Vorhofflimmern und Schlaganfall Aktuelle Strategien zur Blutgerinnungshemmung Torsten Donaubauer 9. November 2010 www.kardiodiab.de

Normaler Sinusrhythmus Vorhofflimmern, normofrequent Vorhofflimmern, zu langsam Vorhofflimmern, zu schnell

Linker Vorhof Thrombus

Nur Antikoagulation reduziert Sterberate. Vorhofflimmern ... verdoppelt Sterberate. macht jeden 5. Schlaganfall. erhöht Hospitalisationen. kann unangenehm sein. kann Herzinsuffizienz machen. Nur Antikoagulation reduziert Sterberate.

Wie funktioniert unsere Gerinnung?

Stabilisiertes Fibrin Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg VIIa Gewebe-Faktor XII XIIa XIa XI IXa IX VIIIa X Xa Va II (Prothrombin) IIa (Thrombin) XIII XIIIa AT3 Gerinnungshemmung Fibrinogen Fibrin Gemeinsamer Weg Stabilisiertes Fibrin Gerinnungskaskade

Stabilisiertes Fibrin Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg VIIa Gewebe-Faktor XII XIIa XIa XI IXa IX VIIIa Quick INR PTT X Xa Va II (Prothrombin) IIa (Thrombin) XIII XIIIa AT3 Gerinnungshemmung Fibrinogen Fibrin Gemeinsamer Weg Stabilisiertes Fibrin Gerinnungskaskade

Verfügbare Antikoagulantien Thrombozytenaggregationshemmer ASS, Clopidogrel PLAVIX, Prasugrel EFIENT Orale Antikoagulantien/Vitamin-K-Antag. FALITHROM, WARFARIN Anti IIa und Anti Xa Unfraktioniertes Heparin LIQUEMIN IIa, Xa (via AT3) PTT Danaparoin ORGARAN IIa?, Xa? (via AT3) AntiXa Niedermolekulare Heparine CLEXANE, MONOEMBOLEX Xa (via AT3) Fondaparinux ARIXTRA Anti Xa Rivaroxaban XARELTO Xa - Lepirudin, Bivalirudin, Argatroban, Dabigatran PRADAXA IIa (PTT) Verfügbare Antikoagulantien blau-kursiv: nicht oral

Thrombozytenaggregationshemmer Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg XIIa XII Gewebe-Faktor VIIa XIa XI IXa IX VIIIa X Xa Va AT3 II (Prothrombin) IIa (Thrombin) XIII XIIIa Gemeinsamer Weg Fibrinogen Fibrin Stabilisiertes Fibrin Gerinnungshemmung Thrombozytenaggregationshemmer

Stabilisiertes Fibrin Extrinsischer Weg Intrinsischer Weg XIIa XII Gewebe-Faktor VIIa XIa XI IXa IX VIIIa X Xa Va AT3 II (Prothrombin) IIa (Thrombin) XIII XIIIa Gemeinsamer Weg Fibrinogen Fibrin Stabilisiertes Fibrin Gerinnungshemmung Falithrom

Stabilisiertes Fibrin X Xa Va AT3 II (Prothrombin) IIa (Thrombin) XIII XIIIa Gemeinsamer Weg Fibrinogen Fibrin Stabilisiertes Fibrin Gerinnungshemmung IIa IIa + Xa Xa Dabigatran PREDAXA Heparin LIQUEMIN Fondaparinux ARIXTRA Argatroban ARGATRA Rivaroxaban XARELTO Niedermolekulare Heparine CLEXANE

Antikoagulation – Was ist gesichert?

Was bringt Falithrom/Warfarin? NNT=32 32 Pat müssen behandelt werden, um 1 Ereignis zu verhindern Schlaganfall Tod 67% 26% Hart et al, Ann Intern Med 1999

Was bringt ASS? Risiko-reduktion -19% Hart et al, Ann Intern Med 1999

Falithrom oder ASS besser? Risiko-reduktion -33% Hart et al, Ann Intern Med 1999

Studiendesign RELY-Studie Vorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor Keine Kontraindikationen R Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag n=6000 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag n=6000 Warfarin 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) n=6000 Primäres Ziel: Nachweis einer Nichtunterlegenheit von Dabigatranetexilat gegenüber Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: mindestens 12 Monate Connolly SJ., et al. NEJM, am 30. August 2009 online veröffentlicht. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.

Nichtunterlegenheit Überlegenheit Nichtunterlegenheits- RELY-Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit p-Wert p-Wert Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin <0,001 0,34 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin <0,001 <0,001 Nichtunterlegenheits- Grenze = 1,46 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 mod, n. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 HR (95 % CI) 17

RELY-Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] RR 0,91 (95 % KI: 0,74–1,11) p<0,001* * = Nicht-Unterlegenheit ** = Überlegenheit RR 0,66 (95 % KI: 0,53–0,82) p<0,001** 1,8 1,69 % pro Jahr 1,5 - 34 % 1,53 1,2 1,11 0,9 0,6 0,3 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 182 / 6015 n = 134 / 6076 n = 199 / 6022 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen

Kumulative Hazardrate RELY - Primärer Endpunkt: Kaplan-Meier-Darstellung 0,05 Warfarin Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag 0,04 0,03 Kumulative Hazardrate 0,02 0,01 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Jahre Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatranetexilat ist in klinischer Entwicklung und für die klinische Anwendung in der Schlaganfallprävention bei VHF-Patienten nicht zugelassen 19

Komponente des primären Endpunktes: Hämorrhagischer Insult RR 0,31 (95 % KI: 0,17–0,56) p<0,001 RR 0,26 (95 % KI: 0,14–0,49) p<0,001 50 Anzahl der Ereignisse - 69 % - 74 % 45 40 [0,38 %/J] 30 20 14 10 12 [0,12 %/J] [0,10 %/J] D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 20

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Vaskuläre Mortalität RR 0,90 (95 % CI: 0,77–1,06) p=0,21 RR 0,85 (95 % CI: 0,72–0,99) p=0,04 3 % pro Jahr 2,69 - 15 % 2,43 2,28 2 1 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 289/ 6015 n = 274 / 6076 n = 317 / 6022 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 21

Weiterer Wirksamkeitsendpunkt: Gesamtmortalität RR 0,91 (95 % CI: 0,80–1,03) p=0,13 RR 0,88 (95 % CI: 0,77–1,00) p=0,051 4 4,13 % pro Jahr 3,75 3,64 3 2 1 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin n = 446 / 6015 n = 438 / 6076 n = 487 / 6022 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Antikoagulantien im Vergleich Antikoagulantien in der Prävention des Schlaganfalls bei VHF [Endpunkt: Schlaganfall / systemische Embolie] W vs. Plazebo1 W vs. W (fixe niedrige Dosierung)1 W vs. ASS1 W vs. ASS + Clopidogrel2* W vs. Ximelagatran1 W vs. Dabigatran 150 mg 2x/Tag3 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 * im Endpunkt zusätzlich: Myokardinfarkt / vaskulärer Tod Warfarin (W) besser Andere Therapien besser Camm J.: Oral presentation at ESC on Aug 30th 2009. 1. Lip GYH, Edwards SJ. Thromb Res 2006; 118: 321-333; 2. ACTIVE investigators. Lancet 2006: 367: 1903-1912; 3. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Nihil nocere! Embolierisiko Blutungsrisiko - Alter - Alter - Hypertonie - frühere Embolien (frühere Schlaganfälle) - Diabetes - Herzinsuffizienz - Echo: LA-Größe, LV-Dysfunktion Spontanechokontrast Rheumatische Mitralstenose!!! Blutungsrisiko - Alter - Hypertonie - frühere Schlaganfälle (Hirnblutungen?) weitere Faktoren Diabetes früherer Herzinfarkt; Hämatokrit <30% Kreatinin-Erhöhung; frühere GIT-Blutung Leberzirrhose Nihil nocere!

CHADS2-Score C Chronic heart failure Herzschwäche gehabt? wenn JA +1 H hypertention Bluthochdruck? wenn JA +1 A Age Alter ≥ 75? D Diabetes mellitus Diabetes mellitus? S Stroke Schlaganfall oder TIA erlitten? wenn JA +2 Punkteergebnis CHADS2-Score CHADS2-Score = 0 → Nichts oder ASS 100 = 1 → ASS 100 oder Falithrom (Ziel-INR=2,5) = 2 → Falithrom (Ziel-INR=2,5)

Schlaganfall-Risiko bei Vorhofflimmern nach CHADS2 Score

Risiko für Schlaganfall vs. intrakranieller Blutung Blutungsrisiko ab INR>4 Odds Ratio INR ACC/AHA/ESC Guidelines, Circulation 2001

Wann treten Blutungen auf? Im 1. Behandlungsmonat größtes Blutungsrisiko.

Deshalb: INR-Kontrollen? wöchentlich in der Einstellungphase Monatlich wenn stabil Wöchtentlich bei INR-Selbstkontrolle

HAS-BLED - Blutungsrisiko-Score Buchstabe Charakteristik Punkte H Bluthochdruck (Blutdruck > 160mmHg) 1 A Einschränkung Leber und Nierenfunktion 1 oder 2 S Schlaganfall B Blutung L Labile INR-Werte E Alter > 65 Jahre D Drogen und Alkohol Ab Score ≥ 3 besteht hohes Blutungsrisiko HAS-BLED - Blutungsrisiko-Score

Verschiedenen Formen von VH-Fli? Das Thrombembolierisiko ist praktisch gleich bei Paroxysmalem Vorhofflimmern Persistierendem Vorhofflimmern Permanentem Vorhofflimmern ~ Vorhofflattern Hart RG, Pearce LA, Rothbart RM, McAnulty JH, Asinger RW, Halperin JL. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators: J Am Coll Cardiol. 2000 Jan;35(1):183-7.

„immer Vorhofflimmern“ Einmal Vorhofflimmern ... = wie „immer Vorhofflimmern“ Außer: behobene Vorhofflimmer- Ursache (■ Hyperthyreose)

Spezielle Fälle

KHK? Herzinfarkt Nicht Medikament freisetzender Stent Bypass-OP Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, Halperin JL, Le Heuzey JY, Kay GN, Lowe JE, Olsson SB, Prystowsky EN, Tamargo JL, Wann S (2006) ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). Eur Heart J 27:1979–2030

Falithrom ersetzt ASS bei stabiler KHK/Carotisstenose/PAVK Bei Akuten Coronarsyndromen/PCI´s mit Falithr+ASS+Clop bedeutsame Blutungen in 30 Tagen: 2,6...4,6% In 12 Monaten: 7,4...10,3%

ESC Guidelines 2010 Atrial Fibrillation

Alte Menschen und Falithrom? BAFTA-Studie (Mant et al Lancet 2007; 370;493) 973 Patients aus 234 Praxen Alter >75 Jahr (im Mittel 81.5 Jahre) Primär-Endpunkt: Schlaganfall (fatal oder non-fatal), Hirnblutung Andere Thrombembolie

Alte Menschen und Falithrom? Risiko des primären Endpunktes: Warfarin v aspirin 1.8% p.a v 3.8% p.a RR 0.48 (0.28-0.80) NNT: 50 for 1 year p = 0.0027 warfarin aspirin Stroke 21 44 -ischaemic 10 32 -haem 6 5 Subdural 2 1 Embolism 3 Total 24 48

Alte Menschen und Falithrom? Risiko des primären Endpunktes: Warfarin v aspirin 1.8% p.a v 3.8% p.a RR 0.48 (0.28-0.80) NNT: 50 for 1 year p = 0.0027 warfarin aspirin Stroke 21 44 -ischaemic 10 32 -haem 6 5 Subdural 2 1 Embolism 3 Total 24 48 Orale Antikoagulation ist auch bei Alten profitabel!

... wenn Falithrom nicht geht. ASS oa. Thrombozytenaggregationshemmer. Heparin oä. Schirmchenverschluß des Herzohres [Off Label Dabigatran?] ... wenn Falithrom nicht geht.

Eventuell? Senkung der Komplikationen auf 50% durch INR-Selbstkontrolle: CoaguChek-Gerät Angehörige mit einbeziehen, können eventuell beim INR-messen behilflich sein, Festlegung der Falithromeinnahme per Telefonkontakt Patient-Arztpraxis (Modell Dr. Helmut Frank/Borna)

Wann wird’s von der Krankenkasse bezahlt? Ohne Begründung: Künstlicher Herzklappenersatz in den ersten 3 Monaten nach OP Mit Begründung: Kunstklappenersatz länger als 3 Monate zurückliegend Thrombophilie/Koagulopathie Vorhofflimmern Ua. Wann wird’s von der Krankenkasse bezahlt?

Wann wird’s von der Krankenkasse bezahlt? - Tips Komplikationen unter bisheriger Betreuung. Schwankende INR-Werte. Hohe Antikoagulationsintensität. Schlechte Venenverhältnisse. Schwierigkeiten, die Arztpraxis in regelmäßigen Abständen aufzusuchen: Ungünstige örtliche Verhältnisse. Pflegebedürftigkeit. Schichtarbeit. Wechselnde beruftliche Einsatzorte. Bei Kindern.

Vielen Dank. Zum Nachlesen: www.kardiodiab.de/html/fur_arzte.html