Eisenstoffwechsel und Anämietherapie: Neues von Eisen und Co. Prof. Dr. T. Frietsch 24.Nov 2012 Prof. Dr. med. Th. Frietsch, Vorsitzender der Interdisziplinären Arbeitsgemeinschaft für Klinische Hämotherapie IAKH e.V.

Agenda Eisenstoffwechsel Eisentherapie gestern und heute Anämie- und Eisentherapie - weshalb ? Eisenstoffwechsel Eisentherapie gestern und heute Einbindung in praktische Konzepte

Präop. Anämie, Transfusion und Outcome Retrospektive Datenbankanalyse an 7759 Patienten Anämie Definition M: Hb < 13,5 g/dl; F: Hb < 12 g/dl Beattie WS, Karkouti K, Wijeysundera DN, Tait G. Risk associated with preoperative anemia in noncardiac surgery: a single-center cohort study. Anesthesiology 2009; 110: 574–581. Beattie et al. Anesthesiology 2009; 110: 574-81,

Ursachen der Anämie Eisenmangelanämie: Prävalenz in Europa: Ezekowitz et al. Circulation 107 (2): 223. (2003) Guralnik JM, et al. Blood. 2005;1:528-532. Eisenmangelanämie: Prävalenz in Europa: Normalbevölkerung 6-10% Schwangere bis 20% Perioperativ 20 – 30% Intensivstation ? , vmtl. > 50%

Prävalenz der periop. Anämie Ursache der Anämie Referenz n Kollektiv Alter Def. Prä valenz Eisen- ACD andere [Mean] [Hb in g/dl] mangel (EPO-M.) Guralnik et al.[1] 2 069 ohne 75 M13,0;F12,0 11% 20% 32% 34% Ezekowitz et al.[2] 12 065 Herzinsuff 77 k.A. 17% 21% 58% Saleh et al.[3] 1 142 THA/TKA 68 M13,0;F11,5 23%1 64%2 13% Bisbe et al.[4] 715 M+F 13,0 19% 30%3 44% 26% Myers et al.[5] 225 THA 64 M12,5;F11,5 15% 60%4 4% Basora et al.[6] 218 71 39% 30% k.A.7 Theusinger et al.[7] 93 21%8 Goodnough et al.[8] 290 60 57 21%9 33%10 70%11 Präop. Existent J.Tomeczkowski, C. von Heymann 2011 unpublished Beattie et al. Anesthesiology 2009; 110: 574-81,

Die Anämie hat Auswirkungen auf – die Mortalität in der „Nichtherzchirurgie“ Retrospektive Datenbankanalyse bei 359 Patienten, Anämie Definition M: Hb < 13 g/dl; F: Hb < 12 g/dl Beattie WS, Karkouti K, Wijeysundera DN, Tait G. Risk associated with preoperative anemia in noncardiac surgery: a single-center cohort study. Anesthesiology 2009; 110: 574–581. Gruson KI et al. J Orthop Trauma 2002; 16 (1): 39–44

Präoperative Anämie & Outcome Einfluss auf Mortalität und Morbidität Musallam KM, Kamam HM, Richards T et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in non-cardiac surgery: a retrospective cohort study Lancet 2011; 378: 1396–1407.

Epo und Fe als Anti-Anämika Nachteile blutgruppenkompatibler Erythrozytentransfusionen Kosten Verwechslung 1:10 000 Mortalität (Beatie) ? Infektionsrisiko (Bakterien, Hepatitis-, Zytomegalie- und Retroviren, Prionen- Alzheimer) TRALI Hypervolämie, TACO Elektrolytstörungen (Zitrat, K+, pH) Überladung des Organismus mit Eisen (Hämosiderose) Sensibilisierung gegen Histokompatibilitätsantigene Immunsuppression (Tumorrezidivhäufigkeit?) Versorgungsengpässe Corwin HL et al for the EPO Critical Care Trials Group. “Efficacy and safety of epoetin alfa in critically ill patients”. New Engl J Med 357: 965-76, 2007 Hypothese: Epo/Fe-Therapie vermindert Ery-Transfusionsnotwendigkeit

Patient Blood Management

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Eisenbedarf , Aufnahme und Verlust Bestand: 3-5 g / 70 kg Verteilung: Aufnahme: 10-15 mg / die, 10-15% Verfügbarkeit, Resorption 6-10%, Bei Mangel bis 20% Bedarf: Wachstum , Zellfunktion, Verlust Epithelabschilferung- ca. 1 mg/die 100 ml Blutverlust: 50 mg Eisen ! (Menstruation 30-60 ml) Hämoglobin 66,1 % 2800 mg Depot-Eisen (Ferritin, Hämosiderin) 18,8 % 800 mg Nichthämenzym-Eisen 10 % 420 mg Myoglobin 4,7 % 200 mg Transport-Eisen (Transferrin) 0,2 % 10 mg Eisenhaltige Enzyme Kollektiv Min Max Kleinkind 0,5 mg/die 1,5 mg/die Schwangere 2 5 OP, Intensiv ?

Eisenstoffwechsel- Die Rolle von Hepcidin Eisenzyklus: Aufnahme Resorption Milz: Leber: Makrophagen- Bindung an Abbau Transferrin KM- Einbau in Erys ph Duod. Cytoch. B 16-45% Plasma TSAT gesättigt Einbau in Epithel Hepcidin: 1. Divalent metal transporter 1 ↓ - Resorption ↓ 2. Internalisierung und Degradation von Ferroportin 1 - Übernahme in Blut ↓ Eisenmangel: Blutverlust Abschilferung, Erneuerung Fe Ferritin Hepcidin Transferrin (Sättigung TSAT) Tfr Rez 1/2 ↓, → →, ↑ ↓ ↑

Eisen und Immunfunktion Recalcati S, Locati B, Cairo G Systemic and cellular consequences of macrophage control of iron metabolism Seminars in Immunology, Jan 15, epub ahead of print

Eisen und (Herz-)Muskelfunktion Avni T, Leibovici L, Gafter-Gvili A Iron supplementation for the treatment of chronic heart failure and iron deficiency: systematic review and meta-analysis Eur J Heart Fail 2012; 14, 423-429 NYHA Class Anämie + Anämie -

Pathophysiologie der periop. Anämie Perioperativ und bei Intensivpatienten ist der EPO-Metabolismus verändert: HIFa  EPO  Erythropoese  - Transkriptionshemmung (TNFa, IL1b, IFNg, Neopterin) Proliferation/Differenzierung  Apoptoseinduktion Radikalbildung, NO, Superoxidanion ist der Fe-Metabolismus verändert: Hepcidin  (IL6, TGFb, HIFa) FE-Freisetzung aus Speicher und intrazelluläre FE-Retention Ferritintranskription  (TNFa, IL6, IL1b) Mucosablock Sing S, Gudzenko V, Fink MP. Pathophysiology of perioperative anaemia. Best Pract Res Clin Anaesth 2012; 26:431-39 Beattie et al. Anesthesiology 2009; 110: 574-81, Zuätzlich 120ml Blutverlust/die = 65mg Eisen, aufnahme niedirg Bedarf 1-5 mg (höchster Bedraf Schwangere), Verlust 1 mg/die, Mens 30-60ml /15-30 mg FE, Resorptionsquote maximal 20%, bei Intensivpatienten Mucosablock durch Hepcidin, normal 5-10%

Therapie der Anämie Anämie bei chron. Erkrankung Latenter Eisenmangel Funktioneller Eisenmangel + Anämie bei chron. Erkrankung Klassische Eisenmangelanämie http://www.labor28.de/laborinfo/labinfo145.html

Eisensubstitution beim Intensivpatienten Lapointe M. Iron supplementation in the intensive care unit: when, how much, and by what route? Crit Care 2004; 8 Suppl 2: S37-41

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Eisenpräparate 18

Eigenschaften unterschiedlicher i.v. Eisenpräparate Eisengluconat Eisensucrose Eisendextran (niedermolekular) Eisen- carboxymaltose Molekulargewicht < 50 kD 34-60 kD 165 kD 150 kD Komplexstabilität gering mäßig hoch akute Toxizität mittel Maximaldosis 62,5 mg 500 mg 20 mg/kg KG 1.000 mg minimale Infusionsdauer 30 min 210 min 360 min 15 min maximale Einzeldosis bei Injektion 200 mg 100 mg maximale Injektionsdauer 10 min 2 min Bolus Testdosis erforderlich nein ja modifiziert nach Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–1553

Verträglichkeit der Fe- Carboxymaltose Lyseng-Williamson KA und Keating GM Ferric carboxymaltose: a review of its use in iron-deficiency anaemia Drugs 2009; 69:739-56

Hb- Anstieg Ferritin Anstieg TSAT Anstieg EPO-Dosisreduktion Parenterales oder enterales Eisen ? Albaramki J, Hodson EM, Craig JC, et al. Parenteral verus oral iron therapy for adults and children with chronic kidney disease Cochrane Database Syst Rev 2012, CD007857 1 Intravenöses Eisen: effektiver (Fe, TSAT, Hb) EPO Dosis  Mortalität  Kardiovaskuläre Morbidität Gastrointestinal UW  Allergie, Hypotension  Hb- Anstieg Ferritin Anstieg TSAT Anstieg EPO-Dosisreduktion Favours IV iron Favours oral iron

IV Eisen bei Chemo-induzierter Anämie Gafter-Gvill A, Rozen-Zvi B, Vidal L, et al. Intravenous iron supplementation for the treatment of chemotherapy-induced anemia- systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Acta Oncol 2013; 52:18-29 N=1681, 93% mit EPO Zusammen oder ohne EPO effektiv Unabhängig vom Ausgangs-Eisenstatus Mortalität und UW-Profil vergleichbar Hb- Anstieg Transfusions- vermeidung

Eisen bei gesteigerter Erythropoese Van de Bruaene A, Delcroix M, Pasquet A, et al. Iron deficiency is associated with adverse outcome in Eisenmenger patients Eur Heart J 2011; 32, 2790–2799 Prospektive Kohorte , N=63, 3J Follow up Schlechteres Outcome mit: NYHA >III OR 4,89 Eisenmangel OR 5,29 MCV ↓ OR 0,89 iRF für Fe-Mangel: Phlebotomien Orale Antikoagulation Komplikations- Freie Zeit Überleben

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Die Instrumente des PBM Optimierung der Hämatopoese Reduktion des Blutverlusts Postoperative Anämie Anämie: Diagnose und Behandlung Gerinnungsanamnese Eigenblutspende Beachte physiologische Reserven Restriktiver Transfusionstrigger Minimiere Blutverluste Planung Chirurgie Sorgfältige Blutstillung Chirurgische Technik Hämodilution Cell Saver Gerinnungsoptimierung Optimiere HZV Optimiere Sauerstoff- versorgung Restriktiver Transfusionstrigger Anämiebehandlung: Eisen Erythropoetin Achtsamkeit Monitoring Aufwärmen Iatrogene Blutverluste ↓ Gerinnungstherapie Stressulkusprophylaxe Infektionstherapie Anämietoleranz Anämietherapie Sauerstoffverbrauch ↓ Prompte Infekttherapie 25

Preop. anemia therapy is effective- a single center proof Kotze et al Effect of a patient blood management programme on preoperative anaemia, transfusion rate, and outcome after primary hip or knee arthroplasty: a quality improvement cycle. Brit J Anaesth 2012;108:943-52 Prospekt. Anämietherapie nach Entwicklung eines Algorithmus anhand von retrospektiven Analysen N = retro. 361 H, 356 K N = prosp. 155 H, 126 K Intraop. Tranexamsäure, MAT und IHTN

Preop. anemia therapy is effective- a single center proof Kotze A, Carter LA, Scally AJ. Effect of a patient blood management programme on preoperative anaemia, transfusion rate, and outcome after primary hip or knee arthroplasty: a quality improvement cycle Brit J Anaesth 2012;108:943-52 Anämieprävalenz: 24,3% vs 10,3% (vorher/nachher) Transfusionsbedarf , Wiederaufnahmerate  LOS  0,7die/präop. mangelndem g HB Transfusionsbedarf  23% vs. 8% H, 7% vs. 0% K LOS 1die Wiederaufnahmerate um 3-5%

Praktische Anwendung in ITS Heming N. et al. Iron deficiency in critical ill patients:...Crit Care 2011; 15: 210-17 Therapeutisch auf der Intensivstation: Anämie < Hb 10-12 g/dl + Therapie mit erwiesenem Transfusionsbedarf, z. B. ECMO Intensiv-Therapiedauer > 5 Tage Inflammation und Sepsis nur EPO bis TSAT  (<16%)

Eisenmangelanämie ist relevant für Outcome Zusammenfassung Eisenmangelanämie ist relevant für Outcome Effektivität und Therapie der Anämie perioperativ derzeit von Evidenz (erste prospektive kontrollierte Studie (Kotze et al)) unterstützt Vermutlich Kostenneutral durch  Komplikation,  LOS,  Transfusionsbedarf EPO cave überschießend- Thrombosen ! Fe cave Hämosiderose, Immunsuppression ?

Danke für die Aufmerksamkeit

Praktische Anwendung präop. Modell Damp (elektive Orthopädie- Implantatwechsel) präoperativer Hb-Wert < 10 g/dl Diagnostik ERYPO Nach Fach- Information 600 I.E./kg KG zum Bsp.: 68kg KG = 40 000 I.E. (40K) 85kg KG= 40K + 10K 102kg KG= 40K + 20K 119kg KG= 40K + 30K 136kg KG= 40K + 40K OP Var. Zusätze präoperativer Hb-Wert 10-11 g/dl Eisendiagnostik Bei isoliertem Fe+ Mangel Ohne path. Befund Ziel 13g/dl -3 Wochen -2 Wochen -1 Woche OP +Fe p.o./i.v. EPO s.c. +Fe i.v. +Fe i.v. Bei normalem Fe+ -3 Wochen -2 Wochen -1 Woche Eisen (TSAT) i.v. entsprechend Eisenmangel p.o. 200 mg Fe-II-Substitution pro Tag Ziel 14g/dl präoperativer Hb-Wert 11-13 g/dl OP EPO s.c. EPO s.c. +Fe i.v.