Omacor® Länger leben nach Infarkt Mag.med.vet. Heinz Steinmaßl Medical & Regulatory Affairs Director Solvay Pharma e-mail: heinz.steinmassl@solvay.com

Was ist Omacor® ? NEU: Konzentration und Reinigungsgrad Omega-3-Fettsäuren = n-3 PUFA = polyunsaturated fatty acid Hochkonzentriert & hochgereinigt Neues Konzentrations- + Reinigungsverfahren 84% als EPA & DHA Eicosapentaensäure & Docosahexaensäure NEU: Konzentration und Reinigungsgrad Übliche „Fischöle“: ca. 30% EPA & DHA (wenn angegeben) Oktober 2003

Warum sind n-3 PUFA interessant? Oktober 2003

Das Inuit- / Eskimo-Paradoxon Grönländer drastisch weniger kardiovaskuläre Events als Dänen Trotz sehr fettreicher Ernährung Aber: andere Fettzusammensetzung Seefische und Meeressäuger (roh !!) Reich an EPA & DHA  PUFA Bang et al., 1976 Kromann&Green, 1980 Oktober 2003

Hypothese Hoher Gehalt an n-3 PUFA in der Nahrung der Inuit schützt vor Atherosklerose und Folgeerkrankungen Zahlreiche Gruppen forschten hier weiter Oktober 2003

AMI-Rate bei Grönland-Eskimos versus Dänemark Kromann&Green, Acta Med. Scand. 1980; 208:401-406 Madsen et al., Ugeskr. Laeger 1979; 141:1152 Oktober 2003

Fischkonsum und KHK-Mortalität The Zutphen Study Kromhout et al. NEJM 1985; 312:1205-1209 Oktober 2003

DART DART = Diet And Reinfarction Trial 2033 Patienten nach Myokardinfarkt Beobachtungszeit: 2 Jahre Wirkung von Ernährungsfaktoren auf Gesamtmortalität und kardiale ischämische Ereignisse Burr et al., 1989 Oktober 2003

Faktoren jeweils einzeln und kombiniert DART 3 Ernährungsfaktoren untersucht: Fettreduktion - unter 30% der Energiezufuhr (Fat advice) Fischreiche Ernährung - 2 Portionen pro Woche (200-400g) (Fish advice) Rohfaserreiche Ernährung - 18 g pro Tag (Fibre advice) Faktoren jeweils einzeln und kombiniert Oktober 2003

Effects of dietary interventions on death in DART RR adjusted RR 95% CI Fish advice 0,71 p < 0,05 0,54-0,92 Fat advice 1,00 0,75-1,27 Fibre advice 1,27 0,95-1,60 Oktober 2003

DART - Schlussfolgerung Moderate Fischaufnahme senkt Mortalität nach Myokardinfarkt Verantwortlich dafür ist der Gehalt an EPA Mortalitätsbenefit nach weniger als 100 Tagen (!) Burr et al., 1989 Oktober 2003

Omacor® & die GISSI-P-Studie Das Ergebnis dieser Erkenntnisse: Omacor® & die GISSI-P-Studie Oktober 2003

GISSI-Prevenzione GISSI: Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell‘Infarto miocardico Unabhängige Gruppe Finanziert aus Stiftung Mario Negri Frage: Beeinflussen Omega-3-Fettsäuren (n-3 PUFA) und/oder Vitamin E Mortalität und Morbidität nach MI? Patienten: 11.324 Patienten nach rezentem MI (< 3 Mo.) für 3,5 Jahre Lancet, 1999; 354:447-455 Oktober 2003

GISSI-Prevenzione Design: Prospektiv, randomisiert, offen, multizentrisch, „Blinded endpoint“ (PROBE) Primäre (kombinierte) Endpunkte: Gesamtmortalität / kardiovaskuläre Mortalität + nicht tödlicher MI + nicht tödlicher Schlaganfall Sekundäre Endpunkte: Einzelkomponenten der kombinierten Endpunkte, Haupttodesursache Intent-to-treat-Analyse Oktober 2003

GISSI-Prevenzione Therapie n-3 PUFA (Omacor) 1 g/d oder Vitamin E 300 mg/d oder Kombination beider oder keine der beiden Zusätzlich zur Standardtherapie Aspirin, Betablocker, ACE-I Bald auch Statine - 1993 noch nicht etabliert Alle Therapien in allen Gruppen gleich verteilt! Zusätzlich zu mediterraner Diät Oktober 2003

Wirksamkeit n-3 PUFA

GISSI-P: Mortalitätssenkung R. Marchioli Circulation 2002;105:1897 Oktober 2003

Zeitverlauf – Gesamtmortalität 1.00 0.99 0.98 0.97 0.96 0.95 Probability of survival 330 210 150 60 90 180 270 Days 30 120 240 300 360 0.59 (95% CI 0.36-0.97) P = 0.037 n-3 PUFAs Control Slide 26 The observation that the risk of a primary endpoint event was reduced within a few months of starting n-3 PUFAs therapy stimulated a further analysis of factors contributing to this result. The GISSI-Prevenzione Investigators looked in detail at cause-specific mortality and found that there was a large early reduction in total mortality. Reference Marchioli R et al. Circulation 2002;105:1897-1903. Have not added 12-month data in order to emphasize ‘early’ effect Calculated adjusting for treatment interaction and major confounding variables R. Marchioli Circulation 2002;105:1897 Oktober 2003

GISSI - Ergebnisse Signifikante Mortalitätssenkung durch Omacor (add on zu ASS, Betablockern, ACE-Hemmern, Statinen) Wirksamkeit der Kombination vergleichbar mit Omacor allein Vitamin E brachte keinen zusätzlichen Nutzen Oktober 2003

N-3 PUFA bei KHK - die Datenlage Meta-Analyse: 11 randomisierte, kontrollierte Studien Nonfataler MI Fataler MI Plötzl Herztod GesamtMort. 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 2 3 4 Bucher HC et al., Am J Med 2002;112:298 Oktober 2003

Warum senkt Omacor® den Sudden death? Antiarrhythmisch / Antifibrillatorisch Hemmung des Natrium- und Kalziumeinstroms Exzessiver Kalziumeinstrom (bei Ischämie) für zu „delayed afterpotentials“  Torsade de Pointes Hyperpolarisation des Ruhepotenzials Verlängerung der Refraktärzeit Elektrische Stabilisierung der Herzmuskelzelle gegenüber arrhythmogenen Stimuli Verbesserung der Heart Rate Variability (HRV) Verringerte HRV = Risikofaktor für Sudden Death Oktober 2003

Gesenkte elektrische Erregbarkeit von Kardiomyozyten durch EPA 15 25 20 15 Volt Excitability + EPA (15 uM) Increased threshold + 15 uM EPA Hundemodell Kang JX, Leaf A Circulation 1994; 90: 2022-2031 Oktober 2003

DHA erhöht Heart Rate Variability bei gesunden Männern Heart rate variability ist erhöht bei höherem DHA-Gehalt der Granulozyten. SDNN (Standardabweichung aller Normalen R-R-Intervalle im 24-Stunden-EKG) 35 gesunde Männer The solid line represents the linear regression and the dotted line represents Lowess' weighted regression smoothing. Christensen JH, Skou HA et al Circulation 2001;103: 651-7 Oktober 2003

Omega-3 PUFAs erhöhen Heart Rate Variability Doppelblinde Studie post MI SDNN (msec) 100 175 125 Omega-3 PUFAs Controls Before After 75 150 P = 0.04 P = 0.01 12 Wochen Einnahme von Omega-3 PUFAs erhöhte HRV Placebo-kontrollierte Studie bei 55 post-MI Patienten HRV = Standardabweichung aller normalen R-R-Intervalle (SDNN). Slide 50 Direct evidence that omega-3 PUFAs increase HRV has been obtained a placebo-controlled trial in 55 post-MI patients. Ingestion of omega-3 PUFAs for 12 weeks was accompanied by a statistically significant increase in HRV (as represented by the standard deviation of all the normal R-R intervals [SDNN]). Reference Christensen JH et al. BMJ 1996;312:677-678. Christensen JH et al. BMJ 1996; 312: 677-678 Oktober 2003

Heart Rate Variability und Prognose bei Post-MI-Patienten 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Survival 4 2 1 Time after MI (years) 3 >100 msec 50-100 msec <50 msec Erhöhte Sympathikusaktivität bedingt erniedrigte HRV. Substanzen, die die Herzfunktion verbessern führen auch zu einer erhöhten HRV. Slide 48 Low HRV post-MI was associated with a more than 5-fold increase in relative risk of death in a cohort of 808 patients who survived an MI.1 Total mortality among patients with an initial HRV of <50 msec was 34.4% compared with 9% among those who had initial HRV >100 msec (P < 0.0001 in log-rank test for cumulative survival). The influence of HRV on mortality remained highly statistically significant (P < 0.0005) after correction for the influence of possible confounding factors. Other studies have corroborated these data and identified an association between low HRV post-MI and later risk of sudden death.2 References 1. Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987;59:256-262. 2. Bigger T Jr et al. Circulation 1992;85:164-171. Kleiger RE et al. Am J Cardiol 1987; 59: 256-262 Oktober 2003

Sekundärprävention in kontrollierten Studien – Statine (add on zu ASS, Betablocker, ACE-Hemmern) CARE (1996) LIPID (1998) GISSI-P Patienten 4.444 4.159 9.014 11.324 Einschluss AP/MI MI instab.AP/MI Dauer (Jahre) 5,4 5 6,1 3,5 Substanz Simvastatin Pravastatin n-3 PUFA Dosis (mg) 20 – 40 40 1000 Gesamtmortalität (%) - 30* n.s. - 22* -20* KHK-Mortalität (%) -42* - 24* -35* Gerettete Leben pro 1000/Jahr 6,2 2,2 4,9 5,7 NNT/Jahr 163 661 202 172 * p < 0,05 nach: Franzosi et al., Pharmacoeconomics 2001; 19(4):411-420 Oktober 2003

Senkung des Sudden death Omacor vs. Statine Oktober 2003

Sekundärpr. in kontrollierten Studien Acetylsalicylsäure Metaanalyse von ASS-Studien: Antiplatelet Trialists‘ Collaboration, BMJ 1994; 308:81-106 11 Studien an Patienten nach früherem MI: 19.800 Patienten Gesamtmortalität minus 15% 9 Studien an Patienten nach akutem MI: 18.700 Patienten Gesamtmortalität minus 22% Oktober 2003

Sekundärpr. in kontrollierten Studien Betablocker Göteborg Trial (1983) ISIS-1 (1986) BHAT (1982) Norwegian Study (1983) Patienten 1.395 16.027 3.837 3.647 Einschluss AMI Dauer (Jahre) 3 Mo. 7 T. 27 Mo. 12-33 Mo. Dosis (mg) 15 i.v.+2x100 5-10 i.v.+100 3x60-80 2x10 Substanz Metoprolol Atenolol Propanolol Timolol Mortalität (%) -40 -15 -26 -39 Oktober 2003

Sekundärpr. in kontrollierten Studien ACE-Hemmer (add on zu ASS, Betablocker) Studie SAVE (1992) AIRE (1993) ISIS-4 (1995) GISSI-3 Patienten 2.231 1.986 58.050 18.895 Einschluss AMI AMI/HF Dauer (Jahre) 42 Mo. 15 Mo. 5 Wo. 6 Wo. Dosis (mg) 3x50 2x5 2x50 10 Substanz Captopril Ramipril Lisinopril Mortalität (%) -19 -27 -7 -12 Oktober 2003

Omacor® - Therapierationale Wirksamkeit: Mortalitätssenkung in der Sekundärprophylaxe nach MI Neues Wirkprinzip – antiarrhythmisch, antifibrillatorisch Daher keine Konkurrenz zu ASS, BB, ACEI, CSE-H, ICD Sondern Ergänzung Senkung des Plötzlichen Herztodes Verträglichkeit: Nahezu keine Nebenwirkungen bei 1 g/d Oktober 2003

Beurteilung durch die Fachgesellschaften Oktober 2003

American Heart Association Patienten Empfehlung ohne dokumentierter KHK mind. 2 x/Wo fetten Fisch essen; zusätzlich Öle mit Alpha-Linolensäure mit dokumentierter KHK Ca. 1 g/d EPA+DHA vorzugsweise durch fetten Fisch; EPA+DHA-Supplementierung kann in Abstimmung mit dem Arzt erwogen werden mit Bedarf an Triglyceridsenkung 2 – 4 g EPA+DHA als Kapseln unter ärztlicher Kontrolle Circulation 2002 (Nov.); 106: 2747-2757 Oktober 2003

European Society of Cardiology Sekundärprävention MI Supplementierung von 1 g PUFA in der Sekundärprophylaxe nach MI Evidenzbeurteilung: Klasse I, Level B Klasse I: Evidenz und/oder allgemeine Übereinstimmung, dass eine Therapie nützlich und wirksam ist. Level B: Daten aus einer einzigen randomisierten klinischen Studie und/oder Metaanalyse oder aus nicht randomisierten Studien European Heart Journal 2003; 24:28-66 Oktober 2003

European Society of Cardiology Primärprävention Sudden Death post MI Supplementierung von PUFA nach MI zur Primärprophylaxe des Sudden Cardiac Death Evidenzbeurteilung: Klasse IIa Klasse I: Deutliche Evidenz für Nützlichkeit Klasse II: Evidenz nicht völlige eindeutig Klasse IIa: Evidenz spricht für Nützlichkeit Klasse IIb: Evidenz spricht eher gegen Nutzen European Heart Journal 2001; 22:1374-1450 Oktober 2003

Danke für Ihre Aufmerksamkeit Oktober 2003