Psychiatrie Teil 1 Allgemeine Krankheitslehre Affektive und Schizophrene Störungen Wolfgang Aichhorn

Psychische Erkrankungen: eine zeitlose Erscheinung Geschichte der Psychiatrie Psychische Erkrankungen: eine zeitlose Erscheinung Älteste Zeugnisse aus Ägypten, Südamerika Antikes Griechenland: Temperamentenlehre: Melancholiker Sanguiniker Phlegmatiker Choleriker

Das finstere Mittelalter Gefängnisse Inquisition Hexenverfolgungen 17. und 18. Jahrhundert Immer noch keine ärztliche Behandlung „Verwahrung“ in Zuchthäusern, Tollhäusern gemeinsam mit Behinderten, Armen, Landstreichern, Prostituierten etc.

Aufklärung und Neuzeit Aus Tollhäusern werden Irrenanstalten Pinel: Befreiung der Irren von den Ketten (1793) Zuwendung, Milde und Geduld trugen die Therapie dieser Zeit aber: Drehstuhl, Wasserbäder, Hungerkuren Griesinger (1810-85): erklärte psychische Erkrankungen als Erkrankungen des Gehirns Gegen Ende des 19. Jh. zunehmend Integration in die Medizin Kraepelin: exogen – endogen, Dementia praecox Bleuler: Schizophreniebegriff Jaspers, Schneider: Psychopathologie Freud: Analyse Pawlow, Skinner: Verhaltenstherapie

Das Jahrhundert der somatischen Behandlungsmethoden 1917 Wagner-Jauregg: Therapie der progressiven Paralyse mit Fieberschüben 1933 Sakle: Insulinkoma-Behandlungen 1937 Bini und Cerletti: ECT 1949: Cade: Lithium 1952: Delay u. Deniker: Chlorpromazin 1957: Kuhn: Imipramin 1961: Sternbach: Benzodiazepine

UbG - Unterbringungsgesetz Gilt nur an der Psychiatrie Bedingungen: psychische Erkrankung, ernste und unmittelbare Selbst- und/oder Fremdgefährdung Einweisung 2 FÄ Zeugnisse Binnen 4 Tagen Unterbringungsrichter 1.-Anhörung Nach 2 Wochen Unterbringungsverhandlung (auswärtiger Gutachter)

Psychische und Verhaltensstörungen (F00-F99) F00-F09 Organische, einschließlich symptomatischer psychischer Störungen F10-F19 Psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen F20-F29 Schizophrenie, schizotype und wahnhafte Störungen F30-F39 Affektive Störungen F40-F48 Neurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen F50-F59 Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren F60-F69 Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen F70-F79 Intelligenzstörung F80-F89 Entwicklungsstörungen F90-F98 Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend F99 Nicht näher bezeichnete psychische Störungen

Buckley et al. 2001, Biol Psychiatry, 50:912-924 Gemeinsamkeiten und Überlappungen Genetik Symptomatik bipolare Störung Schizophrenie Verlauf Neuro-imaging Therapie-Ansprechen Buckley et al. 2001, Biol Psychiatry, 50:912-924

modifiziert nach Kindler et al 2006

Risiko für psychiatrische Störungen bei Verwandten Autismus Bipolar Krankheit Schizophrenie ADHD Depression Anorexia nervosa Bulimia nervosa Zwangskrankheit Panikkrankheit Tourette-Syndrom Häufigkeit (%) 0.03 0.8 1 9 11 0.1 2.3 2 2.6 0.05 Erkrankungsrisiko (%) 1° 4 6 11 27 15 4 5 10 14 9 2° 0 — 4 5 — 4 — — 9 — MZ 89 48 48 63 20 71 18 — 10 —

F30 Affektive Störungen F30 Manische Episode F31 Bipolare affektive Störung F32 Depressive Episode   F32.0 Leichte depressive Episode   F32.1 Mittelgradige depressive Episode   F32.2 Schwere depressive Episode ohne psychotische Symptome   F32.3 Schwere depressive Episode mit psychotischen Symptomen   F32.8 Sonstige depressive Episoden   F32.9 Depressive Episode, nicht näher bezeichnet F33 Rezidivierende depressive Störung  F34 Anhaltende affektive Störungen   F34.0 Zyklothymia   F34.1 Dysthymia   F34.8 Sonstige anhaltende affektive Störungen   F34.9 Anhaltende affektive Störung, nicht näher bezeichnet F38 Andere affektive Störungen F39 Nicht näher bezeichnete affektive Störung

Affektive Störungen Definition Affektive Störungen sind in erster Linie durch eine krankhafte Veränderung der Stimmung entweder zur Depression oder zu gehobener Stimmung (Manie) charakterisiert

Klassifikation affektiver Störungen Manische Episode Bipolare affektive Störung Depressive Episode Rezidivierende depressive Störung Anhaltende affektive Störung - Dysthymie

Epidemiologie affektiver Störungen Mit Abstand am häufigsten: Depressionen Punktprävalenz 5-10% Lebenszeitprävalenz 15-17% In Allgemeinärztlichen Praxen bis 30% 50% konsultieren keinen Arzt 50% derer, die einen Arzt konsultieren, werden nicht diagnostiziert

Epidemiologie bipolarer Störungen 1 – 5 (-10)% Lebenszeitprävalenz Diese Schwankung ist durch eine dzt. Recht intensive Forschung zu erklären Die „Wahrheit“ wird bei 1-3% liegen Problemfeld subsyndromale Ausprägungen! Häufigkeit von Depressionen bei Frauen doppelt so hoch wie bei Männern (kulturunabhängig!) Bei bipolaren Störungen kein Geschlechterunterschied

Weiteres Epidemiologisches Ersterkrankungsalter Unipolare Depression: 30-45, Tendenz fallend Bipolare Depression: 20-30 Dysthymie: junges Erwachsenenalter Altersdepression: häufigste psychische Erkrankung bei über 65-jährigen (10%)

Ätiopathogenese der Depression Genetisches „endogenes“ Neurotransmitter, Endokrinologisches, Chronobiologisches Persönlichkeitsfaktoren Somatisches Entwicklungsfaktoren Erziehung, Traumata, gelernte Hilflosigkeit Reaktives

Genetik Vor allem bei bipolaren Verläufen klare genetische Disposition Ein Elternteil krank: 10% Risiko für unipolare Depression, 20 % für bipolare Störungen Beide Eltern: bis 50% Monozygote Zwillinge: knapp 50% Dizygote Zwillinge: etwa 20% Ca. die Hälfte aller bipolaren Patienten haben zumindest einen erkrankten Elternteil

Neurobiologisches Neurotransmitter: Serotonin, Noradrenalin Mangel. Dichte und Empfindlichkeit der Rezeptoren Neuroendokrinologie: Schilddrüsenhormone, Cortison Chronobiologie: Tagesschwankungen, REM-Latenz, saisonale Depression Bildgebung: Mittellinienstrukturen verändert, Metabolismus und Durchblutung reduziert

Psychologisches Life-events, Stressreaktionen: eher unspezifisch! In Krisen- und Notzeiten kein gehäuftes Auftreten von Depressionen!! Des Weiteren hat jede Psychotherapieschule ihre Erklärungsmodelle Ich-Schwäche nach gestörter Mu-Ki-Beziehung keine pos. Verstärker, gelernte Hilflosigkeit

Keine eindeutigen Befunde! Persönlichkeit Typus melancholicus ordentlich überkorrekt Aufopferungsbereitschaft Zwanghaft, dependente Persönlichkeiten Keine eindeutigen Befunde!

Symptome der depressiven Episode Leitsymptome Depressive Verstimmung Antriebs- und Denkhemmung Hoffnungslosigkeit (Schlafstörungen)

Symptome der depressiven Episode Weitere Symptome Interessenverlust Entscheidungsunfähigkeit Hoffnungslosigkeit Suizidgedanken, Suizidversuche Angst Unruhe „irreführende“ Symptome Vegetative: Appetitlosigkeit Obstipationen, Diarrhöen Libidomangel Vitalstörungen: Druckgefühl (Hals, Brust, Bauch, Extremitäten) Körperliche Erschöpfung, Energiedefizit

Erscheinungsbild Oft durchaus „normal“ erstarrte Mimik, Gestik, ernster Gesichtsausdruck, leise Stimme, zögerndes Reden, gebückter Gang

Sonderformen Involutionsdepression, Altersdepression Wochenbettdepression Rapid cycling Recurrent brief depression

Subtypen der Depression Gehemmte Depression Agitierte Depression Larvierte Depression Anankastische Depression Psychotische Depression

Die Therapie der Depression Psychopharmaka Psychotherapie Soziotherapie

Pharmakotherapie Antidepressiva Unterschiedliche Wirkmechanismen Z.B. SSRI MAO-Hemmer NA-Wiederaufnahme-Hemmer Duale AD Phytopharmaka

Substanzen mit einem dualen Wirkansatz Serotonerg assoziierte Symptome Noradrenerg assoziierte Symptome Impulse • Appetit Aggression Angst • Reizbarkeit Stimmung • Emotionen Motivation • Lebens- freude • Social drive Angst • Reizbarkeit Stimmung • Emotionen The rationale for using dual reuptake inhibitors in the treatment of GAD is shown in this slide. The data reviewed so far in this presentation provide strong evidence for alteration in serotonergic and noradrenergic systems in both GAD and depression. Different symptoms of these disorders can be attributed to roles of serotonin and norepinephrine (NE). Thus, some aspects of functioning (impulse, appetite,aggression) are related to serotonin and other aspects (motivation, zest, energy, social drive) are related to NE. Consequently, use of an agent affecting one system only may provide only a partial response and/or remission to drug treatment. Use of an agent influencing both serotonin and NE may overcome this, and provide benefit in treating both the symptoms of anxiety and depression of GAD patients. Healy D, McMonagle T. The enhancement of social functioning as a therapeutic principle in the management of depression. J Psychopharmacol 1997;11:S25-S31. Stahl S. Why settle for silver, when you can go for gold? Response vs. recovery as the goal of antidepressant therapy. J Clin Psychiatry 1999;60:213-214. Stahl. J Clin Psychiatry 1999; 60: 213-214. Healy et al. J Psychopharmacol 1997; 11 (Suppl): S25-S31.

Beachtenswertes bei Pharmakotherapie mit Antidepressiva Dauer Dosierung Mythen (machen abhängig, verändern Persönlichkeit)… NEIN

Dauer einer Antidepressivatherapie Akutbehandlung: 2 – 3 Monate Erhaltungstherapie: 6 -12 Monate Rezidivprophylaxe: 2 – 5 Jahre, lebenslang?

Dosierung eines Antidepressivums Sehr oft zu niedrig dosiert! Kombinationen reduzieren die Einzeldosierungen nicht! ev. einschleichend dosieren Interaktionen beachten

Psychotherapie Kognitive Verhaltenstherapie Interpersonelle Psychotherapie Paartherapie Familientherapie Analytische Therapieformen Logotherapie Die Kombination von Pharmako- und Psychotherapie ist oft sinnvoll und keineswegs kontraindiziert

Die 4. Säule der Depressionsbehandlung Schlafentzug ECT, TMS, VNS Biologisch aktives Licht Balneotherapie Physio-, Sporttherapie Ergotherapie Kunsttherapie Psychoedukation Homöopathie, Akupunktur

Die Manie nach Bleuler übertriebener Frohmut Selbstgefühl gehoben, glücklich, überlustig von ungeahnten Kräften, verjüngt, lustbetont Euphorie schlägt rasch in Zorn und Wut um groß und wichtig Respekt und Achtung vor anderen schwinden, maßen sich Hauptrolle an die Gedanken brennen durch von seiner intellektuellen Leistungsfähigkeit begeistert schnelles Erfassen der Schwächen des Diskussionsgegners rasche, witzige, rabulistische Logik Ideen setzen sich leicht in Entschlüsse und Handlungen um Erotik bis zu den schamlosesten Handlungen …um so ruhiger, je weniger Reize auf ihn einwirken ihr geringes Schlafbedürfnis stört meist die Umgebung mehr als die Kranken selbst

Ursachen bipolarer Erkrankungen Hinweise für gesteigerte Noradrenalin - Sensitivität …Dysfunktion des dopaminergern Systems …gestörte Calciumhomöostase …Hemmung der Na/K-ATPase …Genetik (Chromosomen 13,18,21,22) …gestörte gaba-erge Transmission …Dynamisches

Prävalenzen bipolar l „around the world“ USA 0,5 – 1,6% Südamerika 1,0% Europa 1,0 – 3,3% Asien 0,1-0,3% Neuseeland 1,6%

Differenzialdiagnose Manie Epilepsie, Mb. Fahr, Mb. Huntington, MS, Neoplasmen, Mb. Wilson Mb. Cushing, Hyper-/Hypopara-thyreoidismus, Hyperthyreose Systemischer Lupus Erythematodes, HIV

Comorbidität Bis zu 60% mit Panikstörungen Zwangsstörungen „binge eating“ Abhängigkeit von Alkohol und illegalen Drogen Borderline – und antisoziale Persönlichkeit ADHD (bei jungen Patienten)

Akuttherapie der Manie Schwierig! Lithium, Antiepileptika Antipsychotika wichtige Zusatztherapie: Benzodiazepine Soziotherapie

Langzeittherapie Unipolare Depression Antidepressivum Manie und bipolare Erkrankungen Lithium Antiepileptika Antidepressiva Antipsychotika

Psychoedukation Gerade bei bipolaren Verläufen wichtig!! Für Patienten und Angehörige Wissen um die Erkrankung, Therapie, Dynamik etc.

Der Begriff „Schizophrenie“ wurde 1911 vom schweizerischen Psychiater Eugen Bleuler geprägt (Dementia praecox oder Gruppe der Schizophrenien). Der bis dahin verwendete Begriff Dementia praecox (vorzeitige Demenz) stammt von Emil Kraepelin Für die Griechen war das Zwerchfell der Sitz der Seele. Der Name Schizophrenie bezeichnet also eine Spaltung der psychischen Funktionen, eine mangelnde Einheit, eine Zersplitterung und Aufspaltung des Denkens, Fühlens und Wollens und des subjektiven Gefühls der Persönlichkeit, oft begleitet von inadäquater oder verflachter Affektivität (Gefühlslage). Schizophrenie führt zu Veränderungen des Denkens, Fühlens, Handelns und des Ich-Erlebens.

Die Schizophrenie weist im Verlauf ein vielfältiges Symptommuster auf Floride (Akut-Phase) Auftreten zumeist positiver Symptomatik Dauer variabel, meist keine Krankheitseinsicht Meist keine Funktionstüchtigkeit mehr vorhanden Prodromalphase Zeitlich und inhaltlich äußerst variabel Funktionstüchtigkeit oft noch vorhanden Residualphase Variable, aber oft chronisch bleibende Restsymptomatik Zumeist primär negative Symptome im Vordergrund Kompensation möglich!

Prodromalsymptome Affektive Symptome wie Angst und Depression Konzentrationsstörungen „Leistungsknick“ Halluzinationen und paranoide Symptome werden oft verleugnet Cave: früher Beginn = schlechte Prognose

Die zehn häufigsten Frühzeichen einer schizophrenen Erkrankung Anzahl (n=232) in Prozent Unruhe Depression Angst Denk- und Konzentrationsstörungen Sorgen mangelndes Selbstvertrauen Energieverlust und Verlangsamung Probleme am Arbeitsplatz sozialer Rückzug (Misstrauen) sozialer Rückzug(Kommunikation) 19 19 18 16 15 13 12 11 10 10

Psychosenah Prodromalsymptome bei Schizophrenie  Beziehungsideen  eigentümliche Vorstellungen oder magisches Denken  ungewöhnliche Wahrnehmungserlebnisse  eigenartige Denk- und Sprechweise  paranoide Ideen Kompetenznetzwerk Schizophrenie Gaebel et al. 2001

Die zehn häufigsten ersten Positivsymptome einer Schizophrenie Anzahl (n=232) in Prozent Beziehungswahn Verfolgungswahn unspezifische Wahnsymptome Denkstörungen Halluzinationen Wahninhalte Gedankeneingebung Beeinflussungswahn Wahn, kontrolliert zu werden Größenwahn 51,7 41,4 38,8 36,2 31,0 27,6 20,3 19,8 19,4 17,7

Kognitive Dysfunktionen Positivsymptomatik Negativsymptomatik Wahn Halluzinationen Ichstörungen Affektverflachung Ideenarmut Energieverlust Lebensqualität Kognitive Dysfunktionen Affektstörungen Ängstlich Depressiv Dysphorisch Aufmerksamkeit Arbeitsgedächtnis Exekutive Funktionen

Verlaufstypen schizophrener Psychosen (Gaebel, 1996)

F20 Schizophrenie F20.0 Paranoide Schizophrenie F21 Schizotype Störung   F20.1 Hebephrene Schizophrenie   F20.2 Katatone Schizophrenie   F20.3 Undifferenzierte Schizophrenie   F20.4 Postschizophrene Depression   F20.5 Schizophrenes Residuum   F20.6 Schizophrenia simplex   F20.8 Sonstige Schizophrenie  F20.9 Schizophrenie, nicht näher bezeichnet F21 Schizotype Störung F22 Anhaltende wahnhafte Störungen F23 Akute vorübergehende psychotische Störungen   F24 Induzierte wahnhafte Störung F25 Schizoaffektive Störungen F28 Sonstige nichtorganische psychotische Störungen F29 Nicht näher bezeichnete nichtorganische Psychose

Vielgestaltig - eigengesetzlich Verlauf Beginn: Akut Schleichend (Prodromi) Verlauf: Schubweise (mit Residualsyndromen) Phasisch Vielgestaltig - eigengesetzlich

Paranoide Schizophrenie Wahnhafte bzw. halluzinatorische Symptome im Vordergrund Verfolgungs-, Beziehungs-, Abstammungs-oder Sendungswahn Stimmenhören Geruchs-oder Geschmackshalluzinationen

Hebephrene Schizophrenie Beginn 15.-25. Lebensjahr Affektive, Antriebs- und Denkstörungen im Vordergrund Schlechte Prognose

Katatone Schizophrenie Psychomotorische Störungen im Vordergrund Stupor Erregung Haltungsstereotypien Rigidität Flexibilitas cerea

Postschizophrene Depression versus Schizophrenes Residuum Depressive Episode im Anschluss an schizophrene Erkrankung Negativsymptomatik im Vordergrund In der Anamnese eindeutige psychotische Episoden

Ätiologie schizophrener Psychosen multifaktorielles Modell Wechselspiel genetisch-biologische und psychosoziale Ursachen Zentral ist eine Störung der Regulation der Informationsverarbeitung

Psychosoziales Überrepräsentation in niedereren sozialen Schichten (drift-Hypothese) Keine wesentlichen transkulturellen Unterschiede High-expressed-emotions Über- und Unterstimulation

Psychosoziale Faktoren Akute Episoden treten häufig in besonders belastenden oder sich verändernden Lebenssituationen auf, wie z.B. Auszug aus dem Elternhaus, Heirat, Arbeitsplatzwechsel, Pensionseintritt.  „stressfull life events“ Das in der Familie herrschende Klima hat einen großen Einfluss auf den Verlauf, das Rückfallrisiko und die Prognose der Erkrankung  „Expressed-Emotion-Theorie“ Das Konzept eines schizophrenie-auslösenden Familienmilieus („schizophrenogenen Mutter“) ist überholt!  „double bind“ Theorie ?? Widersprüchliche bis paradoxe Kommunikationsmuster die Einfluss auf die Entstehung einer Schizophrenie haben könnten.

Das Expressed-Emotion Konzept: Vaughn und Leff (1976) Es gibt verschiedene kritische Verhaltensdimensionen in der familiären Interaktion Kritik Feindseligkeit Emotionales Überengagement Wärme Anzahl positiver Bemerkungen

Rückfallraten in Bezug auf das Betreuungsmilieu Niedriger EE-Wert 13 % Hoher EE-Wert 51 % Unter 35 Stunden Gesichtskontakt pro Woche 28 % Über 35 Stunden Gesichtskontakt pro Woche 71 % 12 % mit 15 % ohne Dauermedikation 15 % mit 42 % ohne Dauermedikation 55 % mit 92 % ohne Dauermedikation Rückfallraten (%) in einer Gesamtgruppe von 125 schizophrenen Patienten innerhalb von 9 Monaten nach Klinikentlassung in Abhängigkeit von der Medikation; aufgeteilt nach dem emotionalen Engagement ihrer Angehörigen (niedriger EE-Wert n=69, hoher EE-Wert n=56); sowie aufgeteilt nach der Länge des durchschnittlichen Gesichtskontaktes pro Woche mit high expressed emotion Angehörigen (nach Leff 1984).

Psychosoziale Faktoren Ich-Entwicklungsdefizite oder gravierende Vernachlässigung in den ersten Lebensjahren können dagegen Faktoren sein, die zu einer größeren Vulnerabilität, also Krankheitsanfälligkeit führen.  Diathese-Stress-Modell oder Vulnerabilitäts-Stress-Modell verbindet biologische, psychologische und Umweltfaktoren Erst unterschiedliche Belastungssituationen (= Stress) führen in Zusammenwirken mit der individuellen Disposition für eine bestimmte Erkrankung (=Diathese) zum Ausbruch einer schizophrenen Psychose.

Neuropathologisches Frühe Störung der Hirnentwicklung Erweiterung der Seitenventrikel verkleinerte Hippocampi, Amygdala Path. Zellanordnung, verminderte Zellzahl Path. Symmetrie Verminderte frontale Durchblutung

Fehler der Apoptose des unreifen ZNS Schizophrenie als neurodegenerative bzw. neuroembryologische Erkrankung (genetische Störung)? Fehlerhafte Migration der Neurone während der frühen Entwicklung (histologische Veränderungen) Fehler der Apoptose des unreifen ZNS Späte Veränderungen während der Adoleszenz im Bereich der Markscheiden und Synapsen Zunehmende Hirnatrophie im Verlauf der Erkrankung bei ca. 1/3 der Patienten

Biologische Faktoren Genetisches Risiko an Schizophrenie zu erkranken:  bei einem schizophreniekranken Elternteil 5-10%  bei kranken Geschwistern 8–10%  bei eineiigen Zwillingen 45 %  21 % bei zweieiigen Zwillingen. Aber: Wäre die Schizophrenie eine rein genetisch verursachte Krankheit, müsste sie bei eineiigen Zwillingen 100 % betragen. Arbeitsgedächtnis und Hippocampusvolumen auch bei erstgradig Verwandten von Schizophrenen verändert ohne aber, dass diese Menschen erkranken Zusammenhang von Schizophrenie mit frühkindlichen Hirnschädigungen (Hypoxie). An Schizophrenie erkrankte Menschen weisen eine erhöhte Rate an Geburtkomplikationen auf  mit häufig schlechterer Behandlungsprognose.

Biologische Faktoren Frühkindliche Infektionen ? Die Häufung schizophrener Erkrankungen bei Menschen, welche in Großstädten sowie in den ersten drei Monaten des Jahres geboren wurden könnte diese Hypothese stützen. Zu den Infektionen, die im Verdacht stehen, das Ausbrechen schizophrener Psychosen zu begünstigen, gehören Viren (Herpes simplex Typ II, Influenza- und Borna-Viren) und Protozoen wie Toxoplasma gondii und bestimmte Borrelien. Da diese Hinweise jedoch überwiegend auf dem Nachweis von Antikörpern im Blutserum schizophrener Patienten beruhen, sind sie aufgrund methodischer Unsicherheiten umstritten.

Biologische Faktoren Schon zu Beginn der Erkrankung zeigt sich eine Häufung von Anomalien in Struktur- und Funktionsuntersuchungen bei schizophrenen Patienten gegenüber nicht-schizophrenen Personen. Erweiterte Hirnventrikel (Seitenventrikel) Mangel an Nervenfasern und synaptischer Verbindungen im Bereich limbischer Strukturen wie: Amygdala, Hippocampus, Temporallappen und frontalen Hirnregionen Bei PET Untersuchungen besteht häufig eine verminderte Aktivität des Frontalhirns (Hypofrontalität). Befunde sind aber nicht spezifisch da sie bei weitem nicht bei allen schizophrenen Patienten gefunden werden.

PET Untersuchungen bei Schizophrenen (Tamminga et al. 1992, 1997) Deutlich reduzierte neuronale Aktivität positiv Symptome negativ Vordere zingulärer Kortex, parahippocampaler Gyrus & Hippocampus Mittlerer Frontallappen bds., unterer Parietallappen bds. & Thalamus

Fähigkeit zur fokussierten Aufmerksamkeit Kognitive Leistungen und Hirnregionen, die bei Schizophrenie in der funktionellen Bildgebung eine gestörte Signaländerung zeigen Kognitive Domäne Beschreibung der kognitiven Leistung Hirnregion mit gestörter Signaländerung Exekutiv- funktionen Aufmerk-samkeit Wahrnehmung Motorik Gedächtnis Arbeits- gedächtnis Sprache Handlungsplanung Fähigkeit zur fokussierten Aufmerksamkeit Verarbeitung von Einzelinformationen Koordinierte und zielgerichtete Bewegung Erinnerung schnelles Speichern und Wiedererinnern Verstehen und Produktion von Sprache Präfrontaler Kortex Cingulum Sensorische Areale (Visuell, auditorisch) Motorkortex Hippokampus präfrontaler und parietaler Kortex lateraler Temporallappen

Genetisches Wichtige Chromosomen Ch. 6 (Dysbindin) Ch. 8 (Neuregulin) Ch. 12 Ch. 13 Alle Menschen sind genetisch sehr ähnlich (vor 100.000 Jahren ca. 5000 – 100000 Menschen) Vermutlich trägt jeder Mensch 1-3 genetische Risikovarianten

Lebenslanges Risiko für Schizophrenie (%) Gesamtbevölkerung 1% Ehegatten 2% 3° Cousins 2% Onkeln/Tanten 2% Neffen/Nichten 3% 2° Enkel 4% Halbgeschwister 4% Verwandtschaftsgrad Kinder 13% Geschwister 10% Geschwister mit 1 schizophr. Elternteil 1° 17% dz Zwillinge 17% Eltern 6% mz Zwillinge 48% Kinder 2er Schizophrener 46% 10 20 30 40 50

Risikofaktor Erhöhungsfaktor (ca.) Monzygoter Zwilling 50 Dizygoter Zwilling 10 - 20 Geburtskomplikation 2 - 4 Großstadt 1,5 - 2,5 Drogen (gesichert für Cannabis) Niedrige Intelligenz 1,5 Infektion/Unterernährung der Mutter in SS 1,5 - 2,0 Lebenszeitrisiko 1%

Risiko-Gene der Schizophrenie Schosser et al. Wien Klin Wschr 2004

"Schizophrenie-Gen" Dysbindin-Gen (DTNBP1) liegt auf dem Chromosom 6p22.3. Es findet sich vor allem im Bereich des Kleinhirns und des Hippocampus in postsynaptischen Strukturen. Es ändert die präsynaptische Funktion von Glutamat. Bei Schizophrenen gibt es Hinweise für eine reduzierte Expression des Dysbindin-Gens. Das Gen für Neuregulin 1 (NRG-1) liegt auf Chromosom 8p21. Das NRG-1 Gen ist sehr groß (über 1 Mb) und codiert für mehr als 15 Proteine. Es enthält alleine 6 Regulationsgene. Mglws. ist bei Schizophrenen eine Mutation im Regulationsgen IV des NRG-1 für eine veränderte Expression dieses NRG-1 Subtyps verantwortlich. Einige jüngere Studien legen nahe, das Veränderungen von NRG-1 und seinem Rezeptor ErbB4 das Risiko an einer Schizophrenie zu erkranken erhöhen. Das Gen für DISC1 wurde bei einer Familie mit Schizophrenie identifiziert, bei der man eine balancierte Translokation t (1,11)(q42;q14.3) gefunden hat. In diesem Bereich werden durch die Translokation zwei Gene zerstört: DISC1 und DISC2. DISC2 enthält keine codierende Abschnitte. Es regelt aber mglws. die Expression von DISC1 durch Bildung einer spezifischen Antisense-RNA. DISC1 ist mglws. verantwortlich für Prozesse der neuronalen Migration, da es an Anteile des neuronalen Zytoskelett bindet.

"Schizophrenie-Gen" Das Gen für DAOA (D-amino acid oxydase activator, früher G72) liegt auf Chromosom 13q22.34. DAOA wird nur bei Primaten im Bereich des Nucleus caudatus und der Amygdala exprimiert. Es aktiviert, wie der Name sagt, DAO (D-amino acid oxydase), die D-Serin oxydiert, welches wiederum ein Aktivator des NMDA-Glutamat-Rezeptors ist. Bei verschiedenen Studien wurde gefunden, das einige DAOA-Polymorphismen mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie einhergehen. Das Gen für COMT liegt auf dem Chromosom 22q11. COMT hat eine Schlüsselrolle im Metabolismus der Katecholamine. Es baut im synaptischen Spalt Dopamin zu Homovanillinsäure und Methoxythyramin ab. Es gibt zwei Formen von COMT: eine lösliche Form (S-COMT) und eine membrangebundene Form (MB-COMT). Findet sich bei S-COMT im Codon 108 statt eines Methionin ein Valin und bei MB-COMT in Codon 158 statt eines Methionin ein Valin, dann geht dies mit einer erhöhten thermischen Stabilität des Proteins einher. Man vermutet, das Träger solcher Allele eine stabilere und also auch aktivere Form des COMT besitzen und daher bei ihnen Dopamin besser abgebaut wird. Verschiedene Studien haben gezeigt, das das Vorliegen der Valin-Variante mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie einher geht. Dieser Befund würde zur Hypofrontalitätsthese der Schizophrenie passen. Die Ergebnisse der Assoziationsstudien zu COMT/Schizophrenie sind allerdings sehr widersprüchlich. Das Gen für RSG4 liegt auf Chromosom 1q22. Es ist ein negativer Regulator von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. RGS4 wird durch dopaminerge Aktivität reguliert und regelt selbst wiederum die Aktivität von serotoninergen und glutamergen Neuronen. Es interagiert mit ErbB3, das ein Rezeptor von NRG1 ist

Spezielle Therapien von der Akuttherapie zur Reha Schema des psychiatrischen Gesamtbehandlungsplans (nach Benkert und Hippius, 1976) Allgemeine Therapie Umfasst „ärztliches Gespräch“ und Maßnahmen von der Psychotherapie bis zur Soziotherapie Spezielle Therapien von der Akuttherapie zur Reha Therapie mit Psychopharmaka Psycho-soziale Interventionen Verhaltens-therapie Arbeitstherapie Ergotherapie Psychoedukation Vorbereitung der Rehabilitation Rehabilitation Familientherapie Rückfallprävention Kognitives Training Antipsychotika

Ablauf einer idealen Therapie I Akutbehandlung 1 Gemeindenah, zumeist stationär, Ruhe/Abschirmung Medikamentöse antipsychotische und evtl. anxiolytische Therapie Schutz (ggf. geschlossene Abt) Wenig Patientengespräche (ruhige Aufklärung) Parallel Fremdanamnese, Abklärung Auslöser und Lebensbedingungen durch Angehörigenbefragung Akutbehandlung 2 Bei Eintreten der Besserung – Psychoedukation Nebenwirkungsmanagement Vorbereitung für Rehabilitation

Ablauf einer idealen Therapie II Psychosoziale Ansätze: Feststellung von neuropsychologischen und sozialen Defiziten und Kompetenzen (Tests, Beobachtung, Verlauf) Abgestimmte Anforderungen (Teilnahme an kurzer Psychoedukation, Arbeitstherapie, Bewegungstherapie) Beginn der Exploration und Planung von Veränderungen Angehörigenbesuche (ggf. gemeinsames Gespräch – was hat der Angehörige?) Störungsspezifische Therapie - Interpersonelles Training (IPT) Übungen Psychiatrische Rehabilitation Langzeitbehandlung zur Wiederherstellung eines sozialen Funktionsniveau bei größtmöglicher individuellen Lebensqualität

Biochemisches Dopamin Serotonin Glutamat

Dopamin Überaktivität zentralnervöser D2 Strukturen im mesolimbischen System Dopaminüberschuss Hypersensibilität postsynaptischer D2-Rezeptoren

Serotonin v.a. 5HT2a-Antagonismus Beeinflussung des dopaminergen Systems Klinisch: Beeinflussung sog. Negativsymptome (Teil des Wirkmechanismus aller neuen Antipsychotika)

Glutamat Unterfunktion eng an dopaminerges System gekoppelt Aber: es stehen dzt. noch keine nicht-toxischen glutamatergen Substanzen zur Therapie zur Verfügung

Dopamin-Hypothese Überaktivität der dopaminergen Neuronen in der mesolimbischen Bahn  positive Symptome Wahn Halluzinationen Veränderungen von Sprache und Kommunikation Desorganisiertheit in Sprache und Verhalten Katatonie/Agitiertheit

Dopaminhypothese der Schizophrenie Mesokortikale Bahn Nigrostriatales System (Teil des EP Systems) Hypoaktivität: Negativsymptome Mesolimbische Bahn Sieht man von den dopaminergen Neuronen des Hypothalamus ab, haben alle dopaminergen Projektionen im menschlichen Gehirn ihren Ursprung in Kerngebieten des Mittelhirns. Das nigrostriatale System (A9-Neurone) projiziert von der Substantia nigra zu den Basalganglien (Nucleus caudatus und Putamen). Von der ventralen Mittelhirnhaube (ventrale tegmentale Area, VTA, A10-Neurone) nehmen Projektionen in den frontalen Kortex (mesokortikales System) und in das limbische System (mesolimbisches System) ihren Ausgang. Die „Dopamin-Hypothese der Schizophrenie“ führt die Positivsymptome der Schizophrenie auf eine Hyperaktivität in mesolimbischen Projektionen zurück, während eine verminderte dopaminerge Neurotransmission in mesokortikalen Projektionen für die Negativsymptome verantwortlich sein soll. Die dopaminergen Neurone des Hypothalamus schütten Dopamin in das Portalvenensystem des Hypophysenstiels aus, von wo dieses mit dem Blutstrom den Hypophysenvorderlappen erreicht. An den lactrotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens hemmt Dopamin die Prolaktinfreisetzung. Hypophyse (DA hemmt Prolaktinfreisetzung) Hyperaktivität: Positivsymptome

Dopaminerge Hauptbahnen

Dopaminerge Projektionsbahnen Nigrostriatale Bewegungskontrolle Subst.nigra  Basalganglien Mesolimbische Verhaltenssteuerung, Sucht, Wahn, Halluzinationen Tegmentum  Ncl. Accumbens Mesocortikale pos. und neg. Symptome, kognitive NW Tegmentum  Limbisches Cortex Tuberoinfundibulare Prolaktinsekretion Hypothalamus  Hypophyse

Jahre 1930er 40er 50er 60er 70er 80er 90er 2000 2002 Erste Generation Zweite Generation EKT Clozapin Ziprasidon Aripiprazol Reserpin Zotepin Amisulprid Chlorpromazin Haloperidol Fluphenazin Thioridazin Risperidon Olanzapin Quetiapin

Rezeptorpharmakologie wichtiger Antipsychotika Haloperidol Clozapine Risperidone Quetiapine Sertindole Ziprasidone Zotepine Olanzapine D1 D2 D4 5HT2A 5HT2C Musc a1 a2 H1 The significance of Zyprexa’s pharmacologic binding profile is that all these receptors have been implicated in anti-psychotic efficacy. 12

Folgen der Blockade eines Rezeptors M trockener Mund, Akkommodationsstör., Sinustachykardie, Obstipation, Miktionsstör., Gedächtnisstör. H1 Sedierung, Gewichtszunahme 1 Orthostase, Hypotension, Sedierung D2 EPS, Prolaktinerhöhung, sexuelle Funktionsstör. 5-HT2 Appetit- und Gewichtszunahme, Hypotension 5-HT3 antiemetische Wirkung, Anxiolyse?

Dopamin D2-Blockade

Negativsymptome Corticaler Dopaminmangel ? Ursache/Verschlechterung durch mesocorticale Dopaminblockade ?  Negativsymptome Affektverflachung, Interesselosigkeit Emotionaler Rückzug Beziehungsmangel, Passivität, sozialer Rückzug Schwierigkeiten beim abstrakten Denken Stereotypes Denken Mangel an Spontaneität Sprachliche und gedankliche Verarmung

Postsynaptische Dopamin-Rezeptor-Blockade

Postsynaptische Dopamin-Rezeptoren-Blockade in nigrostriatalen Bahnen  EPS

Dopamin (D2) Blockade Mesolimbische Bahnen Antipsychotisch (positive Symptome) Nigrostriatale Bahnen EPS durch Blockade TD durch Hinaufregulation infolge Langzeitblockade Mesocorticale Bahnen Negativsymptome Tuberoinfundibuläre Bahnen Prolaktinerhöhung

Rezeptor-Summenprofil atypischer Antipsychotika

Reziproke Interaktion Dopamin und Serotonin im Striatum

Aufhebung der D2-Blockade durch SDA

Aufhebung der D2-Blockade Nigrostriatal Weniger oder keine EPS Weniger oder keine TD Mesocortical Durch primäres oder sekundäres Dopamin-Defizit Negativsymptome SDA können selektiv Dopaminfreisetzung in mesocorticalen Bahnen erhöhen Besserung von Negativsymptomen

Therapie-Effekte der SDA • D2-Rezeptor Blockade in mesolimbischen Bahnen Reduziert positive Symptome • Verstärkte Dopaminfreisetzung und 5HT2A-Rezeptor Blockade in mesocorticalen Bahnen Reduziert negative Symptome • Andere Rezeptor-Bindungseigenschaften Kognitive Symptome Aggressive Symptome Depressive Symptome

3.Generation der Antipsychiotika Dopamin - Serotonin System Stabilizer Aripiprazol Postsynaptischer D2> D3 Antagonist Präsynaptischer D2-Agonist 5-HT1A partieller Agonist 5-HT2A Antagonist

Das multifaktorielle Schizophreniemodell (I) (Ekman & Liberman 1985) Es gibt Vulnerabilitätsfaktoren, wie z.B. Störung des Dopamin, Serotonin und evtl. Glutamatstoffwechsel Kognitive Basisstörungen (Störungen der Informationsaufnahme und Verarbeitung) Autonome Hyperreagibilität auf aversive Reize Schizotype Persönlichkeitsstörungen (?) Es gibt Protektionsfaktoren innerhalb der Person, z.B. Bewältigungsstrategien, Selbsteffizienz, Coping Antipsychotische Medikation Es gibt Protektionsfaktoren in der Umwelt, z.B. Familiäres Netzwerk Unterstützung durch psychosoziale Netze

Das multifaktorielle Schizophreniemodell (II) (Ekman & Liberman 1985) Es gibt potenzierende Effekte (Umweltfaktoren x Stressoren) Kritische Einstellung oder emotionales „Over-involvement“ in der Familie Überstimulation durch soziales Umfeld Belastende (überfordernde) Lebensereignisse Diese Faktoren spielen eine unterschiedliche Rolle in prodromalen, intermediären, akuten und residualen Phasen der Erkrankung. Verlauf der Erkrankung ist eng mit dem psychosozialen Funktionsniveau, den floriden Symptomen und der kognitiven Beeinträchtigung verknüpft (Regelkreismodell).

Disposition + Stressor(en) + dysfunktionales Coping Vulnerabilitäts-Stress-Modell Disposition + Stressor(en) + dysfunktionales Coping Fehlanpassung Psychophysiologische Dekompensation Pathologisierung bereits prämorbid defizitärer Funktionen Manifeste Krankheitsepisode

Hypothetische Phänotyp - Genotyp - Beziehung psychischer Störungen Gene Genexpression Genotypen Allele frühe Umwelteinflüsse Endophänotypen neurophysiologisch neuroanatomisch biochemisch endokrinologisch neuropsychologisch pathogene Faktoren protektive Faktoren keine Störung psychische Störung Behaviorale Phänotypen subsyndromale Auffälligkeiten modifiziert nach Gould und Manji (2004)und Zobel und Maier (2004)

Auffälligkeiten in der frühen kindlichen Entwicklung bei später an Schizophrenie erkrankten Menschen (Lancet 1994;Jones et al.) motorische Entwicklung Sprachentwicklung Spielverhalten (alleine) soziale Fertigkeiten

Psychobiologische Faktoren Schwieriges Temperament Impulsivität Neuropsychologische Defizite Biologische Faktoren Neuroanatomisch Neurochemisch Psychophysiologisch Psychische Struktur Mangelnde Affektregulation Fehlende Gewissensbildung Bindungsschwäche Empathiedefizit Situative Auslöser Frustration Kränkung Alkohol-/Drogeneinfluss Aggressive/ dissoziale Handlung Psychosoziale Faktoren Elternvariablen Abnorme Lebensereignisse Peer- und schulische Einflüsse Soziologische Faktoren Medien/Computerspiele Armut/Benachteiligung Zugang zu Waffen

Blick in die Zukunft - Schizophrenie Primär phänomenologisch definiertes Krankheitsbild Schizophrenie ist nur die gemeinsame Endstrecke verschiedener, funktionell völlig unabhängiger Pfade der Krankheitsentstehung