ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Zirkulierende micro-RNA in Patienten mit NSCLC PD Dr. med. et rer. nat. M. Joerger Medizinische Onkologie&Hämatologie Kantonsspital St.Gallen (CH)

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA in NSCLC | Übersicht Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA Exkretion von miRNA: Exosomen Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor? Regulation von miRNA miRNA und Tumorgenese Rolle von miRNA beim NSCLC: prädiktiv, prognostisch? Ausblick

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA Gruppe der ‘nicht-kodierenden RNA’s’ Andere: small-interfering RNA (siRNA), small-nucleolar RNA (snoRNA), circular RNA (circRNA), long-enhancer non-coding RNA (lncRNA) etc. miRNA sind RNA-Einzelstränge aus 19-24 Nukleotiden Bindung an komplementäre mRNA Degradierung und Funktionsverlust des entsprechenden Proteins Regulation der Transkription und/oder Translation Protein- kodierender Gene 1 1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA 1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Entstehung und Funktion intrazellulärer miRNA Negative Regulation der Genexpression am häufigsten Weitere Interaktionen: Stimulation der Translation von Ziel-mRNA1 Globale Proteinsynthese-Steigerung durch Ribosomen-Synthese2 Tumorsuppressor-Gene und Onkoproteine können ihre tumormodulierende Wirkung über miRNA erzielen MYC > miRNA-19 > PTEN-Inhibition > AKT-Aktivierung P53 > Induktion von miRNA-34a-c > Hemmung klonogenen Tumorwachstums Direkte tumormodulierende Wirkung auch durch Mutationen in regulierenden miRNA’s Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Exkretion von miRNA: Exosomen miRNA im zirkulierenden Blut Stabil, keine Degradierung durch RNasen Interzelluläre Signalkaskaden Exkretion via Exosomen oder passiv (Zell-Zerfall, leakage) Aufnahme in Zellen via Endozytosis Membran-Bindungsstellen vermutet 1 Ling et al, Nature Rev Drug Discovery 2013;12: 847

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Zirkulierende miRNA: Host oder Tumor? miRNA-Nachweis in Plasma und Serum1 Keine generelle miRNA-Überexpression in murinen Xenografts1 Nachweis von tumorspezifischen miRNA1 100%-ige Sensitivität und Spezifität in virtuellem Maus-Xenograftmodell1 Moderate Korrelation tumorspezifischer miRNA mit Tumorvolumen Tumor-miRNA in nicht Zell-gebundener Form (Exosomen, frei?) 1 Mitchell et al, PNAS 2008;105(30): 10513-18

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Regulation von miRNA: Überblick Chromosomale Abnormitäten Polymorphismen, Deletionen, Amplifikationen Epigenetische Veränderungen 1 Iorio et al, J Clin Oncol 27:5848-5856

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA und Tumorgenese Kong et al, Lancet Oncol 2012; 13: e249–58

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA beim NSCLC: Screening[1] 14-miRNA signature discriminates COPD from lung cancer1 Specificity 89%, sensitivity 91%1 1 Leidinger et al, Lung Cancer 74 (2011) 41– 47

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA beim NSCLC: Screening[2] Circulating miRNA-125b discriminates healthy volunteers from patients with lung cancer1 Specificity/sensitivity: ROC-AUC 79%1 1 Yuxia et al, J Cancer Res Clin Oncol 2012

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA beim NSCLC: Screening[3] miRNA als Teil eines breiten Screenings für Lungenkarzinome? 1 Bianchi et al, ecancer 2012, 6:246

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Prognostische miRNA beim NSCLC 303 P mit NSCLC Stadium I-IIIA1 4-miRNA-Signatur mit signifikant prognostischem Wert1 miRNA-486, -30d, -1, -499 1 Hu et al, Clin Oncol 2010; 28:1721-1726

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Prognostische miRNA beim NSCLC 88 P mit NSCLC Stadium I-III1 miRNA-21 signifikant korreliert mit Stadium und Überleben1 Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC 1 Wang et al, Journal of Surgical Oncology 2011;104:847–851

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Prognostische miRNA beim NSCLC 220 P mit NSCLC Stadium I-III1 miRNA-223 und let-7 signifikant korreliert mit Überleben1 Auch Diskriminierung zwischen Gesunden und P mit NSCLC 1 Heegaard et al, Int J Cancer (2012); 130:1378-86.

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 Prognostische miRNA beim NSCLC 63 P mit metastasierendem NSCLC1 3 prognostische Gruppen, oligo- und polymetastatische P Charakteristisches miRNA-Profil in oligo-/polymetastatischem NSCLC 1 Lussier et al, PLOS ONE 2012;7(12): e50141

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA beim NSCLC: Überblick Lin et al, Br J Cancer (2010); 103: 1144-48

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC 50 P mit metastasiertem NSCLC1 Translationale Substudie (SAKK 19/05) Erstlinienbehandlung mit Erlotinib/Bevacizumab, Zweitlinien- behandlung mit Chemotherapie 6-miRNA-Signatur mit signifikantem, prognostischem Wert1 1 Joerger, Baty, Früh, Brutsche et al, EMCTO 2013 (Abstract)

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA als prädiktiver Marker in P mit NSCLC miRNA-665 significant prädiktiver Wert (Response nach Erstlinien- behandlung)1 Keine signifikanten Veränderungen des miRNA-Profils in den ersten 24 Stunden 1 Joerger, Baty, Früh, Brutsche et al, EMCTO 2013 (Abstract)

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 miRNA beim NSCLC: Ausblick Mehr funktionelle Daten wichtig zum Verständnis einzelner miRNA’s Definition Tumor-assoziierter und (möglicherweise) Wirt-assoziierter miRNA’s Validierung diagnostischer und prognostischer miRNA’s Definition prädiktiver miRNA’s wichtiger Schritt zur potentiellen klinischen Implementierung

ZIRKULIERENDE MICRO-RNA IN NSCLC | NSCLC-TAG ST. GALLEN | 3/28/2017 …..vielen Dank für die Aufmerksamkeit