Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann Hämochromatose Ursachen Klinik Bedeutung Dr. G. Heymann

Hämochromatose als Erkrankung 1 Hereditäre Hämochromatose: perinatale Form (immer letal, Ursache bisher unklar) adulte Form: HFE-assoziiert , (HLA-A3, B14, B7) m:w = 10:1 Manifestation 40.-60.LJ Inzidenz: 1/300 (carrier 1/10) sekundäre Siderosen Erythropoetische Form, transfusionsassoziiert, Alkoholiker, chron. Virushepatitis

Hämochromatose als Erkrankung 2 Leberzirrhose 75% Diabetes mellitus 70% Dunkle Hautpigmentierung 75% sec. Kardiomyopathie Endokrine Störungen Arthropathie 30%

Hämochromatose diagnostische Kriterien 2 x Transferrinsättigung > 50% Ferritin > 200 ng/ml erhöhtes Lebereisen in Biopsie mehr als 4 g Eisen mobilisiert ohne Zeichen der Defizienz (!?) American College of Pathologists

Das HFE-Gen Ursprünglich als HLA-H bezeichnet und für ein Pseudogen gehalten auf Chromosom 6p21, umfaßt 8 Exone, Homologien zu HLA-Klasse 1 Genen mit ß2-Mikroglobulin assoziiert und auf der Zellmembran zum Transferrinrezeptor benachbart (stabiler Komplex), verringert Affinität des Tfr für Transferrin Nachweis der Komplexe in den duodenalen Krypten

Varianten des HFE-Gens bekanntermaßen relevante Varianten: C282Y Exon 4 H63D Exon 2 S65C Exon 2 IVS3+1GT Intron 3 Andere Varianten V53M Exon 2 V59M Exon 2 Q127H Exon 3 R330M Exon 5 IVS2+4TC Intron 2 E277K Exon 4 C282S Exon 4 I105T Exon 3 u.v.a.m. Risiko bei: 282Y Homozygotie 282Y/63D compound Heterozygotie

Theorie zur Entstehung C282Y Mutation entstand ca. 100 Generationen zuvor in der keltischen Bevölkerung. Die höchste Allelfrequenz zeigen Iren (10%), kaum in der nichteuropäischen Bevölkerung. Jouanolle et al. Ann Genet 1998, 41, 195-198 Merryweather-Clarke et al. J Med Genet 1997, 34, 275-278 UK Hemochromatosis Consortium Gut 1997, 41, 841-844

Wirkung einzelner Varianten 282Y: Nur Spuren des Komplexes mit Tfr nachweisbar. Störung der Komplexierung mit ß2-MG und des Transportes an die Zelloberfläche 63D: scheint funktionell den Effekt von 282Y zu imitieren IVS3+1GT: führt zu einem obligaten Verlust von Exon 3 beim Splicing

Splicingvarianten Varianten in den Introns können zu Splicingvarianten führen und somit auch heterozygote HH-Varianten wirksam werden lassen.

Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 1 H63D und C282Y können in 60-100% der Fälle mit HH gefunden werden Feder et al. Nature Genet., 13, 399-408 und sind assoz. zur Porphyria cutanea tarda Roberts et al. Lancet 349, 321-323; Bonkovsky et al. Hepatology, 27, 1661-1669 Verschiedene, nichtklassische Varianten assoziiert mit Steatosis hepatis Moirand et al. Lancet 1997, 349, 95-97 Keine Assoziation von C282Y oder H63D zu Diabetes mellitus Typ II Sampson et al. J Lab Clin Med 2000, 135, 170-173 Keine Assoziation mit transfusionsbedingter Fe-Überladung Parkkila et al. Transfusion 2001, 41, 828-831

Auftreten und Assoziationen einzelner Varianten 2 H63D in Verbindung mit Fe-Überladung bei ß-Thalassämie Melis et al. Haematologica 2002, 87, 242-245 C282Y assoziiert mit Ausbildung eines HCC Cauza et al. Am J Gastroenterol 2003, 98, 442-447 Hämochromatoserisikopatienten haben ebenfalls erhöhtes Risiko für nonhepatische Malignome (Colon, Rectum, Lunge, Prostata, Zunge und Harnblase) Fracanzani et al. Hepatology 2001, 33, 647-651

HFE-Gen und Blutspende 1 C282Y- oder H63D-Heterozygotie schützt nicht vor Eisenmangel bei Blutspende. Reguläre Blutspende kann protektiven Effekt bei Risikopersonen haben. Häufung von HFE-Risikokonstellation bei weiblichen Langzeitspendern. Die Häufigkeit von Risikoallelen ist nicht höher als in Nichtspenderpopulation. Jackson et al. Br J Haemotol 2001, 114, 474-484 Andrikovics et al. Blood Cells Mol Dis 2001, 27, 334-341 23-39% späterer „Hämochromatosepatienten“ waren früher Blutspender. McDonnell et al. Transfusion 1999, 39, 651-656 Barton et al. Transfusion 1999, 39, 578-585

HFE-Gen und Blutspende 2 Canada, Schweden und Australien akzeptieren HH-Personen als reguläre Blutspender Sacher Transfusion 1999, 39, 551-554 Für die USA wird mit einem zusätzlichen Spendenaufkommen von200.000 bis zu 3 Mio Eks gerechnet. Höhere Inzidenz für Hepatitis C in französischer Studie Conry-Cantilena et al. Hemochromatosis, Cambridge University Press Ein Problem bei der Zulassung wird z.B. in den USA und in GB in der „Freiwilligkeit der Spende“ gesehen.

HFE-Gen und Multiple Sklerose Massive Fe-Ansammlung in Plaques und vermehrte Expression von Tfr in der periplaquösen Region, Transferrin wird in CSF bei MS stark vermindert gefunden MS zeigt Markerregion auf 6p21 (v.a. HLA-Klasse II), aber auch mit HLA-A3/B7 Inzidenz 1:1000 (1:500), Zunahme der Inz. bei weiterer Entfernung vom Äquator Eisen wird als oxidativer Streßfaktor Anteil an MS-Pathogenese beigemessen, IFN-ß blockiert Fe-Aufnahme in Astroglia annähernd komplett Tf und Tfr konnten als autokriner Weg der Lymphozytenaktivierung beschrieben werden