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Fetale Syndrome Barbara Pertl LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz ISUOG EDUCATION 2008.

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Präsentation zum Thema: "Fetale Syndrome Barbara Pertl LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz ISUOG EDUCATION 2008."—  Präsentation transkript:

1 Fetale Syndrome Barbara Pertl LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz ISUOG EDUCATION 2008

2 Syndrome Griechisch: Zusammenlaufen Gruppe klinischer und pathologisch- anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden Griechisch: Zusammenlaufen Gruppe klinischer und pathologisch- anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden

3 Syndrome in der Pränataldiagnostik A. Soft Marker und Trisomie 21 B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem Karyotyp Noonan Syndrom C. Fehlbildungenssyndrome Herzfehler und Microdeletion 22 Omphalozele und Beckwith-Wiedemann Klumpfüßchen und AMC D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion Triploidy 4p- Seckel Syndrom Silver Russel A. Soft Marker und Trisomie 21 B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem Karyotyp Noonan Syndrom C. Fehlbildungenssyndrome Herzfehler und Microdeletion 22 Omphalozele und Beckwith-Wiedemann Klumpfüßchen und AMC D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion Triploidy 4p- Seckel Syndrom Silver Russel

4 A. Soft Marker für Trisomie 21

5 Likelihood ratio of fetal soft markers for prediction of trisomy 21 Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003 Marker OR Gesamt OR Isolatiert Absent/hypoplastic nasal bone* Nuchal fold53,09,8 Short humerus23,74,1 Echogenic bowel21,23,0 Short femur 7,91,6 Mild hydroneprosis 6,71,0 Cardiac echogenic focus 6,41,1 * Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean

6 Likelihood ratio der Soft Marker für Trisomie 21 Nicolaides UOG 21:313, 2003 MarkerOverall Isolated finding Absent/hypoplastic nasal bone* Nuchal fold53,09,8 Short humerus23,74,1 Echogenic bowel21,23,0 Short femur 7,91,6 Mild hydronephrosis 6,71,0 Cardiac echogenic focus 6,41,1 * Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean

7 Signifikante Soft Marker für Aneuploidien Erhöhte Nackentransparenz Echogener Darm Fehlendes Nasenbein

8 Signifikante Soft Marker Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002 Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999 Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, Virusinfektion Al-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999 Kurzer Humerus (Femur) Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002 Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002 Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999 Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, Virusinfektion Al-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999 Kurzer Humerus (Femur) Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002

9 Nicht-signifikante Marker Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes Risiko Rochon 2004, Coco Anderson 2003, Filly 2004 Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001 Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998) als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995) Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes Risiko Rochon 2004, Coco Anderson 2003, Filly 2004 Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001 Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998) als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995)

10 Das Problem mit den Soft Markern Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt Kein Zertifizierungsprozess ? Search for or ignore ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und Zweittrimesterscreening Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt Kein Zertifizierungsprozess ? Search for or ignore ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und Zweittrimesterscreening

11 Kombiniertes Erst- und Zweittrimesterscreening

12 Ersttrimester und Zweittrimester Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple Serum integrated: PAPP-A, Quadruple Contingent sequential: Pos: invasiver Test Neg: kein weiterer Test Intermediate: Zweittrimesterscreening Stepwise sequential: Pos: invasiver Test Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester) Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple Serum integrated: PAPP-A, Quadruple Contingent sequential: Pos: invasiver Test Neg: kein weiterer Test Intermediate: Zweittrimesterscreening Stepwise sequential: Pos: invasiver Test Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester)

13 Genetic sonogram Krantz UOG 29:666-70; 2007 Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester Contingent sequential (Intermediärgruppe) : Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test) Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen) : Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test) Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester Contingent sequential (Intermediärgruppe) : Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test) Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen) : Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test)

14 B. Erhöhte Nackentransparenz (NT) mit normalem Karyotyp

15 NT and pregnancy outcome Souka et al: AJOG 192, , 2005 NT AneuploidienAb/IFT Fehlbildungen Alive & well <95° p0.2 %1.3%1.6%97% 95 – 99 p3,7%1,3%2,5%93% 3,5-4,4 mm21,1%2,7%10,0%70% 4,5-5,4 mm33,3%3,4%18,5%50% 5,5-6,4 mm50,5%10,1%24,2%30% > 6,5 mm64,5%19,0%46,2%15%

16 Fehlbildungen 2,5% 2,5 mm 5 % Fehlbildungen 10 % 3,5 mm 1 % Fehlbildungen 46 % 6,5 mm 0,1 %

17 Erhöhte Nackentransparenz Erhöhtes Risiko für Aneuplopidien Erhöhtes Risiko für Fehlbildungen Karyotypisierung Organscreening + fetale Echokardiographie

18 Erhöhte NT und Fehlbildungen Souka et al: AJOG 192, , verschiedene Fehlbildungen sind publiziert Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm, 3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm) Zwerchfellhernien (NT ca 40%) Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen) Skelettdysplasien 97 verschiedene Fehlbildungen sind publiziert Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm, 3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm) Zwerchfellhernien (NT ca 40%) Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen) Skelettdysplasien

19 Erhöhte NT and andere Anomalien Souka et al: AJOG 192, , verschiedene Syndrome Noonan Smith-Lemli-Opitz Angeborene Stoffwechselstörungen Arthrogryposis Spinal muscular atrophy Adrenal hyperplasia 50 verschiedene Syndrome Noonan Smith-Lemli-Opitz Angeborene Stoffwechselstörungen Arthrogryposis Spinal muscular atrophy Adrenal hyperplasia

20 Noonan Syndrom: Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und normalen Chromosomen Souka et al: AJOG 192, , 2005 Kleinwuchs Pterygium colli Hypertelorismus, Epikanthus Herzfehler Intellektuelle Entwicklungsverzöger ung 1/3 der Fälle Kleinwuchs Pterygium colli Hypertelorismus, Epikanthus Herzfehler Intellektuelle Entwicklungsverzöger ung 1/3 der Fälle

21 Ersttrimester Erhöhte NT Hydrothorax Kardiomyopathy Zweittrimester

22 Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus, geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, Microgenie Levaillant JM et al: Prenat Diagn Apr;26(4):340-4.

23 Wann soll man an das Noonan Syndrom* denken? Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q) Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q) **Souka AP et al: Am J Obstet Gynecol Apr;192(4): ; Benacerraf BR et al: J Ultrasound Med Feb;8(2):59-63;Levaillant JM et al: Prenat Diagn Apr;26(4):340-4.

24 C. Fetale Fehlbildungen und Syndrome 8.2% Multiple Fehlbildungen 2.7% Veränderung der Prognose 88.5% bestätigt 3.3 % falsch positiv 183 scheinbar isolierte Fehlbildungen Segata et al, ISUOG 2006

25 C. Syndrome mit korrigierbaren Fehlbildungen FehlbildungSyndrom Konotrunkale Anomalien Deletion 22q11.2 OmphalozeleBeckwith-Wiedemann KlumpfüßchenArthrogryposis

26 Deletion 22q11.2 (DiGeorge and velocardiofacial syndrome, CATCH 22) Dysmorphiezeichen mild Längliches Gesicht, Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte Thymushypoplasia Hypoparathyreoidismus Herzfehler Psychosen Dysmorphiezeichen mild Längliches Gesicht, Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte Thymushypoplasia Hypoparathyreoidismus Herzfehler Psychosen

27 CHD assoziiert mit del 22q11.2 Fallot Truncus arteriosus com Unterbrochener Aortenbogen

28 Thymushypoplasie Normaler Thymus Große Gefäße Sternum Große Gefäße Sternum

29 Wann sollte man an del 22q11.2* denken? Konotrunkale Anomalien Fallot Tetralogie Truncus arteriosus communis Unterbrochener Aortenbogen Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit FISH-Methode für die Routinediagnostik ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern, Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein) Konotrunkale Anomalien Fallot Tetralogie Truncus arteriosus communis Unterbrochener Aortenbogen Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit FISH-Methode für die Routinediagnostik ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern, Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein) *Chaoui et al: Ultrasound Obstet Gynecol Dec;20(6):546-52

30 Omphalozele Assoziierte Anomalien Fehlbildungen (CHD) Aneuplopidien Beckwith-Wiedemann

31 Beckwith Wiedemann Syndrom OMIM # Omphalozele (80%) Makroglossie (97%) Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie Neonatale Hypoglykämie Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms Tumor, Hepatoblastom) Manchmal väterliche UPD Chromosom 11 (Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene) Omphalozele (80%) Makroglossie (97%) Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie Neonatale Hypoglykämie Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms Tumor, Hepatoblastom) Manchmal väterliche UPD Chromosom 11 (Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene)

32 Pränatale Diagnose des Beckwith- Wiedemann Syndroms 2 Hauptkriterien* Omphalozele Makroglossie Makrosomie 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien* Nephromegalie/renale Dysgenesie Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen 11p,11p15-Disomie) Polyhydramnion Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)** 2 Hauptkriterien* Omphalozele Makroglossie Makrosomie 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien* Nephromegalie/renale Dysgenesie Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen 11p,11p15-Disomie) Polyhydramnion Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)** * Williams DH et al: Prenat Diagn Oct;25(10): **Jauniaux E et al: Placenta Nov;18(8):701-6.

33 Beckwith-Wiedemann Syndrom Omphalozele mit DarmMakroglossie > 28 SSW

34 Makroglossie (> 28 wks) Placental Dysplasie

35 Das Dilemma eines lebenden Embryos mit einer molaren Plazenta Partielle Mole Normale Schwangerschaft + komplette Mole Mesenchymale Dysplasie Beckwith - Wiedemann in 50% Jauniaux E et al: Placenta Nov;18(8):701-6.

36 *Bakalis S et al: Ultrasound Obstet Gynecol Sep;20(3):226-9 KlumpfüßchenArthrogryposis multiplex congenita 19% aller Fälle mit isolierten Klumpfüßchen beim Organscreening haben komplexe Fehlbildungen im letzten SS-drittel*

37 D. Wachtumsrestriktion Outcome von194 Feten mit scheinbar isolierter intrauteriner Wachstumsrestriktion 5 (2.5%) assoziierte Fehlbildungen

38 Syndrome assoziiert mit scheinbarer isolierter Wachstumsrestriktion Autosomale Trisomien Triploidie Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-) Seckel Syndrom Silver Russel Syndrom Autosomale Trisomien Triploidie Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-) Seckel Syndrom Silver Russel Syndrom

39 Entstehung von Triploidien Dispermie (ca 70%) Diandrie (diploides Spermium) Digynie (diploides Ovum) Dispermie (ca 70%) Diandrie (diploides Spermium) Digynie (diploides Ovum)

40 Triploidie (Digynie) Ausgeprägtes Missverhältnis zwischen KU/AU

41 Wolf-Hirschhorn 4p- Syndrom (partielle Monosomie) Schwere IUGR Geistige Retardierung Typisches Gesicht Lippen-und Gaumenspalten Kolobom VSD 4p- Syndrom (partielle Monosomie) Schwere IUGR Geistige Retardierung Typisches Gesicht Lippen-und Gaumenspalten Kolobom VSD

42 Hypertelorismus Pränasales ÖdemTrianguläre Nase greek helmet

43 Seckel-Syndrom Ausgeprägte IUGR, Microcephalus, mittelschwere – Ausgeprägte geistige Retardierung

44 Silver-Russel syndrome Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft Schmales dreieckiges Gesicht Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt Schwieriges Trink- und Essverhalten Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10% Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft Schmales dreieckiges Gesicht Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt Schwieriges Trink- und Essverhalten Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10%

45 Wann sollte man an ein Syndrom bei einem Feten mit Wachstumsrestriktion denken? Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht Sehr früher Beginn Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese und/oder inkonsistenter Doppler IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem gleichen Vater Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb und/oder Aa uterinae Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht Sehr früher Beginn Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese und/oder inkonsistenter Doppler IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem gleichen Vater Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb und/oder Aa uterinae

46 A uterina A umbilicalis Doppler der Aa uterinae and A umbilicalis Doppler bei T 21

47 Fetale Syndrome Große Anzahl an Syndromen Erhöhte Nackentransparenz 2% der Kinder mit isolierten Fehlbildungen/IUGR haben assoziierte Fehlbildungen In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich: Konotrunkale Anomalien del chromosome 22 IUGR + LK-Gaumenspalten 4 p- Schwere IUGR mit inkonsistenten Zusatzbefunden ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7 Große Anzahl an Syndromen Erhöhte Nackentransparenz 2% der Kinder mit isolierten Fehlbildungen/IUGR haben assoziierte Fehlbildungen In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich: Konotrunkale Anomalien del chromosome 22 IUGR + LK-Gaumenspalten 4 p- Schwere IUGR mit inkonsistenten Zusatzbefunden ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7

48 The changing scenario of prenatal diagnosis In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material Mark Evans


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