Ersttrimester-Screening (NT):

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1 Ersttrimester-Screening (NT):
Kos, 29. Mai 2006 Ersttrimester-Screening (NT): der deutsche Weg Frankfurt/Main Frauenklinik - Krankenhaus Nordwest E. Merz

2 Screening im I. Trimenon
Szabo J, Gellen J: Nuchal fluid accumulation in trisomy-21 detected by vaginosonography in first trimester Lancet 336: 1133, 1990 (letter) Schulte-Vallentin M, Schindler H: Non-echogenic nuchal oedema as a marker in trisomy 21 screening Lancet 339: 1053, 1992 (letter) n = 632

3 Nackentransparenz u. mütterliches Alter Multicenter-Studie Trisomie 21 (n=326, N=100 311)
35 45 55 65 75 85 SSL (mm) 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 Nackentransparenz (mm) NT > 95 Perz. Detektions- rate Trisomie % Trisomie % Trisomie % Turner X0 89% Triploidie 61% XXX, XXY, XYY % Andere 65% Normal 5% Nach Snijders et al 1998

4 Chromosomen-anomalie
Häufigkeit von Chromosomenanomalien in Abhängigkeit von der Dicke der fetalen Nackentransparenz NT Chromosomen-anomalie < 95 % 0,2 % 3,5-4,4 mm 21,1 % 4,5-5,4 mm 33,3 % 5,5-6,4 mm 50,5 % > 6,5 mm 64,5 % Mod. nach Snijders et al.

5 PROF. MERZ FRANKFURT/M. 11-14 SSW-Untersuchung Keine Untersuchung im Rahmen der Mutterschaftsvorsorge ! Sondern: Gezielte Untersuchung, die besondere Kenntnisse und ein adäquates Ultraschallgerät erfordert.

6 Qualifizierte 11-14 SSW-Untersuchung mit definiertem Leistungstandard
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Qualifizierte SSW-Untersuchung mit definiertem Leistungstandard Beratung vor dem Test Zertifizierte Sonographie (NT-Messsung) Zertifiziertes Labor zur Bestimmung von PAPP-A u. freiem ß-HCG (Kryptor-System) Risikoberechnung mit zertifizierter Software Beratung nach dem Test

7 11-14 SSW-Ultraschalluntersuchung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. 11-14 SSW-Ultraschalluntersuchung Gerätetechnische Voraussetzungen 5 MHz-Sonde Cine-Loop Schreib-Zoom Kaliperform (Kreuz) Kaliperschritt 0,1 mm

8 PROF. MERZ FRANKFURT/M. Technische Parameter, die bei einer Messung von kleinen Distanzen von Bedeutung sind Sendefrequenz Sendeleistung Empfangsverstärkung Dynamischer Bereich Harmonic imaging Zoom

9 Risikoberechnung im I. Trimenon
Mat. Alter + NT Mat. Alter + NT + Biochemie Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein

10 Erstrimester-Screening
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Erstrimester-Screening Limitierung Gestationsalter bis 13+6 SSW SSL 45 bis 84 mm

11 Bedeutende sonographische Parameter
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Bedeutende sonographische Parameter bei der NT-Messung Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

12 Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

13 Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

14 Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

15 Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

16 Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplatzierung

17 PROF. MERZ FRANKFURT/M. Falsch Richtig

18 Successful NT Measurements
Roberts, L.J. et al.: Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1995; 102: Welter, C., Merz, E. Ultrasound Obstet. Gynecol ; 22 ( Suppl. 1): 13 2D measurements successful in 88 % 2D measurements successful in 91 % Chung, B.L. et al.: Ultrasound Obstet. Gynecol ; 15: Welter, C., Merz, E. Ultrasound Obstet. Gynecol ; 22 ( Suppl. 1): 13 3D measurements successful in 100 % 3D measurements successful in 98 %

19 Biochemie im I. Trimenon
Freies ß-HCG PAPP-A

20 Screening auf Trisomie 21 10-14 SSW Maternales Alter + fr
Screening auf Trisomie SSW Maternales Alter + fr. Serum ß-hCG + PAPP-A Trisomie 21 N = 200 Normal N = 1000 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 1.5 2.5 3.5 Free ß-hCG (SD) 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 -3.5 -2.5 -1.5 -0.5 0.5 1.5 2.5 PAPP-A (SD) % % Nach Spencer et al 1999 Sensitivität 60% FPR 5%

21 Auffälligkeiten bei Chromosomenanomalien
Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 Turner X0 Triploidie 1(p.) Triploidie 2(m.)  2,5    2,2  0,5  3,5   0,3  0,2  7,0  8,0  0,8  0,1 PAPP-A CRL FHR ß-hCG NT Nach Nicolaides, K.

22 Risikoevaluierung Ausgangsrisiko Adjustiertes Risiko
Kalkulation aus mütterlichem Alter und Schwanger-schaftsalter. Adjustiertes Risiko Risikoanpassung mittels eines speziellen Algorithmus unter Berücksichtigung der geburtshilflichen Anamnese, der NT und der biochemischen Parameter.

23 Risikoevaluierung 33-jährige Patientin 11+ 4 SSW SSL = 57 mm
NT = 1,9 mm Francesca Kessler SSW

24 Risikoberechnung ohne Biochemie
Francesca Kessler SSW

25 Risikoberechnung mit Biochemie
Francesca Kessler SSW

26 Risikoberechnung ohne Biochemie
Merkle, Andrea

27 Risikoberechnung mit Biochemie

28 1321 normale Feten mit auffälliger NT ohne Chromosomenanomalie
Gravierende Herzfehler 1321 normale Feten mit auffälliger NT ohne Chromosomenanomalie 10 20 30 > 6.5 Nackentransparenz (mm) % 2.5% 3.1% 8.3% 30.3% Ghi et al 2001

29 Auffällige NT - Normaler Karyotyp
Souka et al 2001 Achondrogenesis Achondroplasia Asphyxiating thoracic dystrophy Blomstrand osteochondrodysplasia Campomelic dysplasia Hypophosphatasia Jarcho-Levin syndrome Nance-Sweeney syndrome Osteogenesis imperfecta Roberts syndrome Short-rib-polydactily syndrome Sirenomelia Thanatophoric dysplasia Craniosynostosis Iniencephaly Agnathia/micrognathia Cardiac defects Diaphragmatic hernia Exomphalos Megacystis Renal agenesis Polycystic kidneys Multicystic kidneys Nephrotic syndrome Body stalk anomaly Congenital lymphedema Akinesia deformation sequence Myotonic dystrophy Spinal muscular atrophy Beckwith-Wiedemman syndrome GM1-gangliosidosis Mucopolysaccharidosis type VII Smith-Lemli-Opitz syndrome Vitamin D resistant rickets Zellweger syndrome Blackfan Diamond anaemia Dyserythropoietic anaemia Thalassaemia-a Parvovirus B19 infection Brachmann-de Lange syndrome Charge association di George syndrome EEC syndrome Fryn syndrome Noonan syndrome Perlman syndrome Stickler syndrome Treacher-Collins syndrome Trigonocephaly C syndrome VACTER association

30 Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Mat. Alter + NT + Biochemie + Nasenbein Cicero S et al: Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at weeks of gestation: an obervational study. Lancet 2001;358: Im Zeitraum SSW ist bei 73 % der Feten mit Trisomie 21 (43/59) und bei 0,5 % der chromosomal normalen Feten (3/603) das Nasenbein im Ultraschall nicht sichtbar. Simona Cicero

31 Anatomie Beim Os nasale handelt es sich um einen Deck-knochen Calvaria
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Anatomie Nasenbein Calvaria Os zygomaticum Maxilla Mandibula Beim Os nasale handelt es sich um einen Deck-knochen

32 Falsche und richtige Darstellung des fetalen Nasenbeins
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Falsche und richtige Darstellung des fetalen Nasenbeins 450 900 Nach Nicolaides K

33 Fragen zur Messung des fetalen Nasenbeins
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Fragen zur Messung des fetalen Nasenbeins Ist eine Messung überhaupt sinnvoll? Messung des linken oder des rechten Nasenbeins? 3. Messung des längeren oder des kürzeren Nasenbeins bei Diskrepanz?

34 Aufteilung in 3 Risikogruppen (nach Nicolaides 2005)
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Aufteilung in 3 Risikogruppen (nach Nicolaides 2005) High-risk (1 in 100 or more) [2% of the population] Intermediate-risk (1 in 101 to 1 in 1000) [16% of the population] Low-risk (1 in 1001 or less) [82% of the population]

35 Entdeckungsrate Trisomie 21 bei der 11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Entdeckungsrate Trisomie 21 bei der bis 13+6 SSW-Untersuchung 75% MA & Nackentransparenz (NT) Snijders 1998 92% MA & NT & ß-hCG & PAPP- A & fehlendes Nasenbein Nicolaides et al 2005 85% MA & NT & ß-hCG & PAPP- A Spencer 1999 30% Maternales Alter (MA) Cuckle 1991

36 Sensitivität für eine Aneuploidie 7,7 % Falsch positive Rate 0,3 %
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Malone FD et al. (FASTER Research Consortium, USA) First-trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general population. Obstet. Gynecol Dec; 104: Sensitivität für eine Aneuploidie 7,7 % Falsch positive Rate 0,3 % Positiv prädiktiver Wert 4,5 % Gestationsalter: 10+3 bis 13+6 SSW

37 11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. 11+0 bis 13+6 SSW-Untersuchung und Trisomie 21 Falsch positive Rate: 5,0 % MA + NT + ß-hCG + PAPP-A MA + NT + ß-hCG + PAPP-A + fehlendes Nasenbein 2,1 %

38 Prozentualer Anteil von Müttern, die zum Zeitpunkt der Ent-bindung 35 Jahre oder älter waren (Deutschland ) Nach Sancken, U.: Frauenarzt 2003; 44:652

39 Theoretische Abortrate nach invasiver Diagnostik
Altersindikation versus Ersttrimester-Screening Altersindikation Ersttrimesterscreening2004 797 punktionsabhängige Aborte** Theoretisch* 79 682 invasive Eingriffe Anteil der Mütter ≥ 35 Jahre: 9,6 % Lebendgeborene 1541 punktionsabhängige Aborte** Theoretisch* invasive Eingriffe Anteil der Mütter ≥ 35 Jahre: 21,8 % Lebendgeborene 210 punktionsabhängige Aborte** Theoretisch* 21 000 invasive Eingriffe Auffällige Risikokalkulation: ca. 3% ca Lebendgeborene * Bei Annahme, dass alle diese Patientinnen eine invasive Diagnostik erhalten ** Bei Annahme einer durchschnittlichen eingriffsbedingten Abortrate von 1 %

40 FMF Deutschland e.V. Gegründet: 1. März 2002 in Frankfurt/Main
PROF. MERZ FRANKFURT/M. FMF Deutschland e.V. Gegründet: 1. März 2002 in Frankfurt/Main Eingetragener gemeinnütziger Verein Kooperation zwischen Ärzten, Humangenetikern, Laboratorien, Industrie und Softwarefirmen Sitz: Frankfurt/Main Tel Info Tel

41 Vorstandsmitglieder Vorsitzender Stellvertr. V. Schatzmeister
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Vorstandsmitglieder Vorsitzender Stellvertr. V. Schatzmeister Schriftführer Beisitzer Prof. Dr. E. Merz Prof. Dr. B.J. Hackelöer Dr. Dr. H. Wagner PD. Dr. P. Kozlowski Prof. Dr. B. Eiben Dr. G. Huesgen Prof. Dr. R. Osmers Frankfurt/Main Hamburg Göttingen Düsseldorf Oberhausen Leinfelden-Echterdingen Hildesheim Ehrenamtliche Tätigkeit

42 FMF-Deutschland

43 Aufgabenbereiche der NT-Kurse, Zertifizierung, AUDIT

44 A. Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen
PROF. MERZ FRANKFURT/M. A. Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen 1. Eingangsvoraussetzungen 2. Kursverfahren 3. AUDIT (alle 12 Monate) (in Anlehnung an die FMF - London) B. Zertifizierungsverfahren für Labore 1. Definierte Messverfahren (Declaration of Conformity) 2. Qualitätssicherungsmaßnahmen 3. Risikokalkulation nur für zertifizierte Frauenärzte

45 Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Zertifizierungsverfahren für Gynäkologen 1. Eingangsvoraussetzungen - Valide Ultraschallkenntnisse: z.B. DEGUM-Stufe I

46 Zertifizierungsverfahren
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Zertifizierungsverfahren 2. Kursverfahren a. Theoretischer Kurs Theoretischer Kurs von mind. 6 Stunden Dauer an einem zertifizierten Fortbildungszentrum der FMF-Deutschland (Kursinhalte entsprechend den Vorgaben der FMF-Deutschland). Theoretische Prüfung (Multiple Choice) (70% der Fragen müssen richtig beantwortet werden).

47 a. Theoretischer Kurs Prinzipien von Screeninguntersuchungen
PROF. MERZ FRANKFURT/M. a. Theoretischer Kurs Prinzipien von Screeninguntersuchungen Gestationsalter bis 13+6 SSW SSL 45 bis 84 mm NT-Studien Ersttrimester-Serumbiochemie Frühe Fehlbildungsdiagnostik Mehrlingsdiagnostik Invasive Diagnostik

48 b. Praktischer Kurs Praktische Prüfung entsprechend den Richtlinien
PROF. MERZ FRANKFURT/M. b. Praktischer Kurs Praktische Prüfung entsprechend den Richtlinien der FMF-Deutschland (Kurs oder Hospitation) - Vorlage von 5 Bildern mit korrekter NT-Messung

49 b. Praktischer Kurs Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung
PROF. MERZ FRANKFURT/M. b. Praktischer Kurs Schnittebene Bildvergrößerung Amniondarstellung Kopfhaltung Kaliperplazierung

50 Zertifizierungsverfahren
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Zertifizierungsverfahren Beurteilung der Bilder Fetus in Sagittal- ebene Fetus mind. 75% Bildanteil Nackenhaut getrennt vom Amnion dargestellt Kopf- haltung neutral Kaliper on-to-on Pro Parameter 0-2 Punkte, max. 10 Punkte pro Bild Pro Bild müssen mindestens 7 Punkte erreicht werden.

51 für die NT-Messung in Deutschland ausgebildet
PROF. MERZ FRANKFURT/M. NT-Kurse/ausgebildete Ärzte – 51 Kurse 3209 Ärzte für die NT-Messung in Deutschland ausgebildet

52 NT-Kurse/ausgebildete Ärzte 2002 2003 2004 2005 Anzahl von Kursen 5 15
PROF. MERZ FRANKFURT/M. NT-Kurse/ausgebildete Ärzte 2002 2003 2004 2005 Anzahl von Kursen 5 15 21 10 Anzahl von trainierten Ärzten n = 676 n = 1136 n = 1108 n = 289

53 Zertifizierungsverfahren
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Zertifizierungsverfahren Bestandener theoretischer u. praktischer Kurs Ausstellung eines Zertifikates durch die FMF-De Berechtigung zur Benutzung der Risiko-Software Auflistung in der Home page der FMF-Deutschland

54 FRANKFURT/M. PROF. MERZ Dr. F. Müller Reg-.Nr.: GER2004-02203FFM 2003
2005 2006

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62 PROF. MERZ FRANKFURT/M.

63 PROF. MERZ FRANKFURT/M. AUDIT (alle 12 Monate) Fortlaufende Qualitätskontrolle entsprechend den Richtlinien der FMF-Deutschland Jährlich Messdaten an die FMF übermitteln Jährlich Einsenden von 5 Ultraschallbildern mit korrekter NT-Messung

64 Wo liegen die Probleme beim AUDIT-Verfahren?
PROF. MERZ FRANKFURT/M. Wo liegen die Probleme beim AUDIT-Verfahren? Der AUDIT-Prozess ist zeitaufwendig Hoher Personalbedarf Zur raschen Abwicklung ist ein Computer-programm erforderlich NT-Ausbildung ist zeitintensiv

65 5 AUDITOREN (DEGUM Stufe II)
AUDIT in Deutschland 5 Bilder + NT -Datensatz Level I Level II Level III FMF AUDIT-Zentrum 5 AUDITOREN (DEGUM Stufe II) AUDIT erfolgreich AUDIT nicht erfolgreich Stufe III-Zweit-AUDITOR

66 Andere NT-Screening-Programme

67 PROF. MERZ FRANKFURT/M.

68 PROF. MERZ FRANKFURT/M.

69 PROF. MERZ FRANKFURT/M.

70 Was können wir mit dem kombinierten Früh-Screening (11+0-13+6 SSW) erreichen?
Detektionsrate von Chromosomenaberrationen: % Frühe gezielte invasive Diagnostik unabhängig vom Alter der Patientin < 35 Jahre + auff. Risikoevaluation  invasive Diagnostik + normale Risikoeval. Verzicht auf inv. Diagn. Reduktion der falsch positiven Fälle durch Einbeziehung der Biochemie Reduktion der invasiven Eingriffe bis auf ca. 3 % Reduktion der Abortrate 35 Jahre

71 Take Home Message zum Ersttrimester-Screening
NT–Messung als allgemeines Screeningverfahren Nur zertifizierte Ultraschalluntersucher Laboruntersuchungen nur durch zertifizierte Labore Anwendung einer zertifizierten Software Bei auffälligem oder unklarem Ultraschall- oder Laborbefund Überweisung der Patientin an ein weiterführendes Zentrum (DEGUM Stufe II oder III) Nicht jeder Fetus mit auffälliger NT ist krank!

72 Take Home Message zum fetalen Nasenbein
Die Beurteilung des fetalen Nasenbeins ist zeitintensiv. Keine Untersuchung, die im Screening eingesetzt werden kann. Untersuchung mit 11 SSW unsicher, da in einem Teil der Fälle noch keine Ossikation des Nasenbeins stattgefunden hat. D.h., besser erst ab 12 SSW untersuchen. Die Nasenbeinmessung sollte in erster Linie erfahrenen Untersuchern (Stufe II/III) vorbehalten sein.

73 Ersttrimester-Screening (NT): Dies war der deutsche Weg
… und wo bleibt der österreichische Weg?