Chemische Karzinogenese

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1 Chemische Karzinogenese

2 Definition: Karzinogen
Agens, das durch eine Veränderung an der DNA eine Umwandlung von einer normalen Zelle in eine Tumorzelle bewirkt

3 Arten der Karzinogenese
Chemische Karzinogenese: durch chemische Substanzen Physikalische Karzinogenese: durch Strahlen Biologische Karzinogenese: durch Viren

4 Historische Aspekte der chemischen Karzinogenese
1761 John Hill: Nasale Tumoren durch Schnupftabak 1775 Persival Pott: Scrotum Tumoren bei Schornsteinfegern 1895 Rehn: Blasenkrebs bei Anilin-Arbeitern 1915 Yamogiwa und Ichikawa: Hautkrebs bei Kaninchen durch Kohleteer 1930 Cook, Hewitt, Hieger: Identifikation von 3,4-Benzo(a)pyren in Kohleteer

5 Sarkomentstehung nach s.c. Injektion in C3H Mäusen
(nach Bryan und Shimkin, 1943)

6 Weitere Definitionen Primäre Karzinogene: ohne metabolische
Aktivierung krebserzeugend Sekundäre Karzinogene: erst durch Biotransformation krebserzeugend (= Präkanzerogene) Kokarzinogene: direkte Erhöhung karzinogener Effekte, z. B. durch Induktion biotransformierender Enzyme Promotoren: indirekte Erhöhung karzinogener Effekte durch Proliferationsreiz

7 Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe
Benzo(a)pyren 3-Methylcholanthren Benzanthracen Dibenzanthracen (nach Mutschler)

8 (4-Dimethylamino-azobenzol)
Aromatische Amine NH2 NH2 H2N NH2 Diphenylamin (4-Aminophenyl) o-Toluidin Benzidin OH H N NH2 -Naphthylamin (2-Amino-naphthalin) 2-Acetylaminofluoren Buttergelb (4-Dimethylamino-azobenzol) (nach Mutschler)

9 N-Nitroso-Verbindungen
N-N=O N-N=O Dimethylnitrosamin N-Nitroso-N-methylharnstoff (nach Mutschler)

10 Karzinogene Naturstoffe
Aflatoxin B1 Safrol Aristolochiasäure (nach Mutschler)

11 Metabolische Aktivierung von Aflatoxin B1
Exo-Epoxid Endo-Epoxid DNA Bindung Konjugation mit Glutathion (nach Mutschler)

12 Alkylierende Substanzen
H N O Ethylenoxid Stickstofflost Ethylenimin-Derivat Alkylsulfonsäureester (nach Mutschler)

13 DNA-Schädigung durch Karzinogene
1. Aktivierung von Proto-Onkogenen 2. Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen 3. DNA-Schädigung in - Regulatorsequenzen - offenen Chromatinbereichen - nukleärer Matrix

14 Tumor Carcinogens Electrophiles DNA Damage Procarcinogens
Phase II enzymes Phase I enzymes Glutathione S-transferase Carcinogens Electrophiles Promotion DNA Damage Tumor Lycopene, Lutein, Zeaxanthin and Beta carotene Initiation Oxidative damage Free radicals

15 Mehrstufen-Modell: Initiation, Promotion und Progression
Umwelt KARZINOGEN Phase I enzymes Entgiftung/ Exkretion Elektrophile Produkte Binden an DNA, RNA und Proteine Persistierende DNA-Läsionen (initiierte Zelle) DNA-Reparatur/ Apoptose INITIATION DNA-Replikation Phase II enzymes Promotion Progression Präneoplastische Zelle neoplastische Zelle

16 Initiation und Promotion
PPP > - IPPP > + PPPI > - I PPP > + I P P P > - I = Initiator P = Promotor

17 Epigenetische Mechanismen der Tumorinitiation
1. Bindung an Proteine - Wachstumsfaktoren und -rezeptoren - molekulare Chaperone - Transkriptionsfaktoren - Zellzyklusproteine 2. Bindung an RNA

18 Mutagenitätsnachweis mit dem Ames Test
(Pitot und Dragan, 1996)

19 Promotion - Proliferation und klonale Expansion
genotypisch und phänotypisch veränderter Zellen - Ursache für die Tumorheterogenität

20 Promotoren der Karzinogenese
Tetradecanoyl Phorbolacetat (TPA) Phenobarbital 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) Wy-14,643 (Tannock und Hill, 1998)

21 Eigenschaften der Tumorprogression
1. Genetische Instabilität erzeugt chromosomale Anomalien - Aneuploidie - Translokation - Genamplifikation - Deletion 2. Aggressivität - Invasion - Metastasierung

22 Experimentelle Karzinogenese-Modelle
1. mouse skin carcinogenesis Onkogen-Aktivierung Initiator Promotor Suppressor-Inaktivierung Haut -----> > benigne > Squamöse squamöse Zell- Papillome karzinome

23 Experimentelle Karzinogenese-Modelle
2. rat multistage liver carcinogenesis Initiator Promotor Leber > präneo > neo > hepato- paren plastischer plastischer zelluläres chym Knoten Knoten Karzinom

24 Genetisches Modell der kolorektalen Karzinogenese
(Fearon und Vogelstein, 1990)

25 Onkogene - Klassifizierung: 1. Wachstumsfaktoren (int-1, sis)
2. Wachstumsfaktor-Rezeptoren (erbB) 3. Membran-assoziierte Tyrosinkinasen (abl,src) 4. Membran-assoziierte G-Proteine (ras) 5. Zytoplasmatische Serin/Threonin-Proteinkinasen (mos, raf) 6. Nukleäre Transkriptionsfaktoren (myc) 7. Andere (bcl-2)

26 ras Mutationen im Hautkarzinogenese-Modell der Maus
1. Tumor-spezifisch: A -> T (Codon 61) Tumorinitiation G -> T (Codon 13) Tumorprogression 2. Karzinogen-spezifisch: MNNG/MNU: G -> A (Codon 12) DMBA: A -> T (Codon 61) MCA: G -> T (Codon 13) A -> T (Codon 61) (Brown et al., 1990)

27 ras Mutationen in menschlichen Tumoren
Pancreas Ca: 90 % Colon Ca: % Thyroid Ca: % Bronchial Ca: 30 % myeloische Leukämien: 30 % Ovarial Ca: % Blasen Ca: %

28 Tumorsuppressor-Gene
Gen Tumor hereditäres Syndrom p53 verschiedene Li Fraumeni Syndrom RB1 Retinoblastom Retinoblastom APC Colon Ca FAP DCC Colon Ca hMSH2 Colorectal Ca HNPCC NF1 Fibrome Neurofibromatose Typ 1 NF2 Schwannome, Menningiome Neurofibromatose Typ 2 MEN1 Insulinom multiple endokrine Neoplasie 1 MEN2 Phäochromozytom multiple endokrine Neoplasie 2 WT1 Wilms‘ Tumor Wilms‘ Tumor VHL Renalzell Ca u.a. von Hippel Lindau Syndrom

29 Funktionen des Tumorsuppressors p53
DNA-Schädigung -> p53 Induktion -> Bindung an DNA (Transkriptionsfaktor-Funktion) -> Bindung an Proteine (Interaktion mit dem DNA-Replikationsapparat) -> Hemmung von Replikations- und Proliferationsgenen (PCNA, DNA Pol , c-myb, Histon H3) -> Zellzyklus-Arretierung -> DNA-Reparatur -> Hemmung anti-apoptotischer Gene (bcl-2) -> Apoptose -> Genetische Stabilität

30 p53 Mutationen in menschlichen Tumoren
- Mutationen in ca. 50 % aller Tumoren - Mutationen besonders häufig in: kolorektalen Ca (70 %) Bronchial Ca (50 %) Mamma Ca (40 %) - Mutationen seltener in: Prostata Ca Cervix Ca Sekundärleukämien - Mutationen haben prognostische Relevanz - Mutationen sind spätes Ereignis in kolorektaler Karzinogenese - Mutationen sind frühes Ereignis in bronchialer Karzinogenese