Fallbericht B.E. Alter 34 Jahre

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1 Fallbericht B.E. Alter 34 Jahre Grund der Vorstellung leicht erhöhte Prolaktinspiegel unter Dostinex 6x1/Woche: mU/l [90-523] in graviditate bekanntes Mikroprolaktinom seit 17. LJ alle 2 Jahre NMR Hypophyse und Perimetrie Gewicht 67 Kg Größe 166 Zyklus Eu-/Oligomenorrhoe Befunde G3/P2, 3 spontane Grav.

2 Fallbericht B.E. PRL Med Grav./SSW Dez. 2000 1090 Dostinex 7 / Woche
März 2001 1390 Bromocr. 10mg/die 8. SSW April 2001 1830 Bromocr. 15mg/die 14. SSW Mai 2001 2110 24. SSW Juli 2001 2410 August 2001 [3,4-24,1] 165 32. SSW September 2001 [3,4-24,1] 221 37. SSW Oktober 2001 4530 Partus November 2001 2448 Dostinex 6 / Woche Postpartum (pr. abgestillt) Dezember 2001 1911 Januar 2003 701 Dostinex 8 / Woche Eumenorrhoe

3 Fallbericht B.E. Empfehlungen Prolaktinom in der Gravidität Diagnostik Therapie

4 Prolaktin [PRL] In der Schwangerschaft kommt es als Folge der zunehmenden Östrogenbildung und -wirkung zu einem kontinuierlichen Anstieg der Prolaktinspiegel auf 100 bis 150 ng/ml, also um das 15- bis 20fache. Vier bis sechs Wochen nach der Geburt erreichen die Prolaktinspiegel wieder die Normalkonzentrationen außerhalb der Schwangerschaft, es sei denn, die Patientin stillt. Der Stillvorgang führt zur akuten Prolaktin- und Oxytocin- Freisetzung. Die Prolaktinbestimmung gehört bei Frauen mit gestörtem Zyklus zur Primärdiagnostik. Die Blutentnahme sollte im streßfreien Zustand erfolgen. Unmittelbar vorher sollte die Brust nicht exzessiv palpiert worden sein.

5 Prolaktin [PRL] Follikelphase ng/ml < 230 ng/ml Lutealphase ng/ml < 310 ng/ml Postmenopause ng/ml – Prolaktin ist ein Proteohormon der Hypophyse, das als einziges hypophysäres Hormon einer konstanten Hemmwirkung durch Dopamin unterliegt, während alle anderen hypophysären Hormone als Folge der Stimulation der Hypophyse durch hypothalamische Releasinghormone freigesetzt werden. Die Prolaktinsekretion erfolgt in einem Tag-Nacht-Rhythmus. Die nächtlichen Prolaktinanstiege und die frühmorgendlichen Prolaktinabfälle folgen dem Tag-Nacht-Rhythmus des Corpus-pineale-Hormons Melatonin. Endogene, die Prolaktinsynthese und -sekretion fördernde Substanzen sind Östrogene, endogene Opiate (z.B. Endorphine), TSH-Releasinghormon (TRH), Serotonin, Vasopressin und andere. Hemmer der Prolaktinsynthese und -sekretion sind unter den körpereigenen Substanzen u. a. die Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Somatostatin. Alle Östrogenmangelzustände führen zur Abnahme der Prolaktinsekretion und damit der Prolaktinspiegel. Veränderungen des Prolaktinhaushalts bei:  prolaktinproduzierenden Tumore der Hypophyse (Prolaktinome)  Laktation  primäre Hypothyreose  Medikamente (insbesondere Psychopharmaka)  Chronisch-exzessive Östrogenwirkung (z.B. bei Zyklusstörungen)  Störungen im Bereich des Hypothalamus- und des Hypophysenstiels (z.B. traumatische Hypophysenstielläsionen nach chirurgischen Eingriffen und Unfällen, intra- oder supraselläre Tumore)  neurogene und psychiatrische Störungen

6 Prolaktin [PRL]  Reizung von Thoraxnerven, z.B. bei Herpes zoster, Verbrennungen im Thoraxbereich und bei Mammaprothesen  Akromegalie  Hirsutismus/Hyperandrogenämie  akute Porphyrie  Endometriose  akute und chronische physische und psychische Streßsituationen (Depressionen, Operationen, schmerzhafte Blutentnahme)  Hypoglykämie  Schwangerschaft  Orgasmus, intensive Manipulationen der Brust  Saugreiz beim Stillen  proteinreiche Nahrung, hoher Bierkonsum Hyperprolaktinämien findet man bei der Frau sehr viel häufiger als beim Mann, bei ca. 50 % bis 75 % aller Frauen mit Galaktorrhoe, bei 20 % bis 40 % aller Frauen mit Amenorrhoe. Soweit Prolaktinspiegel nicht medikamentös bedingt sind, sollten Werte über 40 ng/ml, insbesondere bei amenorrhoischen Frauen, Anlaß für den Ausschluß eines Prolaktinoms mit Hilfe hochauflösender radiologischer Verfahren (Kernspintomographie) sein. Hypothyreosen führen meist zu einer nur mäßigen Prolaktinerhöhung ( ng/ml). Bei Patientinnen mit nur vorübergehenden Erhöhungen der Basalspiegel oder bei sog. latenten Hyperprolaktinämieen, die mit nächtlich exzessiven Prolaktinfreisetzungen korreliert sein sollen, kann ein Prolaktin-Stimulationstest (Metoclopramidtest oder TRH-Test) durchgeführt werden.

7 verminderte ovarielle Reserve; Fehlinterpretation LH
Fallbericht N.K. verminderte ovarielle Reserve; Fehlinterpretation LH Eidecker Birgit

8 Fallbericht B.E. Alter 34 Jahre Grund der Vorstellung leicht erhöhte Prolaktinspiegel unter Dostinex 6x1/Woche: mU/l [90-523] in graviditate bekanntes Mikroprolaktinom seit 17. LJ alle 2 Jahre NMR Hypophyse und Perimetrie Gewicht 67 Kg Größe 166 Zyklus Eu-/Oligomenorrhoe Befunde G3/P2, 3 spontane Grav.

9 Fallbericht N.K. Alter 26 Jahre Grund der Vorstellung primäre Sterilität, Kinderwunsch ~ 1,5 Jahre Zyklus zunächst Eumenorrhoe unter OC regelmäßiger Zyklus 03/01 Polymenorrhoe 10-28/ 4-6 mit prämenstr. Spotting (2d) Menarche 12 Jahre Befunde Hitzewallungen Stimmungsschwankungen

10 Fallbericht N.K. August 2001 FSH U/l 80 LH U/l 23 Östradiol 26 pg/ml

11 Fallbericht N.K. Diagnostik gynäkologischer Befund: bds. Hypoplastische Ovarien, flacher EMR Endokrinologie: idem Humangenetik regelrechter Karyotyp, DAZL negativ Ovarielle und adrenale Auto-AK negativ Partner: normogonadotrope Normozoospermie Tubenstatus: ungeklärt Diagnose hypergonadotroper Hypogonadismus (WHO III)

12 WHO-Klassifizierung

13 09/02 Zyklusmonitoring + Verkehr zum Optimum
Fallbericht N.K. 09/02 Zyklusmonitoring + Verkehr zum Optimum Ausgangs-FSH 46 U/l, LH 20 U/l über 3 Wochen keine ovarielle Aktivität, in 4. Woche spontane monofollikuläre Reaktion  FSH-Unterstützung 13 Tage Stimulation 10. 14. 18. 22. 24. 25. 26 11.11. Ovar re mm 13, 11 13, 12 14, 12 14, 13, 12 16, 14 GV … hCG - Ovar li mm - EMR mm 4 6 LH U/l 9,5 4,4 3,2 2,5 2,3 E2 pmol/l 630 710 1160 1100 1500 FSH-Dosis 100 … HCG E X ab Zyklusmonitoring (Ausgangs-FSH 46) über 3 Wochen keine ovarielle Aktivität , Ovulationsinduktion mit HCG bei 16mm, Verkehr zum Optimum Verkehr zum Optimum, LNS Frage: War der proliferierende Follikel eine Zyste? (Hohes E2, Persistenz in Zyklus 01/03 kollabiert) Falsche Therpieentscheidung: Es gibt kein Ausgangs-FSH, dennoch wurde mit rFSH stimuliert, der „hohe“ LH-Wert resultiert aus der Grunddiagnose und ist nicht Zeichen einer endogenen Ovulation ! 03/03 Pat. nochmals zum Procederegespräch

14 Fallbericht N.K. Ovar rechts 27 x 10 mm Ovar links 13 x 8 mm Uterus Endometrium 1 mm

15 01/03 1. Intrauterine Insemination: 7 Tage Stimulation
Fallbericht N.K. 01/ Intrauterine Insemination: 7 Tage Stimulation 25. 31. 1. 3. 17.2. Ovar re mm 13 INS 1,1Mio 99% motil VCL99,9 µm/s hCG - Ovar li mm - EMR mm 5 LH U/l 14 FSH-Dosis 100 … HCG E X

16 Fallbericht N.K. Diskussion Stimulation der endogenen Follikulogenese bei Phase ovarieller Aktivität Stimulation mit r-FSH trotz bekannter hypergonadotroper Werte sinnvoll ? LH-Wert von 14 U/l reflektiert nicht den präovulatorischen Gipfel, sondern resultiert aus der Grunddiagnose

17 Fallbericht N.K. Empfehlung in erneutem Gespräch 03/03 „Die weitgehende Unkenntnis über Ursachen der Erkrankung lässt eine kausale Therapie nicht zu.“ Keine evidenzbasiertes therapeutisches Konzept vorhanden Intermittierende ovarielle Aktivität mit Spontankonzeptionsrate 5 – 10 % (van Kasteren et al 1999) 3-monatiges Zyklusmonitoring, Beschränkung therapeutischer Maßnahmen auf Phasen ovarieller Aktivität (z.B. INS) bei fallendem FSH Oozytenspende im Ausland oder Adoption als Alternative ansprechen Komplettierung der Diagnostik: Molekulargenetische Analytik von an ovarieller Regulation beteiligter Gene, fragiles X-Syndrom, FRM1/2, POF1 und 2 Sequenzielle HRT, Knochendichtemessung (DXA / Q-CT)

18 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hypothyreose
Fallbericht N.N. 1 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hypothyreose

19 Fallbericht N.N. 1 Klinik Oligomenorrhoe, sekundäre Amenorrhoe

20 Fallbericht N.N. 1 FSH 4,2 U/l Prolaktin 1.220 90-523 mU/l Testosteron
2,6 0,21-2,85 nmol/l SHBG 18 nmol/l fT3 3,0 6-13 pmol/l TSH 4,8 0,35-4,5 U/l TRH-Test überschießend hCG < 2

21 Fallbericht N.N. 1 Diagnose Hypothyreose Nebendiagnose sek. Hyperprolaktinämie sek. Hyperandrogenämie Therapie Ausgleich der Hypothyreose

22 SD Diagnostik Die Schilddrüsendiagnostik gehört zur Klärung einer Zyklusstörung. TSH < 0,4 - > 4,0 mU/ml bei Hypo (TSH > 4,0) fT4 bei Hyper (TSH < 0,4) fT3 und fT4 Antikörperbestimmung TSH R Ak, TPO Ak Sono, Szintigraphie, Punktionszytologie

23 Thyreotropin [TSH basal]
0,4 - 4,0 mIU/ml Die sensitive TSH-Bestimmungsmethode erlaubt die Abgrenzung zur Über- und Unterfunktion der Schilddrüse. Die Sekretion des TSH wird durch die peripheren Schilddrüsenhormone reguliert und ist ein integrierender Parameter der eigentlichen Wirkung der Schilddrüsenhormone im Körper. Die basale TSH-Konzentration ist ein wichtiger Parameter zur Bestimmung der Schilddrüsenfunktion in der Schwangerschaft. Während basale TSH-Konzentrationen zwischen 0,4 und 4,0 mIU/ml eine manifeste Funktionsstörung ausschließen, ist in den Übergangsbereichen die Durchführung einer TRH-Stimulation zum Nachweis bzw. Ausschluß einer latenten Funktionsstörung notwendig (TRH-Test). Bei der sehr selten vorkommenden generalisierten Schilddrüsenhormonresistenz ist neben hohen fT3- und fT4-Konzentrationen das basale TSH deutlich erhöht. Auch bei Hyperthyreosen, bedingt durch einen TSH-produzierenden Hypophysentumor, ist die TSH-Konzentration erhöht.  Hypothyreose, primär  TSH-produzierender Hypophysentumor  Hyperthyreose, primär  unter Levothyroxintherapie  Hypothyreose, sekundär

24 Thyreotropin [TSH basal]
Die Gesamtbeurteilung sollte gemeinsam mit der fT3- und fT4-Bestimmung erfolgen. Gegebenenfalls sollte auch ein TSH-Stimulationstest durchgeführt werden. TSH-Stimulationstest i.v.-Injektion von 200 µg TRH (TRH-Ferring®, Antepan®) Blutentnahme basal nach 30 Minuten Euthyreose 0,4 - 4,0 mIU/l 20,4 - 24,0 mIU/l Hypothyreose > 4,0 mIU/l > 24,0 mIU/l Hyperthyreose < 0,4 mIU/l < 20,4 mIU/l Latente Hypothyreose: Erhöhtes basales TSH oder pathologisches TSH nach TRH normale fT3- und fT4-Konzentrationen Manifeste Hyperthyreose: TSH-basal supprimiert, kein TSH-Anstieg nach TRH fT3 und fT4 erhöht Falls kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden TSH-Werten nachweisbar ist, kann dieser Befund folgende Ursachen haben: 1. TRH wurde versehentlich nicht injiziert 2. Reagenzgläser wurden verwechselt (in der Praxis oder im Labor) 3. der/die Patient/in hat eine Hyperthyreose 4. der/die Patient/in gehört zu der Gruppe der sogenannten „nonresponder“(äußerst selten)

25 freies Thyroxin [FT4]  Hyperthyreose  unter L-Thyroxin-Therapie
7,0 - 14,8 pg/ml Das freie T4 zeigt die Hormonproduktion der Schilddrüse an. Es liegt in nur sehr geringer Konzentration als freie Form im Serum vor (0,5 %). Der Rest ist an das thyroxinbindende Globulin (TBG) gebunden.  Hyperthyreose  unter L-Thyroxin-Therapie  Hypothyreose Die Bestimmung des Parameters ist zur Verlaufs- und Therapiekontrolle von Schilddrüsenerkrankungen indiziert. Wegen der erhöhten Konzentration der Bindungsglobuline in der Schwangerschaft sollte ausschließlich das fT4 neben fT3 und TSH bestimmt werden. Cave: Unter Einnahme von L-Thyroxin zur Substitution bei latenten oder manifesten Hypothyreosen oder bei Therapie einer Struma kann die fT4-Konzentration erhöht sein. Eine Hyperthyreosis factitia kann durch die Bestimmung von fT3 ausgeschlossen werden.

26 freies Trijodthyronin [FT3]
1,7 - 3,7 pg/ml Die Konzentration des freien T3 wird durch die Sekretionsleistung der Schilddrüse und dieProteinbindungs-verhältnisse sowie durch die Konversionsrate von T4 zu T3 in der Peripherie bestimmt. Nur 0,1 bis 0,3 % des Gesamt-T3 liegen im Serum in der stoffwechselaktiven freien Form (fT3) vor. Das fT3 kann bei veränderter Konversion in der Peripherie stark verändert sein und wird durch Medikamente (Corticoide, Antiarhythmika, β-Rezeptorblocker) beeinflußt (Niedrig- fT3 -Syndrom).  Hyperthyreose  isolierte T3-Hyperthyreose ( %)  ausgeprägte Hypothyreose Das fT3 ist gemeinsam mit dem fT4 und der basalen TSH-Konzentration sinnvoll zur Bestimmung des Schilddrüsenfunktionszustandes (insbesondere in der Schwangerschaft, da dieser Parameter nicht durch die steigende Konzentration der Bindungsproteine beeinflußt wird).

27 Pathophysiologie Wie beeinträchtigt die gestörte SD Funktion den Zyklus ? 20 – 50 % der Frauen haben Zyklusstörung. Warum ?

28 Hyperthyreose Testosteron, AD, E2 und SHBG erhöht LH erhöht, aber LH peak kann ausbleiben FSH ? im GnRH Test erhöhte Reaktivität

29 Hypothyreose SHBG fällt, freies E2 und Testosteron steigt Gonadotropine meist unverändert Ovulation bei milder Hypothyreose Zyklusstörungen, Gerinnungsstörungen TRH erhöht und PRL selten erhöht, Zyklusstörung nicht mit TSH korreliert

30 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hyperprolaktinämie
Fallbericht N.N. 2 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hyperprolaktinämie

31 Fallbericht N.N. 2 Klinik sek. Amenorhoe seit 9 Monaten Wohlbefinden Anamnese eher Leistungsbesserung im letzten Jahr Zunahme der Kraft Gyn. U. alles o.B. prim. Diagnostik ??

32 Fallbericht N.N. 2 FSH 7,2 U/l Prolaktin 1560 90-523 mU/l Testosteron
2,3 0,21-2,85 nmol/l TSH 1,2 0,35-4,5 U/l hCG < 2

33 Fallbericht N.N. 2 Therapie Behandlung mit Dopaminagonist nach 8 Wochen positiver Schwangerschaftstest: hCG 2870 U/l Dopaminagonist wird abgesetzt Spontanentbindung am Termin reifes Mädchen, 3190 gr, 51 cm Apgar ;

34 Zu berücksichtigende Faktoren bei Hyperprolaktinämie
Zeitpunkt der Blutentnahme vorherige Untersuchung (insb. Brust) Stress beim Arztbesuch Medikamente: Psychopharmaka (Amitryptilin, SSRI, D2-Rezeptor- Antagonisten, Apomorphin) Anti-Emetika (Metoclopramid, Ondansetron) Makroprolaktinämie?

35 big big PRL Vier verschiedene PRL Isoformen mit unterschiedlichem Molekulargewicht little bis „big-big“ die „little“Form hat die stärkste Rezeptorbindung. je nach Essay sind alle Isoformen nachweisbar Conclusio: der PRL Wert läßt keine absolute Aussage über die biologische Wirksamkeit zu

36 PRL und Ovulation Warum kommt es zur Anovulation durch PRL ? Zentrale Hemmung der Gonadotropinfreisetzung durch: - hypothalamischen Prolaktin Rezeptoren reaktiver hypothalamischer Dopamin turnover Dopamin (D2) Rezeptoren an der Hypophyse

37 PRL und Ovulation verminderte Gonadotropin Ausschüttung (FSH, LH) führt zu Follikelreifungsstörung und Ovulationsstörung

38 Micro / Macro adenom Prolaktinom < 1 cm ist ein Mikroadenom > 1 cm ist ein Makroadenom

39 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hyperandrogenämie
Fallbericht N.N. 3 Leitsymptom Oligomenorrhoe Hyperandrogenämie Primäre Amenorrhoe PCO im Adoleszentenalter

40 Fallbericht N.N. 3 Grund der Vorstellung li.-seitig UB-Schmerzen seit 2 Monaten Zyklus seit 16 Jahren primäre Amenorrhoe Gewicht 50 Kg Größe 164 Pubarche mit 12 Jahren Thelarche mit 12 Jahren Befunde geringgradiger Hirsutismus leichte OS-Behaarung Akneneigung prim. Diagnostik ??

41 Fallbericht N.N. 3 Abdominalsonographie (Virgo) EMR 15 mm re Ovar 4,5 x 3 cm, ca. 20 SF li Ovar nicht darstellbar

42 Fallbericht N.N. 3 FSH 8,7 U/l LH 10,9 Östradiol 34 24-195 pg/ml
Prolaktin 15,6 3,4-24,1 ng/ml Testosteron 0,47 0,06-0,82 ng/ml SHBG 67 nmol/l DHEAS 2790 ng/ml 17-OH-P 2,7 0,30-3,40 nmol/l Androstendion 1,21 0,47-2,68 ng/ml hCG < 2

43 Fallbericht N.N. 3 weitere Diagnostik Gestagentest fakultativ: ACTH-Test Therapie nach positivem Gestagentest: antiandrogene Pille Beratung zur Lebensführung und Ernährung

44 Sekundäre Amenorrhoe Familiärer Kleinwuchs
Fallbericht N.N. 4 Sekundäre Amenorrhoe Familiärer Kleinwuchs

45 Fallbericht N.N. 4 Alter Jahre Grund der Vorstellung sek. Amenorrhoe Größe BMI 34 Befunde familiärer Kleinwuchs Zehensyndaktylie konstitutionelle Entwicklungsverzögerung als Kind Gyn. Befund o. B.

46 Fallbericht N.N. 4 12/03 FSH 0,6 U/l LH 0,3 Östradiol 18 24-195 pg/ml
Prolaktin 8,0 3,4-24,1 ng/ml Testosteron 0,34 0,06-0,82 ng/ml SHBG 238 nmol/l DHEAS 2738 ng/ml TSH 1,54 0,35-4,5 U/l

47 Fallbericht N.N. 4 GnRH-Test Bolus 100 g GnRH i.v 30 45 min LH 0,1 2,2 2,3 FSH 0,5 0,6

48 Fallbericht N.N. 4 weitere Diagnostik MRT Schädel: o.B. humangenetisches Gutachten: 46 XX Subtelomerenscreening o.B.

49 Fallbericht N.N. 4 Therapie Gewichtsreduktion Hormonersatztherapie Auslassversuch in 6 Monaten Wdh. GnRH-Test?

50 Hirsutismus Late onset AGS
Fallbericht N.N. 5 Hirsutismus Late onset AGS

51 Fallbericht N.N. 5 Alter 23 Jahre Grund der Vorstellung Hirsutismus Befunde LJ antiandrogene Pille 2 Spontangeburten 1994 u. 1998 2000 NMR Nebenniere o.B. 2000 Laserepilation

52 Fallbericht N.N. 5 nach ACTH nach Dexa FSH 4,4 U/l LH 1,5 Östradiol 50
pmol/l Prolaktin 293 mU/l Testosteron 0,7-3,0 nmol/l SHBG 135 nmol/l DHEA-S 6,9 5,0-10,0 mol/l 17-OH-P 59,4 101,7 2,0 1,0-2,5 nmol/l Androstendion 0,47-2,68 ng/ml Cortisol 270 284 13,5 ng/ml

53 Dexamethason Hemmtest
Dexamethason hemmt die ACTH-Freisetzung (negative Rückkopplung) und damit die endogene Steroidproduktion. Der Dexamethason-Test werden in der Differentialdiagnostik des Cushing-Syndroms und zur Differentialdiagnose der Hyperandrogenämie eingesetzt. Ein pathologischer Dexamethason-Hemmtest ist aber nicht beweisend (endogener Depression, Anorexia nervosa und schwerer Sepsis). Kurzzeittest um 8.00 Uhr Blutentnahme nüchtern: Cortisol. am Abend desselben Tages orale Gabe von 2 mg Dexamethason. Am Folgetag um 8.00 Uhr Blutentnahme. Ein deutlicher Abfall des Serum-Cortisolspiegels auf Konzentrationen von unter 40 ng/ml schließt ein Cushing-Syndrom aus. Langzeittest Dexamethason 0,5 mg abends über 2-3 Wochen 10 Stunden nach der letzten Einnahme erfolgt um 8.00 Uhr eine Blutentnahme zur Kontrolle der vor dem Test erhöhten Androgene sowie zur Bestimmung von Cortisol. DHEA-S und T fallen nach Gabe von Dexamethason langsam ab. Falls nicht -> ungenügende Dosierung, Nichteinnahme oder unregelmäßige Einnahme des Präparats, Nichteinhalten von standardisierten Bedingungen, überwiegend oder ausschließlich ovarielle Sekretion von Androgenen, Nebennierentumor

54 Fallbericht N.N. 5 Molekulargenetik 2 Mutationen im CYP21Gen (21-OH-lase) IVS2-13: AG (heterozygot) splicing der mRNA für 21-OH-Gen kann verändert sein V281L: G T an Pos. 281 heterozygoter compound Status für AGS verantwortlich

55 Steroid-21-Hydroxylase-Gen
Die Erkrankung kommt auch als nicht-klassische Form (late-onset-Form) vor. Diese Verlaufsformen sind deutlich milder. Symptome, die auf einen Androgenexzess hindeuten, zeigen sich klinisch beim nicht-klassischen AGS erst nach der Pubertät. Knaben und Männer sind meist asymptomatisch. Das klinischeBild bei Mädchen kann stark variieren (prämature Pubarche, Akne, Seborrhöe, Hirsutismus, Kleinwuchs, akzeleriertes Knochenalter, Klitorishypertrophie). Das Gen für die Steroid-21-Hydroxylase ist auf dem kurzen Arm des Chromosom 6 lokalisiert und seine Struktur ist vollständig aufgeklärt. Damit ist eine direkte Genanalyse möglich. Sie wird aber erschwert durch die Anwesenheit eines Pseudogens (nicht funktionelle 2. Kopie des Gens, die durch zahlreiche Mutationen und Deletionen inaktiv geworden ist) in unmittelbarer Nachbarschaft des aktiven Gens und durch die Tatsache, daß sowohl Deletionen, Genkonversionen mit dem Pseudogen als auch Mutationen in verschieden Exons vorkommen können. Eine Pränataldiagnostik ist möglich und indiziert, wenn der begründete Verdacht besteht, daß ein weiblicher Fötus homozygoter Träger eines Gendefektes sein könnte. Geschlecht und Mutation können frühzeitig (Chorionzottenbiopsie) bestimmt werden. Die nicht-klassiche Form des AGS beruht auf dem Vorliegen einer schwerwiegenden Mutation in einem Allel des Steroid-21-Hydroxylase-Gens und eines gesunden Allels (heterozygoter Genotyp) oder einer milden Mutation auf dem anderen Allel (Compound-Heterozygotie). Auch das gleichzeitige heterozygote Auftreten von Defekten in zwei verschiedenen Enzymen der Steroidbiosynthese wird als Ursache für nicht-klassiche Formen des AGS diskutiert.

56 Fallbericht N.N. 5 Therapie Dexamethason 0,5 mg Notfallmedikation 100 mg Hydrocortison Notfallausweis Dosisanpassung anhand Cortisoltagesprofil

57 Therapieempfehlungen bei Hyperandrogenämie und Kinderwunsch
Therapie 0,5 mg DXM abends 5mg Prednisolon abends nach zwei Wochen Kontrolle: Cortisol, 17a-OHP, Testosteron, DHEAS ggf. Dosisanpassung bei CYP21 heterozygoter Mutation besser 2x5mg Hydrocortison

58 Glucokorticoide Durch Dexamethasonbehandlung im Zyklus ist der Androstendiolanteil der NNR supprimierbar. Abraham GE. J Clin Endocrinol Metab 1974 50% des Testosteron wird aus AD rekrutiert. Low-dose Dexamethason erhöht möglicherweise die ovarielle Stimulierbarkeit (?) Keay SD. et al. Hum Rep 2001 Dexamethason Behandlung beeinflußt möglicherweise Autoimmunprozesse günstig

59 Ovarielle Stimulation für IVF
Fallbericht L.S. Hirsutismus Late onset AGS mit niedrigem 17OHP PCO Syndrom Ovarielle Stimulation für IVF

60 Fallbericht L.S. Alter 34 Jahre Grund der Vorstellung primäre Sterilität Kinderwunsch seit 10/99 reg. GV Zyklus Oligomenorrhoe Menarche 17 Jahre nach 1. Blutung sek. Amenorrhoe Blutungsauslösung durch Utrogest oder OC Größe 167 Gewicht 56 Befunde Ovarialinsuffizienz WHO II (PCO-S) Z.n. Clomifenstimulation ’99 ohne Ovulation Normogonadotrope Normozoospermie Z.n. TE Amoxycillin-Allergie keine Tubendurchgängigkeitsprüfung

61 WHO-Klassifizierung

62 Fallbericht L.S. FSH 6,5 U/l LH 13,3 Östradiol 257 110-330 pmol/l
Prolaktin 294 mU/l Testosteron 7,0 0,7-3,0 nmol/l SHBG 106 nmol/l DHEA-S 6,4 5,0-10,0 mol/l

63 Fallbericht L.S. Spermiogramm Normogonadotrope Normozoospermie Zahl: 43 mill/ml 193,5 mill/Ejak Motilität: 43 % (a) 18 % (b) 10 % (c) 29 % (d) Morphologie: 23 % Normalformen 76 % Kopfdefekte 30 % Mittelstückdefekte 8 % Schwanzdefekte

64 Andrologische Diagnostik
Wichtige Punkte bei der Anamneseerhebung des Mannes sind bereits im Erstgespräch angeführt. Das Basisspermiogramm kann häufig vom Frauenarzt mit durchgeführt werden. Die klinische, infektiologische und endokrinologische Untersuchung obliegt dem Andrologen. Volumen  2,0 ml Ph 7,2-8,0 Spermien-Konzentration  20 Mio/ml Gesamt-Spermien-Zahl  40 Mio/ml Motilität (Beweglichkeit)  25 % linear progressiv  50 % WHO A+B Morphologie  30 % normal Leukozyten weniger als 1 Mio/ml Verflüssigungszeit 30 Minuten, max. 1 Stunde Geruch Kastanienblütenartig Hormonstatus FSH, LH, Te WHO-Laborhandbuch zur Untersuchung des menschlichen Ejakulates und der Spermien-Zervikalschleim-Interaktion [World Health Organization]. Übers. von Eberhard Nieschlag Berlin, Heidelberg, New York: Springer-Verlag 1999

65 Fallbericht L.S. Therapie 03/01 Versuch der Ovulationsinduktion mit FSH 37,5 – 112,5 IE Abbruch wg. Multifollikulärer Reifung. 04/01 Versuch der Ovulationsinduktion mit FSH 75 IE – 150 IE / GnRH-Analogon Abbruch wg. massivem E2-Anstieg und somit drohender multifollikulärer Reifung. 09/01 IVF mit FSH 100 – 112,5 IE / GnRH-Analogon: 8 Oozyten / 5B, 6B ET / Einlings-Gravidität / Spontanpartus Aktuell Vorbereitung zur 2. IVF bei erneutem Kinderwunsch

66 Fallbericht L.S.

67 Fallbericht L.S. Stimulationstag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
E2 (pmol/l) 274 76 1199 LH (U/l) 1,6 1,4 1,2 Ovar re PCO Ovar li re (n) > 15 li (n) EMR (mm) FSH (IE) 75 150 GnRH 2 x 1 hCG (1000 IE)

68 Fallbericht L.S.

69 M. Addison in graviditate
Fallbericht I.G. M. Addison in graviditate

70 Fallbericht I.G. Alter 33 Jahre Grund der Vorstellung 9. SSW intakte Einlingsgravidität spontaner Eintritt „unklare Homonwerte“ Kommunikation erschwert

71 Fallbericht I.G. FSH 0,4 2,0 - 12,0 U/l LH < 0,2 1,0 - 18,0 U/l PRL
8,2 30, ,0 µU/ml E-2 93,4 pg/ml P 56,5 1. Trimenon 11 – 90 µg/l ACTH > 1300 ng/l TSH 12,2 0,3 - 4,0 µU/ml Cortisol 12,1 µg/l Aldosteron 85,4 50 – 450 pg/ml

72 Fallbericht I.G. Diagnose M. Addison V.a. Hypothyreose Einstellung mit Hydrokortison durch Internisten bereits durchgeführt Beratung FT3, FT4 komplettieren Hintergrund NNR-Unterfunktion (M. Addison) ist selten in der Schwangerschaft, am häufigsten durch Autoimmunadrenalitis (50-80%) AK gegen NNR < 1:10 Risiken Fehlinterpretation einer Addison-Krise (Übelkeit, Erbrechen, akutes Abdomen) als schwangerschaftsbedingt Notfallmedikation Rehydratation mit NaCl 100 mg Hydrokortison i.v.

73 Cortisol  endokrin aktive Nebennieren-Adenome, -Karzinome
vormittags 50, ng/ml zirkadiane Rhythmik In der Schwangerschaft und unter oralen Kontrazeptiva ist die Cortisolkonzentration im Serum durch den Anstieg des Cortisolbindungsglobulins (Transcortin) erhöht. Cortisol wird durch die ACTH- bzw. CRH-Sekretion kontrolliert und zirkadian ausgeschüttet. Die Konzentration liegt um Uhr ca. 50 % und um Uhr ca. 70 % niedriger als um 8.00 Uhr. Da diese östrogenabhängige Erhöhung im wesentlichen gebundenes Cortisol repräsentiert, kommt es nicht zur ausgeprägten klinischen Symptomatik des Cushing-Syndroms. Bei jedem erhöhten Cortisolspiegel muß bei Frauen eruiert werden, ob sie einer Östrogenwirkung ausgesetzt sind/waren (z.B. durch Bestimmung von SHBG  endokrin aktive Nebennieren-Adenome, -Karzinome  Morbus Cushing, ektope ACTH-Produktion, Glucocorticoid-Resistenz-Syndrom  NNR-Insuffizienz (Morbus Addison)  sekundäre NNR-Insuffizienz, Hypophysenunterfunktion, hypothalamische (tertiäre) NNR-Insuffizienz, NNR- Suppression nach Glucocorticoid-Therapie. Es gibt eine Kreuzreaktivität mit Prednisolon (ca. 30 %). Es besteht keine Kreuzreaktivität mit Dexamethason. Ermittlung des Cortisoltagesprofils (Blutentnahme ca Uhr und Uhr sowie Uhr, falls möglich) Dexamethason-Hemmtest ACTH-Stimulationstest CRH-Test

74 Robertson´sche Translokation
Fallbericht I.G. Robertson´sche Translokation

75 Fallbericht G.K. Alter 32 Jahre Grund der Vorstellung prim. Ehesterilität Kinderwunsch seit 4 Jahren Zyklus Menarche 13 Gewicht 57 Größe 160 Befunde diagnostische Laparoskopie 09/03 li. prompt, re. auf starken Druck Spermiogramm Konzentration 9,4 Mio/ml Motilität 40 % linear progressiv Morphologie 11 % normal Z.n. Hodenhochstand-Op re. 07/03 Z.n. Zink, Folsäure Therapie

76 Fallbericht G.K. Plan 1 x INS großzügige IVF-Indikation Nach mehreren Kontakten Ergänzung der Familienanamnese: Beim Bruder des Mannes habe es länger gebraucht bis zum Eintritt einer Schwangerschaft: bei der Fruchtwasseruntersuchung sei eine genetische Auffälligkeit beim Jungen festgestellt worden

77 Fallbericht G.K. Genetik Frau o.B. Genetik Mann Robertson´sche Translokation zwischen 14 und 22 Genetik Bruder idem Genetik Neffe idem Dieser Spezialtyp einer Translokation kommt dadurch zustande, dass zwei nicht homologe akrozentrische Chromosomen letzlich miteiander fusionieren. Am häufigsten sind die Chromosomen Nr. 13 und 14 unseres Genoms davon betroffen: Baccetti B, Capitani S, Collodel G, Estenoz M, Gambera L, Piomboni P.Related Articles Infertile spermatozoa in a human carrier of robertsonian translocation Fertil Steril Nov;78(5): CONCLUSION(S): The unusual structural sperm immaturity is associated with the translocation 14;22. This chromosomal anomaly may therefore negatively influence the spermatogenesis; an interchromosomal effect on meiosis segregation is also suggested.

78 Fallbericht R.A. Osteoporose Osteopenie

79 Fallbericht R.A. Alter 57 Jahre Grund der Vorstellung 2. Meinung HRT Zyklus Menopause seit 10 Jahren Gewicht 59 Größe 167 Befunde Struma nodosa grenzwertige Hyperthyreose (seit 10 Jahren) Hypertonie Aortenaneurysma Osteoporose Osteopenie Knochennekrose li. Kniegelenk (04/03) Schwerhörigkeit bds. V.a. Polyneuropathie

80 Fallbericht R.A. FSH 96 2,0 - 12,0 U/l E-2 <15 30 - 120 pg/ml P 1,6
0,3 - 4,0 ng/ml TSH 0,12 0,3 - 4,0 µU/ml fT3 3,5 2,3 – 4,3 pg/ml fT4 1,0 0,8 – 1,8 ng/dl

81 Fallbericht R.A. Knochendichtemessung 01-04 LWK 1-4 T-Wert –3,2 SD mäßig ausgeprägte Osteoporose re. Femur T-Wert –2,2 SD altersbezogener Z-Wert –0,9 SD stark ausgeprägten Osteopenie. Sensibilitätsstörungen im Bereich des li. Unterschenkels und Fußes zum Ausschluss einer Polyneuropathie leicht erhöhte Werte für ANAS gefunden (1:240)

82 Fallbericht R.A. Empfehlung „Einer HRT steht die Pat. eher kritisch gegenüber. Dies ist auch aufgrund des Aortenaneurysmas und der Hypertonie kein geeigneter Therapieansatz. Ebenso erscheinen selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERM) wenig geeignet. Eine bereits geplante Schilddrüsenoperation bei bestehenden kalten und warmen Knoten (nach Aussage der Pat.) wurde aufgrund des neu diagnostizierten Aortenaneurysmas, das eine Länge von 5cm betrage, abgesetzt. Hier wäre eine erneute Vorstellung in einer entsprechenden Einrichtung sinnvoll, um diesen Eingriff nun doch durchführen zu lassen.“ Ca., Vit. D

83 PCO Syndrom normale Insulinresistenz
Fallbericht K.R. PCO Syndrom normale Insulinresistenz

84 Fallbericht K.R. Alter 26 Jahre Grund der Vorstellung sek. Amenorrhoe Akne Migräne ohne Zykluszusammenhang kein Kinderwunsch Zyklus LR 09/02 nach Pille Menarche 17 Jahre Größe 170 Gewicht 50 Befunde sonographisch PCO NN sonographisch o.b. Mutter Apoplex-> Gerinnungsdiagnostik: heterozygote MTHFR-Trägerin (Methylentetrahydrofolatreduktase)

85 Fallbericht K.R. FSH 6,6 2,0 - 12,0 U/l LH 18,5 1,0 - 18,0 U/l PRL 169
30, ,0 µU/ml E-2 108 pg/ml P 0,8 0,3 - 4,0 ng/ml T 83,9 ng/dl TSH U/l Cortisol 14,9 µg/dl DHEA-S 3,65 0,5 – 4,0 µg/ml 17--OH-P 41 pg/ml

86 Fallbericht K.R. ACTH-Test (Kurzzeittest)
Injektion von 25 IE (= 0,25 mg) synthetischem ACTH (Synacthen) nüchtern, 8.00 Uhr 0‘ 60‘ Cortisol 12,6 35,3 µg/dl 17 -OH-P 2,0 2,4 0,2 - 1,0 ng/ml Bei einem Anstieg von 17-OH-P um mehr als 2,5 ng/ml muß ein 21-Hydroxylasedefekt angenommen werden. Cortisol sollte mindestens um 10 µg/dl ansteigen. Sonst ist das Vorliegen einer NNR-Insuffiziens möglich.

87 Fallbericht K.R. Insulinresistent-Testung
Verabreichung von Glukose (1 g Glukose/kg KM als 20 %ige Lösung) 30 60 120 Blutzucker 77 105 93 61 mg/dl Insulin 6,7 51 87 56 µU/ml Das HOMA-Modell (homeostasis model assessment) ist ein mathematisches Modell, das über die Nüchtern- Plasma-Glukose und Nüchtern-Insulin-Konzentration eine Berechnung der Insulinresistenz erlaubt. Normale Werte Empfehlung Cyproteronacetat

88 PCO Syndrom path. Insulinresistenz
Fallbericht F.N. PCO Syndrom path. Insulinresistenz

89 Fallbericht F.N. Alter 30 Jahre Grund der Vorstellung prim. Ehesterilität Hirsutismus Zyklus Oligomenorrhoe (4-5 Moate) Menarche 12 Jahre Größe 160 Gewicht 65 BMI 25 Befunde sonographisch PCO

90 Fallbericht F.N. 4. ZT. Duphaston FSH 2,7 2,0 - 12,0 U/l LH 9,6
PRL 476 30, ,0 µU/ml E-2 52 pg/ml P 0,3 0,3 - 4,0 ng/ml T 1,2 - 1,2 ng/ml TSH 2,0 U/l Cortisol 15,1 µg/dl DHEA-S 0,5 – 4,0 µg/ml 17--OH-P 76 ng/dl SHBG 31,8 18 – 144 nmol/l AD 3,5 - 3,5 ng/ml

91 Fallbericht F.N. Insulinresistent-Testung
Verabreichung von Glukose (1 g Glukose/kg KM als 20 %ige Lösung) 30 60 120 Blutzucker 86 111 143 116 mg/dl Insulin 23 85 214 235 µU/ml Das HOMA-Modell (homeostasis model assessment) ist ein mathematisches Modell, das über die Nüchtern- Plasma-Glukose und Nüchtern-Insulin-Konzentration eine Berechnung der Insulinresistenz erlaubt. Norm: bis 4,0 hier: 20,5 -> path. Werte Empfehlung: Metformin einschleichend bis 3x 500 mg/d LSK mit Ovar-Drilling

92 Klinische Endokrinologie für Frauenärzte
Leidenberger, Freimut A. Springer, Berlin gebunden, Neuaufl S. 236 Abb. ISBN:  Preis:  EUR  159,95 Endokrinologikum Hamburg Zentrum für Hormon- und Stoffwechselerkrankungen Gynäkologische Gemeinschaftspraxis Lornsenstraße 4-6 22767 Hamburg