indolent Aggressiv Step-up Vermeide intensive Therapie, Immunsuppression, Nebenwirkungen Top-down Frühe intensive Therapie zur Vermeidung von Komplikationen

151 Welche Prognosefaktoren ? Klinik (Alter, Befallsmuster, Verlauf, Symptome) Endoskopie (Mukosaheilung) Bildgebung Stuhl (Calprotectin) Serologische und Labormarker (CRP, ASCA, ANCA, OmpC) Genetik (>100, insbesondere NOD2/CARD15) 151

152 Die Bedeutung der Stratifizierung und Einschätzung der Prognose 152 Für den Patienten ●Individuelle Therapie nach Phänotyp und Progressionswahr- scheinlichkeit ●Bessere Wirksamkeit der Medikamente ●Höhere Remissionsrate ●Weniger Invalidität ●Weniger Nebenwirkungen Für den Arzt ●Gezieltere Behandlung von Patienten mit mehr Benefit und weniger unerwünschten Arzneimittelwirkungen ●Besseres Benefit / Risiko Verhältnis Für das Gesundheitssystem ●Bessere Phänotypisierung der Erkrankung und Einschätzung der Medikamentenwirkung ●Effiziente Nutzung der verfügbaren Resourcen ●Weniger Verordnung ineffektiver Medikamente ●Niedrigere Kosten ●Erhöhte Kosten Effektiviät

153 Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2015 Kontakt: Gastro-Liga e.V. Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung Friedrich-List-Str. 13, Gießen

154 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg i. Br. Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2015 Mit freundlicher Unterstützung von


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