ISUOG EDUCATION 2008 Fetale Syndrome Barbara Pertl LKH Deutschlandsberg, Univ.Frauenklinik Graz

Syndrome Griechisch: “Zusammenlaufen” Gruppe klinischer und pathologisch- anatomischer Merkmale, die ätiologisch zusammenhängen; die Anwesenheit eines Merkmals macht das Vorhandensein der anderen Merkmale wahrscheinlich Eine Herausforderung für Ultraschaller, wenn fetale Fehlbildungen gefunden werden

Syndrome in der Pränataldiagnostik A. “Soft” Marker und Trisomie 21 B. Erhöhte Nackentransparenz mit normalem Karyotyp Noonan Syndrom C. Fehlbildungenssyndrome Herzfehler und Microdeletion 22 Omphalozele und Beckwith-Wiedemann Klumpfüßchen und AMC D. Syndrome mit intrauteriner Wachstumsrestriktion Triploidy 4p- Seckel Syndrom Silver Russel La premessa fondamentale è che è stato dimostrato come anche condizioni diverse dal parto che tutavia facilitano le emorragie feto-materne aumentano il rischio di alloimmunizzazione Rh nelle pazienti Rh negative che hanno un feto Rh positivo. L’aborto spontaneo comporta infatti un rischio si alloimmunizzazione minore rispetto a quello di un parto ma ugualmente tangibile, nell’ordine dell’1,5-2%; l’aborto terapeutico comporta un rischio ancora più elevato, nell’ordine del 4-5%.

A. ‘Soft’ Marker für Trisomie 21

* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean Likelihood ratio of fetal soft markers for prediction of trisomy 21 Nicolaides UOG 21:313, 2003, Cicero UOG 21:325, 2003 Marker OR Gesamt OR Isolatiert Absent/hypoplastic nasal bone* 132.1 74.4 Nuchal fold 53,0 9,8 Short humerus 23,7 4,1 Echogenic bowel 21,2 3,0 Short femur 7,9 1,6 Mild hydroneprosis 6,7 1,0 Cardiac echogenic focus 6,4 1,1 * Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean

* Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean Likelihood ratio der Soft Marker für Trisomie 21 Nicolaides UOG 21:313, 2003 Marker Overall Isolated finding Absent/hypoplastic nasal bone* 132.1 74.4 Nuchal fold 53,0 9,8 Short humerus 23,7 4,1 Echogenic bowel 21,2 3,0 Short femur 7,9 1,6 Mild hydronephrosis 6,7 1,0 Cardiac echogenic focus 6,4 1,1 * Kaukasier, Risiko geringer bei Afro-caribbean

‘Signifikante’ Soft Marker für Aneuploidien Fehlendes Nasenbein Erhöhte Nackentransparenz Echogener Darm

Signifikante Soft Marker Nasenbein: fehlend oder hypoplastisch (<2,5mm) Bromley 2002 Nuchal fold: >5mm, Querschnitt (Cerebellum), insgesamt selten Gray 1994, Borell 1996, Locatelli 2000, Bahado-Singh,1999 Echogener Darm: Aneuploidie, IUGR, Blutung, CF, Virusinfektion Al-Kouatly 2001, Bromley 1994, Berlin 1999 Kurzer Humerus (Femur) Smith-Bindman 2001, Nyberg 2001, Bromley 2002 NT: Gray und Borell: Cut-off, Locatelli & Bahado-Singh GA age related; wenn vorher normal im Ersttrimesterscreening hat NT Erhöhung wahrscheinlich andere Ursachen

Nicht-signifikante Marker Echogener Fokus: isoliert kein erhöhtes Risiko Rochon 2004, Coco 2004. Anderson 2003, Filly 2004 Milde Hydronephrose: isoliert kein erhöhtes Risiko Vintzileos AM 1995, Snidjers 1995, Nyberg 2001, Smith-Bindman 2001 Plexuszysten: LR 1,5 für Tris18 (Chitty 1998) als Indikation für Organscreening (Comstock 2004, Gupta 1995)

Das Problem mit den “Soft Markern” Detektionsrate wahrscheinlich <70%, hohe falsch positive Rate Detektion im Rahmen des Organscreenings (20. – 22.SSW) ist problematisch, da dies nahe am Limit für den Schwangerschaftsabbruch liegt Kein Zertifizierungsprozess ? Search for or ignore ? Kombinierte Risikoberechnung für Erst- und Zweittrimesterscreening

Kombiniertes Erst- und Zweittrimesterscreening

Ersttrimester und Zweittrimester Integrated: NT, PAPP-A, Quadruple Serum integrated: PAPP-A, Quadruple Contingent sequential: Pos: invasiver Test Neg: kein weiterer Test Intermediate: Zweittrimesterscreening Stepwise sequential: Neg: Zweittrimesterscreening (inklusive Ersttrimester) Contigent: nicht zwingend 2. Trimester Test Stepwise sequential. Immer 2.Trimester Test

Genetic sonogram Krantz UOG 29:666-70; 2007 Genetisches Sonogram statt Quadruple Test im 2. Trimester Contingent sequential (Intermediärgruppe): Detektionsrate 94% versus FPR von 5,4% (6,2% für Quadruple Test) Stepwise sequential (alle 2.Trimesterscreen): Detektionsrate 93% versus FPR von 4,9% (5,3% für Quadruple Test) Vorteil: genetic sonogram wird sowieso gemacht; jedoch Problem umgekehrt: Soft Marker tauchen auf, was soll man damit

B. Erhöhte Nackentransparenz (NT) mit normalem Karyotyp Con l’ecografia del primo trimestre tra 11 e 14 settimane si puo’ misurare l’accumulo di fluido sottocutaneo a livello della nuca del feto che si definisce translucenza nucale queste sono immagini che documentano una translucenza nucale aumentata con l’ecografia bidimensionale e tridimensionale.

NT and pregnancy outcome Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005 Aneuploidien Ab/IFT Fehlbildungen Alive & well <95° p 0.2 % 1.3% 1.6% 97% 95 – 99 p 3,7% 1,3% 2,5% 93% 3,5-4,4 mm 21,1% 2,7% 10,0% 70% 4,5-5,4 mm 33,3% 3,4% 18,5% 50% 5,5-6,4 mm 50,5% 10,1% 24,2% 30% > 6,5 mm 64,5% 19,0% 46,2% 15% Ab 3,5mm = 99.Perzentile Wahrscheinlichkeit 70%

Fehlbildungen 46 % 6,5 mm 0,1 % Fehlbildungen 10 % 3,5 mm 1 % Fehlbildungen 2,5% 2,5 mm 5 %

Erhöhte Nackentransparenz Erhöhtes Risiko für Aneuplopidien Erhöhtes Risiko für Fehlbildungen Karyotypisierung Con l’ecografia del primo trimestre tra 11 e 14 settimane si puo’ misurare l’accumulo di fluido sottocutaneo a livello della nuca del feto che si definisce translucenza nucale queste sono immagini che documentano una translucenza nucale aumentata con l’ecografia bidimensionale e tridimensionale. Organscreening + fetale Echokardiographie

Erhöhte NT und Fehlbildungen Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005 97 verschiedene Fehlbildungen sind publiziert Herzfehler: Cut-off 99th Perzentile = 3,5mm, 3% bei NT 3,5-4,4; 30% bei NT >6,5mm) Zwerchfellhernien (NT ca 40%) Omphalozele (NT ca 40% bei normalen Chromosomen) Skelettdysplasien Anenzephalie, Holoprosenzephalie, Gastroschisis, Nierenfehlbildungen, Spina bifida, gleich wie in Normalbevölkerung, aber Herzfehler, Zwerchfellhernien, Omphalozele, body stalk anomalien, Skelettdefekte höher als in Normalbevölkerung Omphalozele NT erhöht in 40% bei normalen Chromosomen

Erhöhte NT and andere Anomalien Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005 50 verschiedene Syndrome Noonan Smith-Lemli-Opitz Angeborene Stoffwechselstörungen Arthrogryposis Spinal muscular atrophy Adrenal hyperplasia Il problema forse cruciale e’ l’associazione tra NT aumentata e sindromi gentiche, sono riportate circa 50 sindromi genetiche associate ( come le anomalie congenite del metabolismo e molte sindromi dismorfologiche che associano alterazioni anatomiche sottili con difetti funzionali tra cui ritardo mentale anche molto severi per le quali non esiste possibilita’ di diagnosi prenatale

Noonan Syndrom: Eine der häufigsten Erkrankungen mit erhöhter NT und normalen Chromosomen Souka et al: AJOG 192, 1005-21, 2005 Kleinwuchs Pterygium colli Hypertelorismus, Epikanthus Herzfehler Intellektuelle Entwicklungsverzögerung 1/3 der Fälle Wie Turner, jedoch normale Chromosomen, auch XX turner Phänotypus, Minderwuchs, kurzer Hals, Pterygium colli (Flügelfell), Herzfehler (ASD, VSD, PDA, Kardiomyopathie), Thoraxdeformität, autosomal dom, leichte Retardierung in 35 %; 1:1000-2500

Ersttrimester Erhöhte NT Zweittrimester Kardiomyopathy Hydrothorax

Typische Gesichtszüge (Ptosis, Epikanthus, geschrägte Lidachsen, ausgeprägtes Philtrum, Microgenie Levaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.

Wann soll man an das Noonan Syndrom* denken? Erhöhte NT und normale Chromosomen im ersten Trimester Erhöhte NT, Hydrothorax, Herzfehler (Pulmonalstenose, Kardiomyopathie), typische Gesichtszüge im zweiten Trimester Prognose ist variable, hängt vor allem von begleitenden Fehlbildungen ab, normale Intelligenz in zwei Drittel der Fälle Molekulare Diagnose ist zeitaufwendig, teuer und in nur 50% der Fälle informativ (Genlokus auf 12q) Mutation im Gen das für Wachstumsregulation zuständig ist, 50% spontan, 50% autosomal dominant **Souka AP et al: Am J Obstet Gynecol. 2005 Apr;192(4):1005-21; Benacerraf BR et al: J Ultrasound Med. 1989 Feb;8(2):59-63;Levaillant JM et al: Prenat Diagn. 2006 Apr;26(4):340-4.

C. Fetale Fehlbildungen und Syndrome 88.5% bestätigt 3.3 % falsch positiv 8.2% Multiple Fehlbildungen 2.7% Veränderung der Prognose 183 scheinbar isolierte Fehlbildungen Segata et al, ISUOG 2006

C. Syndrome mit korrigierbaren Fehlbildungen Konotrunkale Anomalien Deletion 22q11.2 Omphalozele Beckwith-Wiedemann Klumpfüßchen Arthrogryposis

Deletion 22q11.2 (DiGeorge and velocardiofacial syndrome, CATCH 22) Dysmorphiezeichen mild Längliches Gesicht, Hypertelorismus, kleiner Unterkiefer, Retrognathie und Gaumenspalte Thymushypoplasia Hypoparathyreoidismus Herzfehler Psychosen Velocardiofaciales Syndrom überscheidet sich Phänotypisch mit Di George Konotrunkale Anomalien: große Gefäße: sind 30% aller CHD Dabei gibt es extrakardiale Anomalien: Syndrome: Di George, Shprintzen, velocardiofaziales Syndrom und conotrunkal anomaly face syndrome. Diese Syndrome heißen CATCH22 (cardiac defect, Abnormal facies, Thymus aplasia, cleft palate, hypocalcemia, 22)

CHD assoziiert mit del 22q11.2 Meist unterbrochener Aortenbogen über 60%, dann Truncus 30%, zuletzt Fallot 9% Truncus arteriosus com Unterbrochener Aortenbogen Fallot

Thymushypoplasie Große Gefäße Sternum Große Gefäße Sternum Normaler Thymus Thymus im 3 vessel Blick zu sehen, nach 16.SSW, hypoechogen Hypoplasie oder aplasie, wenn vessels ganz nah beim Sternum

Wann sollte man an del 22q11.2* denken? Konotrunkale Anomalien Fallot Tetralogie Truncus arteriosus communis Unterbrochener Aortenbogen Rechtseitiger Aortenbogen mit intrakardialen Anomalien ? Isolierter rechtseitiger Aortenbogen Fehlende Darstellung des Thymus erhöht die Wahrscheinlichkeit FISH-Methode für die Routinediagnostik ? Prognose (abhängig von den Herzfehlern, Immundefekt, kann auch mit Psychosen assoziiert sein) *Chaoui et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Dec;20(6):546-52

Omphalozele Assoziierte Anomalien Fehlbildungen (CHD) Aneuplopidien Beckwith-Wiedemann

Beckwith Wiedemann Syndrom OMIM # 130650 Omphalozele (80%) Makroglossie (97%) Makrosomie (in der Spätschwangerschaft oder nach der Geburt) (88%), Viszeromegalie Neonatale Hypoglykämie Assoziation mit malignen Erkrankungen (Wilms Tumor, Hepatoblastom) Manchmal väterliche UPD Chromosom 11 (Patienten haben 2 aktive IGF-2 Gene) Genetisch bedingtes Großwachstumssyndrom, selten 1:15000, Viszeromegalie: Leber, Milz, Niere, Nebenniere, Zystennieren Beide allele des Wachstumgens IGF 2 sind exprimiert, Tumorrisiko ca 7,5% für Kinder

Pränatale Diagnose des Beckwith-Wiedemann Syndroms 2 Hauptkriterien* Omphalozele Makroglossie Makrosomie 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien* Nephromegalie/renale Dysgenesie Aneuploidy/abnormal loci (Duplikationen/Deletionen 11p,11p15-Disomie) Polyhydramnion Mesenchymale Dysplasie der Plazenta (in 50% der Fälle)** Most common overgrowth syndrome, kommt bei ICSI etwas häufiger vor *Williams DH et al: Prenat Diagn. 2005 Oct;25(10):879-84 **Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6.

Beckwith-Wiedemann Syndrom Omphalozele mit Darm Makroglossie > 28 SSW

Makroglossie (> 28 wks) Placental Dysplasie

Das Dilemma eines lebenden Embryos mit einer molaren Plazenta Partielle Mole Normale Schwangerschaft + komplette Mole Mesenchymale Dysplasie Beckwith -Wiedemann in 50% Jauniaux E et al: Placenta. 1997 Nov;18(8):701-6. Ersten beiden Trophoblasterkrankungen, sonographisch vergrößerte Plazenta mit hypoechogenen Bereichen Partielle Molengrav: meist mit Triploidie vergesellschaftet Normale Schwangerschaft bei kompletter Mole (Trophoblastwucherung), kann in invasive Blasenmole übergehen Mesenchymale Dysplasie: keine Trophoblastwucherung, Risiko für Frühgeburt, IUGR, IFT erhöht, meisten Komplikationen durch vaskuläre Shunting : Hydrops, Anämie, Thrombozythämie

19% aller Fälle mit isolierten Klumpfüßchen beim Organscreening haben komplexe Fehlbildungen im letzten SS-drittel* Klumpfüßchen Arthrogryposis multiplex congenita *Bakalis S et al: Ultrasound Obstet Gynecol. 2002 Sep;20(3):226-9

5 (2.5%) assoziierte Fehlbildungen D. Wachtumsrestriktion Outcome von194 Feten mit scheinbar isolierter intrauteriner Wachstumsrestriktion 5 (2.5%) assoziierte Fehlbildungen

Syndrome assoziiert mit scheinbarer isolierter Wachstumsrestriktion Autosomale Trisomien Triploidie Wolff-Hirschhorn Syndrom (4p-) Seckel Syndrom Silver Russel Syndrom

Entstehung von Triploidien Dispermie (ca 70%) Diandrie (diploides Spermium) Digynie (diploides Ovum) Dispermie und Diandrie ca 90%, häufigste Ursache für Fehlgeburten (mehr als 20%) 69,XYY molige Degeneration der Plazenta, Aborts bis zur 20.SSW 69,XXX Plazenta meist unauffällig

Ausgeprägtes Missverhältnis zwischen KU/AU Triploidie (Digynie) Ausgeprägtes Missverhältnis zwischen KU/AU

Wolf-Hirschhorn 4p- Syndrom (partielle Monosomie) Schwere IUGR Geistige Retardierung Typisches Gesicht Lippen-und Gaumenspalten Kolobom VSD IQ meist kleiner als 20; meist de novo

‘greek helmet’ Hypertelorismus Pränasales Ödem Trianguläre Nase Kurzes ausgeprägtes Philtrum, breite Nase; nach unten abfallende Lidachse

Seckel-Syndrom Ausgeprägte IUGR, Microcephalus, mittelschwere – Ausgeprägte geistige Retardierung Sehr selten, schwere IUGR, 1543g durchschnittliches Geburtsgewicht, Mikrozephalus, verzögertes Knochenalter, mittelschwere und ausgeprägte geistige behinderung, fliehende Stirn, autosomal rezessiv

Silver-Russel syndrome Schwere IUGR ab der Frühschwangerschaft Schmales dreieckiges Gesicht Kognitive Leistungen kaum eingeschränkt Schwieriges Trink- und Essverhalten Mütterliches UPD Chromosom 7 in 10% Sher selten

Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht Sehr früher Beginn Wann sollte man an ein Syndrom bei einem Feten mit Wachstumsrestriktion denken? Assoziierte Fehlbildungen/auffälliges Gesicht Sehr früher Beginn Inkonsistente geburtshilfliche Anamnese und/oder inkonsistenter Doppler IUGR nach normaler Schwangerschaft mit dem gleichen Vater Schwere IUGR mit normalem Doppler der A umb und/oder Aa uterinae

Doppler der Aa uterinae and A umbilicalis Doppler bei T 21

Fetale Syndrome Große Anzahl an Syndromen Erhöhte Nackentransparenz 2% der Kinder mit „isolierten“ Fehlbildungen/IUGR haben assoziierte Fehlbildungen In einigen Fällen kann durch detaillierten Ultraschall und genetischer Beratung eine Diagnose gestellt werden Bei bestimmten Ultraschallbefunden spezielle Zusatzuntersuchungen erforderlich: Konotrunkale Anomalien  del chromosome 22 IUGR + LK-Gaumenspalten  4 p- Schwere IUGR mit inkonsistenten Zusatzbefunden  ? Karyotyp, 4 p-, mUPD chr 7

The changing scenario of prenatal diagnosis In the 80s, the challenge for prenatal diagnosis was to get fetal material to send to the lab In the year 2000 the real challenge is to find out what to do with that material Mark Evans