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Der Weg eines Medikaments

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Präsentation zum Thema: "Der Weg eines Medikaments"—  Präsentation transkript:

1 Der Weg eines Medikaments
03. Dezember 2015 (zu verändern im Titelmaster) Der Weg eines Medikaments Referent, Funktion (einzugeben im Titelmaster)

2 Übersicht der Entwicklungsphasen
Präklinische Phase Forschung Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforsch-ung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Gleichzeitig wird es weiterhin am Tier getestet. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt.

3 Innovative neue und sichere Medikamente dringend benötigt
Mehr als Krankheiten sind bekannt* aber nur etwa ein Drittel adäquat behandelbar Viele Krankheiten können zwar behandelt aber (noch) nicht geheilt werden Von anfangs rund 1 Mio. neuen Substanzen kommen ~ 9 zum Einsatz am Menschen und 1 erreicht am Ende den Markt Bsp. Alzheimer: derzeit jährliche Neuerkrankungen; steigende Tendenz (demografische Entwicklung) Vor allem demografisch bedingte Krankheiten wie eben Alzheimer werden künftig an Bedeutung gewinnen und machen weitere Forschung und Entwicklung dringend notwendig  nach wie vor grosser Bedarf zur Forschung „unmet medical need“ Bild: vfa * Reallexikon der Medizin, Urban & Schwarzenberg (1971)

4 Beispiele für dringend benötigte neue Medikamente
Infektionskrankheiten AIDS Antibiotikaresistenz Chronische Erkrankungen Diabetes Bewegungsapparat (z.B. Osteoporose) Hepatitis C Älter werdende Gesellschaft Herz-Kreislauf-Erkrankungen Krebs Neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Alzheimer) ‘Orphan Diseases’ Oft genetische Krankheiten, die nur in kleinen Patientengruppen auftreten

5 Einige Fragen vor Beginn eines Forschungsprojekts …
Gibt es neue Erkenntnisse über die Ursachen einer Krankheit? Gibt es neue mechanistische Ansätze zu Behandlung? Können die Nebenwirkungen vorhandener Medikamente verringert werden? Kann die Anwendung verbessert werden (z.B. oral statt intravenös)?

6 Langer und risikoreicher Prozess
Durchschnittliche Dauer: 8 bis 12 Jahre Hat man sich auf eine Krankheit festgelegt, beginnt ein risikoreicher Prozess zur Entwicklung eines neuen Medikaments, der im Durchschnitt 8 bis 12 Jahre dauert. Die Erfolgswahrscheinlichkeit, ein neues Medikament auf den Markt zu bringen, liegt bei nicht einmal einem Prozent. Die Forschungs- und Entwicklungskosten für ein erfolgreich auf den Markt gebrachtes Medikament betragen rund eine Milliarden Schweizer Franken.

7 Übersicht der Entwicklungsphasen
Forschung Präklinische Phase Forschung Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt. Die Entwicklung beginnt mit der Forschung.

8 Wird überwiegend an Universitäten durchgeführt
Forschung Grundlagenforschung Wird überwiegend an Universitäten durchgeführt Funktion und Störung der normalen Lebensabläufe werden (meist) auf Ebene der Zellen aufgeklärt Grundlegende Mechanismen der Entstehung einer Erkrankung werden aufgeklärt Viele Untersuchungen können an Zellen und Geweben durchgeführt werden (in vitro, d.h. im Reagenzglas) Tiermodelle kommen nur dann zum Einsatz, wenn alternativ kein in-vitro-Modell zur Verfügung steht und die Erkenntnisse für den Menschen relevant sind

9 Reduce: Verringerung der Anzahl Versuchstiere pro Versuch
Forschung „3R“ Sind Tierversuche notwendig, orientieren sie sich stets an allgemeinen Tierschutzvorschriften zum Schutz der Versuchstiere Richtlinie „Reduce (Vermindern) – Refine (Verbessern) – Replace (Vermeiden)“ (3R) als Grundsatz für Tierversuche Reduce: Verringerung der Anzahl Versuchstiere pro Versuch Refine: Verbesserung der Bedingungen für die Tiere, um die Belastung möglichst gering zu halten Replace: Tiermodelle durch Versuche im Reagenzglas oder am Computer ersetzen. Die Würde des Tiers steht immer an erster Stelle und ist durch den schweizerischen Gesetzestext geschützt 1959 wurde von britischen Wissenschaftlern das Konzept der „3R“ entwickelt. Unter diesem Konzept werden ständig neue Möglichkeiten gesucht und gefunden, die Versuche an Tieren durch alternative Methoden zu ersetzen und wo dies nicht möglich ist, die Belastung für sie möglichst gering zu halten sowie ihre Lebensumstände in den Labors zu verbessern. Seither konnte ein Rückgang der Tierversuche um bis zu 75% erreicht werden, wobei noch immer nicht vollständig auf sie verzichtet werden kann. Zusätzlich müssen sämtliche durchgeführten Tierversuche zuvor von einer Tierschutzkommission, welcher unter anderem auch immer Vertreter des Tierschutzes angehören, genehmigt werden.

10 Forschung „3R“

11 Forschung „Target“-Suche Aus der Grundlagenforschung resultieren die Erkenntnisse, die die Basis zur Entwicklung eines neuen Medikaments bilden Häufig beruht die zu behandelnde Krankheit auf einer Fehlfunktion des Körpers und es muss zunächst ein Angriffspunkt im Körper („Target“) gefunden werden Das neue Medikament soll diesen Angriffspunkt so beeinflussen, dass die Krankheit geheilt oder gelindert wird Target: Dies ist ein Angriffspunkt im Körper, welcher den Krankheitsprozess massgeblich beeinflusst oder auslöst. Diese Angriffspunkte sind meist Enzyme oder Rezeptoren.

12 Forschung Was ist ein Enzym? Enzyme sind grundlegend für alle chemischen Vorgänge des Körpers (z.B. Verdauung, Blutgerinnung, Auf- und Abbau neuer Zellen) verantwortlich Beispiele: Das Blutenzym Thrombin erzeugt bei der Gerinnung die Fibrin-Fasern, aus denen Wundschorf und Blutgerinnsel bestehen. Es ist das Target mehrerer Wirkstoffe gegen Blutgerinnsel. Hepatitis-C-Viren verwenden das Enzym HCV-Protease, um in einer Leberzelle neue Viren aufzubauen. Wirkstoffe aus der Klasse der HCV-Protease-Hemmer verhindern das und können deshalb zur Heilung einer Hepatitis C eingesetzt werden.* Folie ist optional: Auch Erreger haben Enzyme, deren Funktionen durch die Wirkung von entsprechenden Medikamenten gehemmt oder unterdrückt werden können. Jedes Enzym ist auf eine ganz bestimmte Reaktion spezialisiert. *http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html

13 Forschung Was ist ein Rezeptor? Rezeptoren sind quasi die „Empfangsantennen" einer Zelle und empfangen Hormone und andere Botenstoffe, die an Zellen versendet werden Beispiel: Die Beta-Rezeptoren an Herzzellen sind die „Antennen" für das Hormon Adrenalin. Empfangen sie es, veranlassen sie das Herz dazu, schneller zu schlagen. Sie sind aber auch die Targets der Betablocker: einer Gruppe von Wirkstoffen, die Betarezeptoren stilllegen. Betablocker werden u.a. verschrieben, wenn sich das Herz eines Patienten nicht durch zu schnelles Schlagen überanstrengen oder der Blutdruck gesenkt werden soll.* Folie ist optional *http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html

14 Welche Substanz wirkt am „Target“?
Forschung „Target“-Suche Massentests (High-Throughput Screening) mit bis zu verschiedenen Substanzen aus sogenannten Substanz-Bibliotheken Welche Substanz wirkt am „Target“? 1. Ist ein geeignetes „Target“ gefunden, folgt im nächsten Schritt die Suche nach einer passenden Wirksubstanz: 2. Diese Wechselwirkung findet statt, wenn der eingesetzte Wirkstoff das „Target“ entweder hemmt oder aktiviert. 3. Dieses Prinzip funktioniert wie ein Schloss:  Nächste Folie Bild by Bayer

15 Forschung Target und Substanz als Schlüssel-Schloss Prinzip „Hit“
Der zu beeinflussende Angriffspunkt ist dabei das Schloss, zu welchem von unzähligen Schlüsseln, die in diesem Vergleich die Substanzen bzw. Wirkstoffe sind, letztlich nur wenige passen. Substanzen, bei denen eine Reaktion mit dem „Target“ stattfindet, werden „Hits“ genannt. Diese werden im Anschluss weiter auf ihre Wirkstärke hin untersucht. Im Durchschnitt werden von ursprünglich 5'000 bis 10'000 untersuchten Wirksubstanzen nur 20 weiter entwickelt. „Hit“

16 Forschung „Target“-Suche „Screening“- Untersuchungen erfolgen in vitro (d.h. im Reagenzglas) an Zellen und Geweben Die aussichtsreichsten Kandidaten aus dieser Untersuchung werden anschliessend auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit in Tiermodellen getestet Diese Versuche am Tier finden teilweise an genetisch veränderten Tieren statt. Der Charakter der Biologie des Wirkstoffkandidaten wird so untersucht. Es kommen Anwendungen bildgebender Verfahren (Imaging) zum Einsatz.

17 Machbarkeit der chemischen Herstellung
Forschung Weiterentwicklung der Wirkstoffkandidaten Auswahl und Weiterentwicklung der am besten geeigneten Arzneimittelkandidaten Machbarkeit der chemischen Herstellung Erste Untersuchungen zur Giftigkeit, zum Stoffwechselverhalten und den generellen Abläufen im Körper, denen die Kandidatensubstanz unterliegt Optimierung der am besten geeigneten Substanz bezüglich Wirksamkeit und Selektivität am „Target“ Giftigkeit = Toxikolgie Stoffwechselverhalten = Metabolismus Generelle Abläufe im Körper, die die Arznei unterläuft = Pharmakokinetik

18 Forschung Weiterentwicklung der Wirkstoffkandidaten
Die „Hits“, also die Substanzen, die mit dem Angriffspunkt reagiert haben, taugen in ihrer ursprünglichen Form noch nicht zum eigentlichen Wirkstoff. Sie werden deshalb chemisch so verändert, dass sie die Voraussetzungen für einen neuen Medikamentenwirkstoff erfüllen können. Bildlich gesprochen könnte man sagen, dass der Schlüssel zuvor in das Schloss passte, es aber nicht aufschliessen konnte, um die gewünschte Wirkung zu erhalten. Der Schlüssel wird nun also so verändert, bis das Schloss geöffnet werden kann.  diese Entwicklung der Wirkstoffoptimierung kann mehrere Jahre dauern

19 Übersicht der Entwicklungsphasen
Präklinische Phase Präklinische Phase Forschung Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt. Es folgt die Präklinische Phase.

20 Erkennung reaktiver Stoffwechselprodukte
Präklinische Phase Verstoffwechselung der Arzneimittel Eine Batterie von mindestens 10 verschiedenen in vitro Versuchstypen ist für jeden der Wirkstoffe auszuführen. Diese dienen beispielsweise zur: Identifikation einer Induktion von Leberenzymen (CYP P450) oder Interaktion von Enzymen Erkennung reaktiver Stoffwechselprodukte Bestimmung der Stabilität im Blutplasma bei Tier und Mensch Bindung des neuen Produktes an Plasmaprotein Erkennung von aktiven Transportmechanismen des Kandidaten innerhalb von Zellen

21 Entwicklung eines nicht-invasiven Hundemodells zur Gewinnung von Galle
Präklinische Phase Beispiel für die Kategorie „Refinement“ in dieser Entwicklungsphase Entwicklung eines nicht-invasiven Hundemodells zur Gewinnung von Galle Bauchwandschnitt, postoperative Schmerzen und die lange Erholungszeit fallen mit dem neuen Modell weg Folie ist optional: Versuche zur Bestimmung, was mit dem Medikament während der Stoffwechselvorgänge passiert, sind unumgänglich, bevor der Wirkstoff an den Mensch gegeben werden kann. Für viele dieser Tests ist Galle notwendig (Galle ist für die Spaltung von Fetten und die Ausscheidung schwer wasserlöslicher Stoffe zuständig und an jedem Verdauungsvorgang beteiligt). Bislang wird die Galle per Bauchwandschnitt und anschliessender Gallengangskathetisierung gewonnen und ist für den Hund mit Schmerzen und einer fünfwöchigen Erholungsphase verbunden. Mit der neuen Methode kann die Galle mit der gleichen Vorrichtung gewonnen werden, wie sie beim Menschen zur Gewinnung von Material aus dem oberen Magendarmtrakt verwendet wird. Dieser Vorgang ist für Mensch und Hund schmerzfrei und ist nach der Galleentnahme bereits abgeschlossen.

22 Präklinische Phase Sicherstellen der Arzneimittelsicherheit Bei den Sicherheitsuntersuchungen des Arzneimittel-kandidaten werden internationale, regionale und nationale Richtlinien befolgt, die Gesetzescharakter besitzen Federführend ist hier die «International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – ICH», deren Richtlinien(*) praktisch weltweit gelten Diese Sicherheitsuntersuchungen dienen dazu herauszufinden, ob (und wenn ja, ab welcher Konzentration) der Wirkstoffkandidat giftig ist, ob er Embryonen schädigt, Krebs auslöst oder Veränderungen des Erbguts hervorruft. Die abschliessenden Tests vor Beginn der klinischen Phase können zum Teil im Reagenzglas ablaufen, müssen aber auch an Tieren durchgeführt werden, um verlässliche Resultate zu erlangen. Bestimmte Versuche sind mit mindestens zwei Tierarten gesetzlich vorgeschrieben, bevor das Medikament dem Menschen verabreicht werden darf. *

23 Allgemeine Giftigkeit
Präklinische Phase Arzneimittelsicherheit Phase 0 Allgemeine Giftigkeit 4-Wochenstudie mit wiederholter Anwendung an 2 Tierspezies (Nager und Nicht-Nager, z.B. Ratten und Kaninchen) in vivo Schädigung des Erbguts Es wird getestet, ob die neue Arznei das Erbgut von Zellen chemisch verändert in vitro Auswirkungen der Arznei während der Schwangerschaft Embryonaler Stammzelltest (Maus Stammzelllinie) in vivo Nachdem die Arznei bei der ICH gemeldet wurden, finden diese letzten Tests statt, bevor der Wirkstoff an den Menschen kommt. Der Test zur Schädigung des Erbguts heisst „Ames Test“ (Salmonella typhimurium) in vitro Der Test zu den Auswirkungen der Arznei während der Schwangerschaft heisst „Mikrokerntest“ Er dient der Erkennung von Chromosomenschäden an Knochenmarkzellen in vivo Heisst so, weil kleinste Bestandteile der Chromosomen mit eigener Kernmembranhülle angeschaut werden, „Mikrokerne“.

24 Übersicht der Entwicklungsphasen
Klinische Phase Präklinische Phase Forschung Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt.

25 Die Qualität und Sicherheit der Studienmedikation werden geprüft
Klinische Phase Jede Studie muss vor Beginn von der jeweils zuständigen Ethikkommission und der Swissmedic bewilligt werden Es wird abgewogen, ob die Studie aus ethischer, medizinischer und rechtlicher Sicht durchgeführt werden kann und sinnvoll ist Die Qualität und Sicherheit der Studienmedikation werden geprüft Es wird u.a. geprüft, ob die medizinischen Einrichtungen und ihre Ärzte, die an der Studie mitwirken wollen, für die Studie geeignet sind Für jede klinische Studie ist die Zustimmung der zuständigen nationalen Behörde(n) – in der Schweiz ist dies die Zulassungsbehörde Swissmedic - und der Ethikkommissionen nötig. Ethik-Kommissionen bestehen aus erfahrenen Medizinern, Theologinnen, Juristen und Laien. Sie achten dabei insbesondere auf den Schutz der Teilnehmerinnen und Teilnehmer. Diese Abwägung beruht u.a. auf den Ergebnissen der vorangegangenen Untersuchungen.

26 Sicherheitspharmakologie
Klinische Phase Parallele Tests zur klinischen Entwicklung Studienprogramm gemäss ICH-Guidelines mit wiederholter Anwendung an Nagern und Nicht-Nagern. Sicherheitspharmakologie Definitive Untersuchungen zu möglichen Wirkungen auf Zentralnervensystem, Herzkreislauf und Atmung (‘Core battery’) Schäden während der Schwangerschaft Embryo-fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen Untersuchung der Fruchtbarkeit an Ratten Entwicklung der Nachkommen bei Geburt und danach an Ratten Spezielle Studien Studien in Jungtieren an Nagetieren Haut- und Gefässschädigung (für Injektionen und Infusionen) Ist die Arznei krebserregend? Langzeitstudie(n) an Ratten und/oder Mäusen “Kurzzeitstudie” mit (genetisch veränderter) Tierspezies Die Dauer der Anwendungen ist unterschiedlich und reicht von 1, 3 bis 6 Monaten (US-FDA fordert bisweilen 9/12 Monate)

27 Klinische Phase Beispiel für die Kategorie „Reduce“ in dieser Entwicklungsphase Entwicklung von veränderten menschlichen Hautmodellen zum Testen der Reaktionen auf Impfstoffe und andere Arzneien und Chemikalien War bis 2013 nur mit Nagern möglich, da bis dahin der künstlichen Haut die natürlichen Immunabwehrreaktionen fehlten Erweist sich dieses Modell in Zukunft als gut reproduzierbar, kann es möglicherweise die Tierversuche zur Hautveränderung und –verträglichkeit ganz ersetzen Folie ist optional: Als Ausgangsmaterial für das wesentlich verbesserte Hautmodell werden kleine Hautreste aus Operationen mit der Zustimmung der Patienten verwendet Daraus werden die untere und die mittlere der drei menschlichen Hautschichten rekonstruiert und anschliessend in fingernagelgroßen Stücken in einer Nährlösung kultivier Nach einer Weile bildet sich darauf dann auch die äußere Hornschicht der Haut von selbst. In diese Haut werden nun – und das ist das Neue – aus dem Blut isolierte Langerhans-Zellen (Zellen der Immunabwehr) dauerhaft integriert.

28 Klinische Phase Phase I Geringe Mengen des neuen Wirkstoffes werden unter stark kontrollierten an einige Dutzend gesunde Freiwillige verabreicht Aus den Daten dieser Studien entwickeln Galeniker (pharmazeutische „Techniker“) die geeignete Verabreichungsform des neuen Medikaments Da diese gesund sind, lässt sich hier noch keine Aussage über die Wirksamkeit der neuen Substanz machen. Es wird geprüft, ob sich die Vorhersagen aus den Tierversuchen hinsichtlich Verträglichkeit, Aufnahme, Verteilung, Umwandlung und Ausscheidung beim Menschen bestätigen. Diese Phase dient zur Findung einer verträglichen und guten Dosierung beim Menschen. Die Verabreichungsformen sind z.B. Tabletten, Kapseln oder Tropfen. Anhand ihrer Reaktionen bei unterschiedlichen Dosierungen werden zudem die Nebenwirkungen im menschlichen Organismus sowie geeignete Dosierungen deutlich. Ist die für das neue Medikament beste Form gefunden, beginnt die Produktion in grösseren Mengen.

29 Klinische Phase Phase II Nach Jahren der Entwicklung werden erste erkrankte Patienten mit dem neuen Medikament behandelt Im Durchschnitt nehmen Patientinnen und Patienten pro Studie in dieser Phase teil Durch die Zusammenarbeit von Pharmafirmen und klinischen Forschungsorganisationen mit Kliniken wie zum Beispiel Universitätsspitäler und anderen medizinischen Einrichtungen können in dieser Phase erste erkrankte Patienten in die weitere Entwicklung neuer Medikamente mit einbezogen werden. Ihre behandelnden Ärzte weisen sie auf diese Möglichkeit hin und betreuen sie bei Interesse während der Behandlung im Rahmen der Studie. Neben der Wirksamkeit des Medikaments werden auch die Verträglichkeit und die optimale Dosierung festgestellt.

30 Klinische Phase Phase II Eine Patientengruppe erhält das neue Medikament, die andere das Standardpräparat oder ein Placebo (Medikament ohne Wirkstoff) Die Gruppen werden von den betreuenden Ärzten nach dem Zufallsprinzip eingeteilt Diese Beobachtungen können am zuverlässigsten gemacht werden, wenn die Patienten in zwei Gruppen aufgeteilt werden: 1. Aufteilung diese Folie, 2. Aufteilung nächste Folie Grafik : vfa

31 Eine andere Art der Studie nennt sich Doppelblind-Studie
Klinische Phase Phase II Eine andere Art der Studie nennt sich Doppelblind-Studie Während der Behandlung ist nicht auszumachen, zu welcher Gruppe die Patientin oder der Patient gehört Es gibt Studien, in denen weder die Patienten noch die Ärzte wissen, wer welcher Gruppe angehört. Dabei sind die Medikamentenverpackungen lediglich mit Codenummern versehen, die in die Patientenakten eingetragen werden, um bei der Auswertung nachvollziehen zu können, wer das Medikament und wer ein Placebo erhalten hat. Durch dieses Vorgehen soll vermieden werden, dass Hoffnungen oder Befürchtungen der Patienten die Wirkung des Medikaments beeinflussen. Grafik : vfa

32 Die Auswertung erfolgt an zuvor festgelegten „Endpunkten“
Klinische Phase Phase III Das neue Medikament wird nun an grossen Patientengruppen (nicht selten an Tausenden von Patienten) geprüft In diesen Studien muss der Vorteil der neuen Therapie gegenüber der bisherigen Standardtherapie und die Sicherheit des Produktes belegt werden Die Auswertung erfolgt an zuvor festgelegten „Endpunkten“ Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und evtl. anderen Krankheitsbildern werden untersucht Die Endpunkte geben den gewünschten Effekt des Medikaments an. Bei infektiösen Krankheiten ist beispielsweise das vollständige Abklingen der Infektion oder bei chronischen Krankheiten eine möglichst lange Spanne zwischen den einzelnen Schüben das Ziel.

33 Das Prinzip «Eine Dosis für Alle» ist überholt
Klinische Phase Personalisierte Medizin Alle Menschen sind Individuen und Medikamente wirken entsprechend unterschiedlich Das Prinzip «Eine Dosis für Alle» ist überholt Die Therapie muss den Bedingungen bezüglich genetischer Besonderheiten, individuellem Stoffwechsel und spezieller Pharmakokinetik angepasst werden Im Zusammenhang mit der personalisierten Medizin werden individuelle Eigenschaften des Patienten (wie Blutwerten oder genetische Besonderheiten) immer wichtiger Diese individuellen Besonderheiten nennt man „Biomarker“

34 Etwa 20% sind HER2-positive Patientinnen
Klinische Phase Beispiel für einen Biomarker Biomarker bei Brustkrebszellen: Human Epidermal growth factor Receptor 2 (abgekürzt: HER2) Eine erhöhte Anzahl dieser HER2-Rezeptoren auf den Krebszellen bewirkt ein aggressiveres Wachstum des Tumors Etwa 20% sind HER2-positive Patientinnen Folie ist optional: Ein Beispiel für einen Biomarker stellt ein auf bestimmten Brustkrebszellen sitzender Rezeptor dar, der Human Epidermal growth factor Receptor 2 (abgekürzt: HER2). Dieser Rezeptor spielt eine grosse Rolle für das Verhalten von Brustkrebszellen. Bei ca. 20% der Patientinnen mit Brustkrebs haben die Brustkrebszellen diesen HER2-Rezeptor vermehrt auf ihrer Oberfläche, wodurch sie entsprechend besser auf Wachstumsreize (Wachstumsfaktoren) reagieren. Man spricht dann von HER2 -positiven Patienten. Diese vermehrte Anzahl von HER2-Rezeptoren bewirkt, dass die Zellen ein aggressiveres Wachstum zeigen, als Zellen mit einer normalen Anzahl an Rezeptoren.

35 Was bedeutet HER2-positiv?
Erhöhte Anzahl an HER2 Rezeptoren auf der Oberfläche… Normale Anzahl an HER2 Rezeptoren …und lässt den Tumor schneller wachsen Herceptin bindet an HER2 und stoppt das Wachstumssignal Folie ist optional

36 Klinische Phase Beispiel für einen Biomarker HER2-positive Patientinnen hatten eine deutlich schlechtere Überlebenschance Durch neue Arzneimittel kann mittlerweile gezielt gegen diese Rezeptoren vorgegangen und so die Situation der Patientin deutlich verbessert werden Folie ist optional: Man wusste zunächst, dass die HER2-positive Patientenuntergruppe durch das aggressivere Wachstum der Tumorzellen ein deutlich schlechteres Gesamtüberleben aufweist, als solche, die für diesen Biomarker negativ sind. Durch die erfolgreiche Entwicklung eines Arzneimittels, das gezielt gegen diese Rezeptoren gerichtet ist, konnte diese Situation deutlich verbessert werden, wie zahlreiche Untersuchungen und Studien gezeigt haben. Mittlerweile steht neben Herceptin (Trastuzumab) eine weiterentwickelte Arznei (Kadcyla= Trastuzumab emtansin) sowie ein „Add-on“ (Perjeta = Pertuzumab) zur Verfügung

37 Klinische Phase Beispiel für einen Biomarker Folie ist optional:
In der Praxis sieht das Vorgehen so aus: Eine Tumorgewebeprobe wird spezifisch für den Rezeptor angefärbt, ab einem gewissen Schwellenwert (grösser oder gleich 2+) werden die Zellen und damit der Tumor als HER2-positiv eingestuft.  Durch Biomarker-Tests kann man die Patienten finden, welche besonders gut auf die Therapie ansprechen Mittlerweile sind durch viele Studien bereits für einige Medikamente bestimmte Merkmale im Menschen bekannt, die die jeweilige Wirkung beeinflussen.

38 Übersicht der Entwicklungsphasen
Zulassung und Markteinführung Präklinische Phase Forschung Klinische Phase Zulassung und Markteinführung Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht. Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament. Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen. Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt.

39 TQV (therapeutischer Quervergleich):
Zulassung und Markteinführung Swissmedic ist für die Beurteilung von Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit (SQW) der Medikamente und deren Zulassung zur Vermarktung in der Schweiz zuständig Das BAG (Bundesamt für Gesundheit) überprüft die Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit (WZW) und entscheidet über die Aufnahme in die Kassenpflicht. Der zu vergütende definitive Preis wird durch folgende Auswertungen festgelegt TQV (therapeutischer Quervergleich): Vergleich der Kosten des neuen Medikaments mit den Kosten bereits zugelassener Arzneimittel mit derselben Wirkung APV (Auslandspreisvergleich): Preise werden mit neun Vergleichsländern verglichen (Belgien, Deutschland, Dänemark, Finnland, Holland, England, Frankreich, Österreich und Schweden) Nachdem ein Medikament alle Phasen durchlaufen und alle Tests bestanden hat, kann das Unternehmen bei den entsprechenden Behörden die Zulassung beantragen. Zusammen mit dem Antrag für die Zulassung, muss das Pharmaunternehmen detaillierte Unterlagen über den Entwicklungsprozess sowie Wirksamkeit, Qualität und Sicherheit des neuen Medikaments mit einreichen.

40 Zulassung und Markteinführung
Das Verfahren bis zur Zulassung kann bis zu elf Monate dauern. Bei Medikamenten, die gegen eine besonders schwere Krankheit wirken oder bei denen es bislang keine effektiven Alternativen auf dem Markt gibt, kann ein Schnellverfahren beantragt werden. Diese dauern ca. 4 ½ Monate.

41 Kontinuierliche Beobachtung der Wirkung am Patienten
Nach der Markteinführung Phase IV Kontinuierliche Beobachtung der Wirkung am Patienten Systematische Sammlung aller Daten zur Erfassung von Nebenwirkungen und gegebenenfalls deren Meldung an die Behörden Regelmässige Aktualisierung der Daten zur Sicherheit (‘safety updates’) Durchführen von Studien zur Untersuchung unerwarteter Nebenwirkungen Nachdem das Medikament auf dem Markt und für alle Patientinnen und Patienten zugänglich ist, beobachten die Pharmafirmen die Wirkung weiterhin, um sehr selten auftretende Nebenwirkungen ausfindig zu machen, die während den Testphasen nicht erkannt werden konnten. Die Ergebnisse der Tests, die das Medikament zuvor durchlief, sind für Ärztinnen und Patienten in der Packungsbeilage einsehbar. Diese muss durch die Zulassungsbehörde Swissmedic genehmigt werden. Erfahren die Hersteller von Nebenwirkungen oder Zwischenfällen bei der Anwendung, teilen sie diese Swissmedic mit und treffen, wenn nötig, Massnahmen für die Sicherheit der Patienten. Bei grösseren Risiken informieren die Pharmafirmen in Abstimmung mit den Behörden über ein Schnellwarnsystem die Ärzte und Apothekerinnen.

42 Die Kosten liegen dabei bei rund 1 000 000 000 CHF
Nach der Markteinführung Abschluss und Zusammenfassung Von anfangs rund 1 Mio. Präparaten kommen im Schnitt lediglich 9 bis zum Einsatz am Menschen und nur 1 erreicht am Ende den Markt Gründe für das Einstellen der Entwicklung eines neuen Medikaments sind unter anderem unzureichende Wirksamkeit oder schwerwiegende Nebenwirkungen Bis ein Medikament Markreife erlangt, vergehen im Schnitt zwischen acht und zwölf Jahre Die Kosten liegen dabei bei rund CHF  Erfolgreiche Forschung braucht einen langen Atem

43 Herzlichen Dank 25. September 2010 (zu verändern im Titelmaster)
Interpharma, Petersgraben 35, Postfach, 4009 Basel, Herzlichen Dank 25. September 2010 (zu verändern im Titelmaster) Referent, Funktion (einzugeben im Titelmaster)


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