Hypertoniebehandlung bei Patienten mit Diabetes und Niereninsuffizienz

Präsentation zum Thema: "Hypertoniebehandlung bei Patienten mit Diabetes und Niereninsuffizienz"—  Präsentation transkript:

1 Hypertoniebehandlung bei Patienten mit Diabetes und Niereninsuffizienz
Nächste Folie PD Dr. med. Markus Flesch Herzzentrum Klinikum der Universität zu Köln

2 Hypertonie-Prävalenz in Deutschland
8 Mio. bekannt Die 50 Prozent-Regel 4 Mio. behandelt 16 Mio. Hypertoniker 2 Mio. < 140/90 mmHg Modifiziert DMW 2001; 126: 1335

3 Bluthochdrucktherapie Aktuelle Leitlinien
Deutsche Hochdruckliga 2005 European Society of Cardiology / European Society of Hypertension 2007

4 Neue Blutdruckgrenzen
Kategorie Systolisch Diastolisch [mmHg] Optimal <120 <80 Normal 120–129 80–84 Hoch normal 130–139 85–89 Grad-1-Hypertonie (mild) 140–159 90–99 Grad-2-Hypertonie (mittel) 160–179 100–109 Grad-3-Hypertonie (schwer) >  180 >   110 Isolierte systolische Hypertonie >  140 <90

5 Neue Blutdruckgrenzen
Kategorie Systolisch Diastolisch [mmHg] Optimal <120 <80 Normal 120–129 80–84 Hoch normal 130–139 85–89 Grad-1-Hypertonie (mild) 140–159 90–99 Grad-2-Hypertonie (mittel) 160–179 100–109 Grad-3-Hypertonie (schwer) >  180 >   110 Isolierte systolische Hypertonie >  140 <90 CAVE: Bei bestehenden Endorganschäden wie Myokardhypertrophie oder Niereninsuffizienz ist auch ein hochnormaler Blutdruck bereits ein Hypertonus

6 Antihypertensive Therapie
Einleitung abhängig von 2 hauptsächlichen Kriterien: 1. kardiovaskuläres Gesamtrisiko 2. Höhe des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

7 Antihypertensive Therapie
Einleitung abhängig von 2 hauptsächlichen Kriterien: 1. kardiovaskuläres Gesamtrisiko 2. Höhe des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko Neu: auch Behandlung von Patienten mit hochnormalem Blutdruck

8 ESC-Leitlinie Hypertonie Behandlungsindikationen
Eur Heart J :

9 Erhöhtes Kardiovaskuläres Risiko
Risikofaktoren: Übergewicht Diabetes mellitus LDL-Cholesterin C-reaktives Protein Endorganschäden: Mikroalbuminurie beginnende Niereninsuffizienz linksventrikuläre Hypertrophie Herzinsuffizienz

10 Hochnormaler Blutdruck und kardiovaskuläres Risiko
Vasan et al., N Engl J Med. 2001;345(18):1291-7

11 PROGRESS-Studie 6105 Hypertoniker und Normotoniker nach Schlaganfall
Behandlung mit Perindopril und Indapamid Lancet. 2001; 358(9287):

12 PROGRESS-Studie Schlaganfallrisikoreduktion: 44% bei Hypertonikern
und Normotoniker nach Schlaganfall Behandlung mit Perindopril und Indapamid Schlaganfallrisikoreduktion: 44% bei Hypertonikern 42% bei Normotonikern Lancet. 2001; 358(9287):

13 Wie niedrig soll der Blutdruck gesenkt werden?

14 Endpunkt Mikroalbuminurie
ABCD-Studie Endpunkt Mikroalbuminurie Intensiv 480 normotensive Diabetiker Intensive diastolische Blutdrucksenkung mit Nisoldipin oder Enalapril = RR diast minus 10 mm Hg Moderate diastolische mit Placebo Moderat N Engl J Med. 2000 ;342(3):145-53

15 UKPDS-Studie Anzahl der antihypertensiven Medikamente
1148 Hypertoniker mit Typ 2 – Diabetes Mittleres Alter 56 Jahre Mittlere Blutdruck 160/94 mm Hg Strenge Blutdruckkontrolle Ziel-RR: <150/85 mm Hg Mittlerer RR: 144/82 mm Hg Lasche Blutdruckkontrolle Ziel-RR: < 185/105 mm Hg Mittlerer RR: 154/87 mm Hg UK Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998;317:

16 UKPDS-Studie Endpunkt: Myokardinfarkt, plötzlicher Tod, Schlaganfall,
pAVK, Niereninsuffizienz Strenge Blutdruckkontrolle Mittlerer RR: 144/82 mm Hg Lasche Blutdruckkontrolle Mittlerer RR: 154/87 mm Hg UK Prospective Diabetes Study Group, BMJ 1998;317:

17 Wie niedrig soll der Blutdruck gesenkt werden?
Allgemein RR < 140/90 mmHg Weitere RR-Senkung falls Patient dies verträgt Diabetiker RR < 130/80 mmHg Nierenkranke RR < 125/75 mmHg

18 Womit soll der Blutdruck gesenkt werden?

19 Womit soll der Blutdruck gesenkt werden?

20 Wie viele Medikamente braucht der Patient?

21 Polypharmazie zur Blutdruckeinstellung
Singer, G. M. et al. Hypertension 2002;40:

22 Womit soll der Blutdruck bei Diabetikern und Nierenpatienten gesenkt werden?

23 SHEP Ergebnisse Relatives Risiko (95% CI) 0.87 0.63 0.68 0.75 0.46
HCT/Atenolol vs. Placebo Relatives Risiko (95% CI) 0.87 0.63 0.68 0.75 0.46 Kardiovaskuläre Ereignisse: 5 % ARR 32 % RRR NNT: 18 Patienten über 5 Jahre um ein kardiovaskuläres oder cerebrovaskuläres Ereigniss zu vermeiden Ziel-Blutdruck jedoch nur in 70% der Verumgruppe erreicht (44% in Placebogruppe) Endpunkt: Mortalität trotz eindeutigem Trend nicht signifikant SHEP Study Cardiovascular Disease Endpoints In SHEP, not only was stroke risk reduced in those receiving active therapy, but risk for coronary heart disease (-25%), congestive heart failure (-54%), and cardiovascular disease (-32%) also were reduced. While the trend was in a favorable direction for deaths from any cause, the results for this endpoint were not statistically significant. Reference: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1991; 265 (24): Schlaganfall KHK Herzinsuff Kardio- vaskuläre Krankheiten Tod 8.2 % unter Placebo 5.2 % unter Therapie (ARR 3%) JAMA 1991; 265 (24): 23

24 MARVAL-Studie Nephroprotektion durch Valsartan vs. Amlodipin
Valsartan 80 or 160 mg/day Amlodipine 5 or 10 mg/day Post-baseline reduction in BP (mmHg) Post-baseline reduction in UAER (%) n=163 n=158 n=163 n=158 n=163 n=158 –10 –8 –5 –6.6 –6.5 –20 –10 –11.2 –30 –11.6 –15 MARVAL - Study design Hypertensive and normotensive patients with type 2 diabetes and microalbuminuria received either valsartan or amlodipine for 24 weeks. Starting dosages were valsartan 80 mg and amlodipine 5 mg. Dosages of valsartan and amlodipine were doubled in patients not achieving BP goal of <135/85 mmHg, with addition of bendrofluazide or doxazosin where additional BP-lowering efficacy was required. The primary study endpoint was the percentage change in urinary albumin excretion rate (UAER) μg/mL at Week 24. Reference Viberti G, Wheeldon NM, et al. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure-independent effect. Circulation 2002;106:672–8. –40 –44 DBP SBP –20 –50 *** UAER = elevated urine albumin excretion Hypertensive und normotensive Patienten mit Typ 2 Diabetes und Mikroalbuminurie; Behandlung mit Valsartan oder Amlodipin über 24 Wochen ***p<0,001 vs. Amlodipin Viberti G, et al. Circulation 2002;106:672–8

25 RENAAL Losartan bei Diabetikern mit Nephropathie
Intention-to-treat analysis Primary Composite Endpoint: Doubling of Serum Creatinine/ESRD/Death 50 Risk Reduction: 16% p=0.02 P 40 1513 patients with type 2 diabetes and nephropathy Losartan vs. Placebo in addition to conventional antihypertensive treatment L 30 % with event 20 10 Slide 15: RENAAL — Primary Composite Endpoint: Intention-to-treat and Per-protocol Analyses The primary endpoint of RENAAL was a composite endpoint of doubling of serum creatinine, ESRD or death. The primary data analysis was intention-to-treat (ITT) analysis. By ITT, losartan + CT produced a significant risk reduction of 16% (p=0.02). The secondary data analysis was per-protocol analysis which included only those patients who followed protocol and remained on treatment throughout the study. According to the per-protocol analysis, losartan + CT conferred a significant risk reduction of 22% (p=0.008) in the primary composite endpoint.2 12 24 36 48 Months P (+ CT) 762 689 554 295 36 REF2 pp 863 B REF37 Source B p26A L (+ CT) 751 692 583 329 52 Brenner BM et al New Engl J Med 2001; 345(12):

26 RENAAL First Hospitalization for Heart Failure
5 10 15 20 Risk Reduction: 32% p=0.005 P % with event L Slide 22: RENAAL: Hospitalization for Heart Failure Heart failure hospitalization was a component of the secondary composite CV morbidity/mortality endpoint. In this Kaplan-Meier curve, the benefit of once-daily losartan + CT versus placebo + CT is shown. The benefit of losartan + CT is apparent very early (within the first 6 months) and is maintained throughout the trial. The overall risk reduction was 32% (p=0.005). 2 12 24 36 48 REF2 pp 866 A 864 C Months P (+CT) 762 685 616 375 53 L (+CT) 751 701 637 388 74 Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):

27 Typ 2 – Diabetes AT1-Blockade und Nephropathie
590 hypertensive patients with type 2 diabetes and microalbuminuria Paving, HH, N Engl J Med. 2001;345: 870-8

28 Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial
BENEDICT Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial Figure 2. Kaplan-Meier Curves for the Percentages of Subjects with Microalbuminuria during Treatment with Trandolapril or Placebo (Panel A) and during Treatment with Verapamil or Placebo (Panel B). The difference between the trandolapril group and the placebo group, adjusted for prespecified baseline covariates,26 was significant (P=0.01) according to the accelerated failure-time model. The difference between the verapamil group and the placebo group was not significant (P=0.54). 1204 subjects with hypertension and diabetes type 2, no microalbuminuria three years of treatment with trandolapril plus verapamil, trandolapril alone (2 mg per day), verapamil alone (sustained-release formulation, 240 mg per day), or placebo Ruggenenti P et al. N Engl J Med 2004;351:

29 Renoprotektive Effekte von AT1-Blockern: DETAIL, IRMA2, IDNT und RENAAL
3,4 Jahre 2 Jahre 2,6 Jahre 5 Jahre Rückgänge der GFR (ml/min/1,73 m²/Jahr) Das nachgewiesene renoprotektive Potenzial von Telmisartan in DETAIL1 entsprach den Resultaten mit AT1-Rezeptorblockern in anderen Großstudien. In RENAAL, IRMA2 und IDNT wurden die GFR aus den Serum-Kreatinin-Werten errechnet.2–4 Die Patienten in RENAAL und IDNT litten an schwereren Nephropathien als die Patienten in DETAIL (medianes Verhältnis Albumin/Kreatinin in RENAAL = 1250, mediane Albumin-Ausscheidungsrate in IDNT = 1,9 g/24 h). Das Patientenprofil in IRMA2 war ähnlich wie in DETAIL (Ausgangswerte für GFR =109 ml/min/1,73m², für Albumin-Ausscheidung 55 µg/min und für SBD/DBD 153/90 mmHg). Die mittlere Behandlungsdauer betrug in RENAAL 3,4 Jahre und in IDNT 2,6 Jahre. IRMA2 umfasste eine Studiendauer von 2 Jahren. Barnett A, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2004;351:1952–1961. Parving HH, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870–878. Brenner BM, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861–869. Lewis EJ, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851–860. 1 Median 2 Mittelwert Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869 Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

30 Angiotensin II und Nephropathien
Glomerulosklerose Hyperfiltration, Glomerulokapilläre Hypertonie Glomerulärer Druck Oxidativer Stress Chronische Nephropathie Wachstum von Zellen und Gewebe Entzündung Angiotensin II Verlust von Nephronmasse Angiotensin II spielt bei Nephropathie eine zentrale Rolle. Ein aktiviertes Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) führt verstärkt zu systemischem wie auch glomerulärem Hochdruck, was zu einer hämodynamischen Schädigung des vaskulären Endothels und Glomerulus führen kann.1 Der wichtigste Bestandteil des RAAS ist Angiotensin II. Dieses Hormon vermittelt eine Reihe von Reaktionen. Vor allem kommt es zu einem unmittelbaren Blutdruckanstieg, weil sich die renalen Gefäße verengen. Außerdem wird Aldosteron sezerniert, wodurch sich die Resorption von Natrium und Wasser erhöht. Angiotensin II spielt bei Hypertonie eine komplexe Rolle. Die Blutdruck erhöhende Wirkung vollzieht sich über mehrere Feedback-Schleifen: Chronisch erhöhte Angiotensin-II-Werte bewirken Hypertonie; diese aktiviert das Angiotensin II noch weiter, was den Blutdruck zusätzlich anhebt.2 Außerdem fördern Angiotensin II und Aldosteron direkt die Entstehung von Fibrosen und Entzündungen und können die Niere auch auf diesem Weg schädigen.1 Die meisten pathophysiologischen Effekte von Angiotensin II werden vom AT1-Rezeptor verursacht.1 Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med 2004;116:263–272. Erhardt LR. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease: the promise of blocking the renin-angiotensin system. Int J Clin Pract 2003;57:211–218. Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272

31 ACE-Inhition vs. AT1R-Blockade Glomerular Filtration Rate
in Type 2-Diabetes Glomerular Filtration Rate DETAIL-Study 250 subjects type 2 diabetes and early nephropathy telmisartan (80 mg daily, in 120 subjects) vs. enalapril (20 mg daily, in 130 subjects) Barnett et al., N Engl J Med. 2004;351:

32 Monate nach Randomisierung
COOPERATE Anteil d. Patienten mit erreichtem Endpunkt, % Nakao/Lancet/p 121/Fig 2 30 25 Trandolapril Losartan 20 336 Patienten nicht-diabetische Nephropathie 15 ZUSAMMENFASSUNG DER FOLIE: DIE KOMBINATIONSBEHANDLUNG MIT EINEM ANGIOTENSIN-CONVERTING-ENZYME-HEMMER UND EINEM ANGIOTENSINREZEPTORBLOCKER BEI PATIENTEN MIT NICHT-DIABETISCHER NIERENERKRANKUNG WAR MIT EINEM GEWISSEN ZUSÄTZLICHEN NUTZEN VERBUNDEN — ES BESTEHT JEDOCH NOCH RAUM FÜR VERBESSERUNGEN In der COOPERATE-Studie wurden 336 Patienten mit nicht-diabetischer Nierenerkrankung (>90% litten außerdem an Hypertonie) randomisiert der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Blocker (Losartan, 100 mg täglich), einem Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (Trandolapril, 3 mg täglich) oder der Kombination beider Wirkstoffe in äquivalenten Dosierungen zugeordnet. Die Wirkstoffe und Therapieregimes wurden auf Grundlage des kombinierten Endpunkts der Zeit bis zur Verdoppelung der Serum-Kreatininkonzentrationen und Entwicklung einer endgradigen Nierenerkrankung verglichen.1 Die Studiendauer betrug 3 Jahre und bei Studienende hatten 10 Patienten in der Kombinationstherapiegruppe (11%) den kombinierten Studienendpunkt erreicht (1 Patient entwickelte eine dialysepflichtige endgradige Nierenerkankung); 20 Patienten (23%) sowohl in der Losartan-Monotherapie- als auch in der Trandolapril-Monotherapiegruppe erreichten den kombinierten primären Endpunkt (3 Losartan-Patienten entwickelten eine dialysepflichtige endgradige Nierenerkrankung gegenüber 7 Trandolapril-Patienten)1 Obwohl die Kombinationstherapie aus einem Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer und einem Angiotensinrezeptorblocker der Monotherapie mit dem jeweiligen Einzelwirkstoff signifikant überlegen war (p=0,02), erreichten einige Patienten unter der Kombinationstherapie dennoch den kombinierten primären Endpunkt. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass andere Behandlungsstrategien oder –wirkstoffe notwendig sind, um die progressive nicht-diabetische Nierenerkrankung vollständig unter Kontrolle zu bringen.1 Kombination 10 5 Nakao/p 117/Summary/ln 8-17; p 120/Table 1 6 12 18 24 30 36 Monate nach Randomisierung Zahl d. Pat m. Risiko Losartan Trandolapril Combination Nakao/p 121/C 1/P 1/ln 5-7; P 2/ln 1-10 Nakao/p 121/Fig 2; p 123/C 2/P 7/ln 1-8 Nakao N et al. Lancet. 2003;361: Nakao N, Yoshimura A, Morita H, et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:

33 RAS-Blockade und Diabetes-Manifestation

34 Losartan Intervention for Endpoint* Reduction in Hypertension
- LIFE-Studie - 2 4 6 8 10 12 14 16 Atenolol * CV Mortality Fatal / Non-fatal Stroke Fatal / Non-fatal MI Losartan Proportion of Patients with First Event (%) 9193 hypertensive Patienten mit LVH Follow-Up 4,8 Jahre Komb. Endpunkt: CV-Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt Study Month 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901 Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876 Dahlöf, B., et al., Lancet 2002

35 LIFE: New Onset Diabetes
Intention-to-Treat 0.00 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.10 Atenolol Endpoint Rate Losartan Adjusted Risk Reduction 25%, p<0.001 Unadjusted Risk Reduction 25%, p<0.001 Study Day 180 360 540 720 900 1080 1260 1440 1620 1800 1980 B Dahlof et al. Lancet 2002;359:

36 Erstmanifestation Diabetes mellitus bei AT1-Blockade in klinischen Studien
LIFE Losartan vs. Atenolol -25% VALUE Valsartan vs. Amlodipin -23% CHARM-Preserved Candesartan vs. Placebo -39% Lancet (2002) 359:995 Lancet (2004) 363:2049 Circulation (2005) 112:48

37 PI3-Kinase BLUT Insulin Glukose Insulinrezeptor Aktivierung
Inaktivierung Glukosetransporter MUSKELZELLE AT1 Angiotensin II Anan et al (2004), Metabolism 53 (6) Higashiura et al (1999), J Hum Hypertens 13 (Suppl 1)

38 Reduzierte Insulin-vermittelte Glukoseaufnahme bei Hypertonikern
[mg/min/kg] 7 6 5 4 3 2 1 Kontrollen Hypertonie Ferrannini et al. N. Engl. J. Med. (1987) 317:350

39 Typ 2-Diabetes und Nephropathie Einfluss von Losartan auf
die Glukosekonzentration Jin HM et al., Nephrol Dial Transplant 2007; 22:

40 LIFE – Diabetes Subgroup: Total Mortality
24 20 16 12 8 4 Atenolol Proportion of Patients, % Losartan RRR = 39%; p=0·002 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Study Month L H Lindholm et al. Lancet 2002;359:

41 Hypertoniebehandlung – Was ist neu? Was ist wichtig?
Milder Hypertonus bereits ab RRdiast > 90 mm Hg, RRsyst> 140 mm Hg Bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko Behandlung des hochnormalen RR Strengste RR-Einstellung bei Diabetes, Nephropathie und Myokardhypertrophie Günstiger Effekt einer RAS-Blockade auf Diabetesmanifestation und Nephropathie

42 ESC-Guideline 2007: Hypertension and Metabolic Syndrom
In all individuals with metabolic syndrome, intense lifestyle measures should be adopted. When there is hypertension drug treatment should start with a drug unlikely to facilitate onset to diabetes. Therefore a blocker of the renin-angiotensin system should be used followed, if needed, by the addition of a calcium antagonist or a low-dose thiazide diuretic. It appears desirable to bring BP to the normal range.

43 ESC-Guideline 2007: Hypertension and Diabetes
A blocker of the renin-angiotensin system should be a regular component of combination treatment ... Microalbuminuria should prompt the use of antihypertensive drug treatment also when initial BP is in the high normal range. … Some additional protection can be obtained by the use of a blocker of the renin-angiotensin system (either an angiotensin receptor antagonist or an ACE inhibitor).

44 ESC-Guideline 2007: Hypertension and Renal Failure
Protection against progression of renal dysfunction has two main requirements: a) strict blood pressure control (<130/80 mmHg and even lower if proteinuria is >1 g/day); b) lowering proteinuria to values as near to normal as possible. To reduce proteinuria, an angiotensin receptor blocker, an ACE inhibitor or a combination of both are required.

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