TBC Prinzipien und praktisches Vorgehen Beispiel eines Patienten Waldkrankenhaus St. Marien Kardiologie/Angiologie/Pneumologie CA Dr. Beyer Referent: Dr. med. H.Hamer, Kardiologe, Pneumologe

Begriffe: spezifisch: charakteristischer Verlauf Primärinfekt - klinisch: Initialfieber, Erythema nodosum, Initialrheumatoid - Infiltrat - Hiluslymphknotenvergrößerung einseitig - Primärkomplex postprimäre Tbc - alles andere

Abb. 1 Primärinfektion

Abb. 2 postprimäre Tuberkulose

MOTT: Mykobacteria other than Tbc DOT: direktly observed therapy DST: drug sensibility test offen: Anschluß ans Bronchialsystem, d.h. jeder Nachweis aus Bronchialsekret oder Sputum

ca. 90 verschiedene Arten Mycobacterium-tuberculosis-Komplex: M. tuberculosis (häufigster Erreger von Tuberkulose) M. bovis (BCG) M. africanum M. microti M. canetti MOTT (mycabacteria other than tubercule bacilli = atypische Mykobakterien): M. avium M. chelonae M. fortuitum M. genavense M. gordonae M. intracellulare M. kansasii M. lepraemurium M. marinum M. paratuberculosis M. scrofulaceum M. simiae M. szulgai M. terrae M. ulcerans M. xenopi

dran denken

Diagnostik Tuberkulintest: Nachweis einer Tuberkulose-Infektion ohne Erkrankung nur bei nicht BCG-(Bacillus-Calmette-Guérin)-geimpften Personen aussagekräftig! Perkutantest für Kinder unter 10 Jahren (tuberkulinhaltiges Pflaster) Stempeltest (5-10 IE Tuberkulin) Intrakutantest nach Mendel-Mantoux: zuverlässigste Ergebnisse

Mendel-Mantoux-Test: streng intradermal Typ IV-Allergie (4-8 Wochen nach Infektion) gereinigtes Alttuberkulin (R.Koch 1934) GT (gereinigtes Tuberkulin) oder PPD-S (Purified Protein Derivat – Standard) standardmäßig 10 TE PPD-S PPD RT 23 Statens Serum Institut Kopenhagen (2 und 10 TE / 0,1ml)

weitere Stärken: 1, 5, 100, 1000 TE 0,1 ml einer 1 : 100 verdünnten Tuberkulinlösung = 1 mg GT = 100 TE ablesen nach 3 – 7 Tagen positiv bei Induration (nicht Rötung) von mindestens 6 mm

Tuberkulose-Nachweis Material: Sputum Magennüchternsaft frischer Morgen-Urin (1. Portion) Ejakulat Punktate Gewebeproben

Mikroskopischer Nachweis: Anreicherung Ziehl-Neelsen-Färbung, Auramin-Färbung es müssen mindestens 104 Keime/ml vorhanden sein, um ein positives Ergebnis zu erhalten zwischen Tuberkulosebakterien und ubiquitären Mykobakterien kann nicht unterschieden werden ein positiver Befund aus dem Sputum ist trotzdem nach dem Infektionsschutzgesetz meldepflichtig!

Abb. 3 Ziehl-Neelsen-Färbung

PCR Empfindlichkeit der PCR ist anders als erwartet deutlich geringer als die der Kultur Sensitivität der PCR relativ zur Kultur bei etwa 75% 2 Tage

γ-Interferon-Test: hochspezifische Antigene (ESAT-6 (early secreted antgenic target), CFP-10 (culture filtrate protein) und Tb7.7 aus Mycobacterium tuberculosis komplex stimulieren nach Inkubation mit Vollblut in vitro Gedächtniszellen, die Interferon-γ produzieren. Im Zellüberstand kann dieses gemessen werden. werden von den meisten sogenannten MOTT genauso wenig produziert wie vom Impfstamm Mycobakterium bovis-BCG Sensitivität zwischen 82 und 100 %. Spezifität 98 %

kultureller Nachweis: Vorbehandlung: Dekontamination des Untersuchungsmaterials mit N-Acetyl-L-Cystein-NaOH à Zentrifugation à Sediment wird auf Nährmedien eingebracht: Flüssigmedium (MB Redox Fa. Biotest): Testprinzip: falls Mykobakterien im Nährmedium (modifiziertes Kirchner-Medium) wachsen (Vitaminkomplex beschleunigt Wachstum) wandelt das Redox-System der Mykobakterien das farblose Terazoliumsalz in ein wasserunlösliches, stabiles rosa bis violettes Formazan (Farbumschlag in dem Fläschchen der Flüssigkultur weist auf Mykobakterien hin) andere Keime werden durch das Nährmedium und das Antibiotikagemisch supprimiert (PACT= Polymyxin B, Amphotericin B, Carbenicillin, Trimethoprim) Vorteil: Durch die lange Generationszeit von Tuberkulosebakterien (16 bis 20h) werden auf Festmedien sehr lange Anzuchtzeiten (6 bis 12 Wochen) benötigt. Durch den Einsatz eines Flüssigmediums wird neben der Erhöhung der Sensitivität die Detektionszeit verkürzt à Nachweis z.T. nach ein bis zwei Wochen möglich ca. 10 Bakterien/ml reichen aus, um ein positives Ergebnis zu erzielen

Löwenstein-Jensen (Glycerol und PACT) Festmedien: Löwenstein-Jensen (Glycerol und PACT) Gottsacker ca. 100 Bakterien/ml werden benötigt, um ein positives Ergebnis zu erzielen 4 – 8 Wochen Phosphatpuffer 1,6 g Magnesiumsulfat 156 mg Magnesiumcitrat 375 mg Kartoffelmehl 18,7 g Asparagin 2,3 g Malachitgrün 0,25 g Glycerol 7,4 ml Vollei 690 ml Ribonukleinsäure 25 μg pH 6,7 ± 0,2

Andere Nachweismethoden Radiometrische Kultur - 3-14d Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (Restriktionslängen-Polymorphismus) - Wochen Antigennachweis - Stunden Nukleinsäurenachweis - nach Kultur

Abb. 4 Prozedere zur Tbc-Diagnostik und -Prävention

Therapieprinzipien: Empirisches Therapie – Regime: A WHO Kategorie I (Ersttherapie): 6 Monate-Therapie: 2(-3) Monate: H - R - Z - E, dann 4(-6) Monate H - R 9 Monate-Therapie: 2(-3) Monate: H - R - E, dann 6(-9) Monate H - R B WHO Kategorie II (Wiederholungstherapie): 2 Monate: H - R - E - Z + S. dann 1 Monat H - R - E - Z, dann 5 Monate H - R - E

Therapie nach Sensibilität (DST): ITR (definitive individualized treatment regime nach DST) -        hierarchischer Algorithmus entsprechend DST -        nach 5 Medikamentenklassen eingeteilt - in der Regel 5 – 7 verschiedene Medikamente, mit dem Ziel einer hohen Wahrscheinlichkeit für mindestens 4 wirksame Substanzen a alle sensiblen Medikamente der Gruppe 1 b ein parenterales Medikament (Gruppe 2) und ein FQ (Gruppe 3) c aus Gruppe 4 dazu bis insgesamt 5 sensible Substanzen d Gruppe 5, wenn nicht genug sensible Medikamente aus Gruppe 1-4 oder Nebenwirkungen ein Absetzen erzwingen e bei intermediären Medikamenten: einsetzen, aber nicht darauf verlassen

Gruppe I: orale first-line Substanzen H, R, E, Z Gruppe II: parenterale Substanzen S, KM, CM, AMK Gruppe III: FQ (CPX, OFX, LFX, MOX, Gati) Gruppe IV: andere second-line Substanzen (Ethio, Prothio, CS, PAS) Gruppe V: Substanzen mit möglicher Verstärkung (high-dose-H, AMX/CLV, CFZ, CLR, THZ)

MDR-Tbc: Annahme einer SDR oder MDR TB: Patienten, die nach 4 Monaten Therapie positiv bleiben oder wieder werden Patienten die eine TB Vortherapie hatten Patienten mit Kontakt zu MDR TB Patienten Patienten mit Kontakt zu Patienten, die unter DOT Therapie an TB starben medizinisches Personal HIV-Patienten Patienten aus Gefängnissen mit hoher MDR TB Rate

Therapie der MDR-Tbc Die Therapie basiert auf 5 Standardmedikamenten Man kann auch mit mehr als 5 Medikamenten beginnen Maximal Dosis muß angewendet werden Parenterale Madikamente werden noch 6 Monate nach Kulturnegativität gegeben Dauer der Therapie 18 – 24 Monate und dann noch 18 Monate nach Kulturkonversion DOT

C bei vermuteter oder nachgewiesener SDR / MDR TB: Beginn bei allen Patienten sofort, schon bevor DST basierend auf der Patientenanamnese (Vortherapie, Kontakt mit TB Patienten und deren Therapie) es können auch nur Zweitlinienmedikamente eingesetzt werden, first-line Medikamente sollten bei Sensibilität immer verwandt werden in der Regel 5 – 7 verschiedene Medikamente, mit dem Ziel einer hohen Wahrscheinlichkeit für mindestens 4 wirksame Substanzen Regime: A) bei wenig Wahrscheinlichkeit für MDR TB: H – R – E – Z + CM (oder KM) – FQ - Ethio (oder CS)   B) bei mehrheitlich MDR TB: E – Z + CM (oder KM) – FQ – Ethio – CS - evtl. + PAS C) bei chronisch TB kranken mit multiplen Vortherapien: Z + CM – FQ – Ethio – CS – PAS – evtl. + Clofazimine oder Amoxicillin/Clavulansäure (Peru – 466 Patienten – Regime : 3 Mo KM, 18 Mo E, Z, CPX, Ethio – Heilung : 48,3%)

Beenden der Therapie bei MDR-TB: in Zusammenschau aller Ergebnisse: Labor, Röntgen, Mikroskopie, Kultur 1. parenterale Substanzen: - Kultur über 6 Monate negativ - keine Operation geplant - 4 weitere sensible Substanzen bleiben, wenn nicht, dann mindestens 12 Monate negative Kultur 2. bei kulturellem/mikroskopischen Rezidiv: - DST, Therapieevaluation - Hinzufügen weiterer 2 Substanzen - parenteral therapieren bis 18 Mo kulturell negativ 3. allgemein: - 18-24 Monate negative Kultur  Follow up: 2 Jahre

Allgemeine Richtlinien aus der Praxis: Therapiebeginn: nur bei Nachweis säurefester Stäbchen (nicht pos. MM-Test) zusammen mit manifester Krankheit enger Kontakt mit Tbc positivem Patienten (Prophylaxe) Hospitalisierung: bei offener Tbc in der Regel nötig V.a. MDR-Tbc Meldung: bei Nachweis säurefester Stäbchen, noch mal bei Nachweis von Tbc-Komplex Tablettenverteilung: zur Reduktion der Nebenwirkung über den Tag Kontrolleuntersuchungen: säurefeste Stäbchen aus Sputum, Bronchialsekret (oder pos. Material) alle 3-4 Wochen Leberwerte wöchentlich bei Therapieunterbrechung: > 3-4 Wochen erneuter Start

bei Hepatitis oder anderen NW: Absetzen der gesamten Therapie bei Anstieg der Transaminasen um das 3 fache warten bis Werte normalisiert erneuter Start mit H in halber Dosis unter Laborkontrolle, nach 3d Volldosis, genauso weiter mit anderen Tuberkulostatika Erweiterte Therapie: Pleuritis exsudativa tuberculosa, ZNS-Befall Infektiosität, Isolierung: gering, Schwebeteilchen 1-5 µm bis zu 23 Tagen in Luft  Lüften FFP 3 Masken, bei Untersuchung Patient mit Mundschutz ohne Husten keine Keimverbreitung keine Schutzkleidung nötig, abgeschlossenes Zimmer Rezidiv: Behandlung wie MDR-Tbc

Patientenbeispiel (aus unserem Haus) Langzeitanamnese: 1984 - 3-fach ACB 1993 - ACI-Stenose - metabol. Syndrom - 3 mal ACB-Verschluß 1997 - Carotis-TEA re. 1998 - 2-fach ACB 1980 - Strumektomie 2000 - Nierenkolik li. 2002/2004 – Coronarangiographie Tbc Anamnese: 1951: Erstdiagnose der Tbc im re. Thoraxbereich, Behandlung in Forchheim, Jägersburg, Anlage eines Pneu´s, zweimal Thorakoskopie mit Pleurolyse, medikamentöse Therapie bis 1954 mit Neoteben. 1954: Ablassen des Pneumothorax. 1961: Beginn der linksseitigen pulmonalen Tbc, Behandlung in Kutzenberg mit Anlage eines Pneu´s sowie zweimaliger Thorakoskopie mit Pneumolyse, medikamentöse Therapie. Im weiteren Verlauf in Kutzenberg Anlage einer Pleuraplombe li. apikal. Hier Entwicklung eines Empyems mit rezidivierenden Spülungen sowie erneuter Anlage einer Pleuraplombe. 1962: Entlassung aus Kutzenberg. 02/1964: Erneut stationäre Aufnahme in Kutzenberg wegen eines Empyem-Rezidiv´s li. apikal. Erneute Spülung. Anschließend Anlage einer Thorakoplastik li. Nach 4 bis 6 Wochen im März 1964 dann Entlassung.

18.10.02

1.9.04

Aktuelle Anamnese: 8/06 - Aufnahme wg. V.a. Pneumonie Befunde: Labor: Leukos 12700/µl, CRP 5,77 mg/dl Pleurapunktat: Zellzahl 370/µl, Eiweiß 4,3 g/dl, LDH 932 U/l (ph fehlt) Zytologie aus Punktat: gemischtzelliger, lymphozytenreicher Erguß Tbc-PCR aus Punktat: Mykobakterien-Tuberkulose-Komplex positiv Auraminpräparat aus Sputum und Magensaft negativ Diagnose: reaktivierte, geschlossene Tbc Therapie: primär Unacid + Klacid, dann Rifater 5-0-0 (H – R – Z)

23/29.8.06

Verlauf: 18.-21.9.06 - stationäre Therapie mit der Diagnose „akute Bronchitis“ Symptome: Husten, AZ Verschlechterung, Nachtschweiß, Dyspnoe, Fieber, weiterer Gewichtsverlust, Leistungsschwäche 9.-17.10.06 - erneute stationäre Aufnahme mit o.g. Symptomen, zusätzlich Husten mit blutigem Sputum Befunde: - Sputum - Auraminpräparat negativ - BL - Ziehl-Neelsen-Färbung positiv - Nukleinsäuredirektnachweis: M. tuberc. kompl. - CT: Teilres. li. OL, Pleuritis calcarea, Traktionsbronchiektasen, gekammerter PE li., Verdichtung in S6 li. - Resistenztestung aus Pleuraerguß vom August: Typenbestimmung: Mycobacterium tuberculosis H – Resistenz, sensibel auf R, S, E, Z

9.10.06

Procedere: Umsetzung der Therapie auf: R-E-Z + S vorher HNO-Konzil wg. S und Augen-Konzil wg. E erneuter Start der Therapiezeit