Der Patient zwischen Hypoglykämie und Angiopathie; welcher Zielwert nützt unseren Patienten? Dr. Andreas Triebel Facharzt für Innere Medizin -Spezielle Diabetologie- 14.04.2011

Der Patient zwischen Hypoglykämie und Angiopathie; welcher Zielwert nützt unseren Patienten? 2. Die gute Einstellung eines Patienten mit Diabetes 3. Epidemiologie 4. Die blutdrucksenkende Behandlung 5. Die großen Studien und die neuen Zielvorgaben 6. Die Pathophysiologie der diabetischen Herzkrankheit 7. Risikoanstieg bei sehr intensiver Blutdruckabsenkung? 8. Strenge Blutdruckkontrolle bei Diabetes- Patienten mit KHK 9. Die Bedeutung des diastolischen Blutdrucks 10. Pathophysiologie des diastolischen Blutdrucks 11. Der Blutdruckzielkorridor 12. Die Erfolge einer intensiven Insulintherapie 13. Die Mortalität bei einer strikten Glykämiekontrolle 14. Assoziation zwischen HbA1c und Mortalität 15. Blutzuckerkontrolle und Komorbidität

16. Alter und Hypoglykämie 17. Bedeutung der postprandialen Werte 18. Hypoglykämie und Behandlungszufriedenheit 19. Wahrgenommene und unbemerkte Hypoglykämien 20. Hypoglykämien und Gegenregulation 21. Verminderte Gegenregulation 22. Absenkung der Wahrnehmungsschwelle 23. Hypoglykämie und Herzinfarkt 24. Hypoglykämie und Demenz 25. Die Endpunktstudien und die Therapieziele 26. Klassifizierung älterer Patienten 27. Therapeutische Interventionen

Epidemiologie   Auch bei zunächst Stoffwechselgesunden steigt das KHK- Risiko ab einem HBA1c von 5,5 und verdoppelt sich bis zu einem Wert von 6,5% und verdreifacht sich für den Schlaganfall Diabetiker mit frühem Beginn und langer Diabetes- Dauer haben ein ebenso hohes Risiko für KHK- Ereignisse wie Infarktpatienten. Ca. 75% aller Diabetiker sterben an Herz- und Kreislauferkrankungen, in der Regel am Herzinfarkt aber auch am Schlaganfall.

Die blutdrucksenkende Behandlung des älteren Diabetes- Patienten Unter der Therapie sinkt die Gesamtmortalität um relative 14 Prozent. Die absolute Risikoreduktion ist umso größer , je älter die Patienten sind: Um ein Ereignis zu verhindern, müssen bei den unter 65- jährigen 118 Personen behandelt werden. In der Altersgruppe zwischen 65 und 74 Jahren sind es 71 und ab dem 75. Lebensjahr sind es nur noch 21. (ADVANCE)

Die großen Studien und die neuen Zielvorgaben Die Koexistenz von Bluthochdruck und Diabetes erhöht das Auftreten von Schlaganfall, KHK, Herzinsuffizienz und AVK. (UKPDS) Umgekehrt verbessert eine Blutdruckreduktion die Glucosetoleranz; das Risiko für makrovaskuläre Ereignisse wird durch eine Blutdruckreduktion sogar effektiver als durch die Korrektur der Hyperglykämie reduziert. (ADVANCE) Die Leitlinien der deutschen Hochdruckliga empfahlen bis Ende 2010 die Senkung des Blutdrucks auf Werte unter 130/80mmHg. Die großen, jetzt ausgewerteten Studien zur Behandlung der Diabetes- Patienten (ACCORD, ADVANCE, VADT)untersuchten die Parameter Schlaganfall, Herzinfarkt und Mortalität. Sie führten zu einer differenzierteren Betrachtung der Behandlung des Blutdrucks und des Blutzuckers: Die Zielvorgaben eines Blutdrucks unter 130 mmHg und eines Blutzuckers von 6,5 bis 7% sind so allgemein nicht mehr gültig. Eine intensive Blutdrucksenkung unter 130 mmHg senkt das kardiovaskuläre Risiko bei Diabetikern mit KHK nicht.

Die diabetische Herzkrankheit   verminderte Koronarperfusion     meist sind mehrere Gefäße parallel und langstreckig betroffen     Blutdruckspitzen begünstigen Blutgerinnsel     Bypässe und beschichtete Stents sollen gleichwertige Verfahren sein   struktureller Umbau des Herzens, Steatosis cordis     Lipide und Glucose verringern die metabolische Anpassung der Ge- fäße in Belastungssituationen diastolische Dysfunktion und Herzinsuffizienz     eine Dysglykämie ist mit diastolischer Dysfunktion gekoppelt autonome Neuropathie     erhöhte Anfälligkeit für bösartige Rhythmusstörungen (besonders in der Hypoglykämie) und hochgradige Disposition zu Frequenzstarre, Tachykardie und Vorhofflimmern

Ein Risikoanstieg bei sehr intensiver Blutdruckabsenkung? Eine intensive Blutdruckabsenkung auf Werte unter 130mmHg führte insgesamt zu einer relativen Risikoreduktion für einen Schlaganfall von 40%. Bei Patienten mit KHK aber führte die intensive Senkung zu einem erneuten Anstieg des Risikos; dieser Risikoverlauf drückt sich in eine U- Kurve aus. (INVEST, 2006) xc

Einfluss des diastolischen Blutdrucks auf die kardiovaskulären Ereignisse bei Diabetikern > 65 Jahre

Pathophysiologie Wahrscheinlich beeinträchtigt ein sehr niedriger diastolischer Druck (kritischer Wert: < 74mmHg) die koronare Perfusion und verursacht eine kardiale Ischämie. Entsprechend findet man einen sehr niedrigen diastolischen Druck bei einer Sklerose der großen Arterien, also bei einer fortgeschrittenen vaskulären Erkrankung. (Messerli et al, 2006)

Schlussfolgerung: Eine strenge Kontrolle des systolischen BDs bei Patienten mit Diabetes und KHK war im Vergleich zu normaler Kontrolle nicht mit günstigeren kardiovaskulären Ergebnissen assoziiert. (JAMA, 2010)

Der Blutdruckzielkorridor Bei älteren Diabetes- Patienten sollte eine Blutdruckabsenkung in den unteren Bereich eines Zielkorridors von systolisch 130 bis 139 und diastolisch von 80 bis 85 mmHg angestrebt werden. ( Deutsche Hochdruckliga, Sept 2010) Ein Zielwert von weniger als 130 mmHg ist sehr schwer zu erreichen und wird durch Hinweise aus Studien nicht unterstützt.

Erfolge einer intensiven Insulintherapie in der DCCT

Einfluss einer strikteren vs Einfluss einer strikteren vs. weniger strikten Glykämiekontrolle auf die Mortalität aus jeglichen Gründen (Diabetologia, 2009)

SCHLUSSFOLGERUNG: Eine striktere Glucosekontrolle verringert die Inzidenz schwerwiegender makrovaskulärer Ereignisse nur mäßig und erhöht schwere hypoglykämische Ereignisse bei Patienten mit T2DM

U- förmige Assoziation zwischen HbA1c- Werten und der Mortalität bzw U- förmige Assoziation zwischen HbA1c- Werten und der Mortalität bzw. einer Erkrankung der großen Gefäße (The Lancet, 2010)

(Annals of Internal Medicine, 2009) HbA1 und Mortalität Sowohl niedrige als auch hohe HbA1- Werte waren mit einer Erhöhung der Mortalität jeglicher Ursache und kardialen Ereignissen assoziiert. U- Kurve (The Lancet, 2010) Patienten mit beträchtlicher Komorbidität, wie sie bei T2DM häufig vorkommt, haben einen geringeren kardiovaskulären Vorteil von einer strikteren Blutglucosekontrolle. (Annals of Internal Medicine, 2009)

Alter und Hypoglykämie Je besser die Einstellung des Blutzuckers, desto besser die Kognition Ein hirnorganisches Psychosyndrom(HOPS) bessert sich. Aber die Wahrnehmungsschwelle für Hypoglykämien sinkt und das Risiko für eine schwere Hypoglykämie steigt. Andererseits führt die schlechte Einstellung, eine Glykierung, zu verminderter Immunsuppression verschlechterter Hämorrheologie beschleunigter Atherosklerose

Hypoglykämien: ... es geht um die Behandlungszufriedenheit des Patienten PANORAMA Pan-European Study: Diabetes-spezifische Behandlungszufriedenheit Lebensqualität (DTSQ) (ADDQoL [AWI*]) 36 3 35 2 34 33 Keine schwere 1 Keine schwere Hypoglykämie in den Hypoglykämie in den 32 letzten 12 Monaten letzten 12 Monaten Behandlungszufriedenheit Erhöhte 31 Erhöhter neg. Einfluss des Diabetes auf die Lebensqualität -1 29,9 Mindestens eine Mindestens eine 30 schwere -2 -1,6 schwere Hypoglykämie in den Hypoglykämie in den 29 27,7 letzten 12 Monaten -3 -2,7 letzten 12 Monaten 28 -4 27 -5 26 p=<0,001 p=<0,001 ADDQoL = Audit of Diabetes-Dependent Quality-of-Life AWI = Average weighted impact (score) DTSQ = Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire Mod. nach: Bradley C et al. Diabetologia 2010; 53 (Suppl. 1): S234, Abstr. 580

Hypoglykämien: ... es kann um Leben oder Tod gehen Eine nicht erkannte schwere Hypoglykämie kann dramatische Folgen haben! Eine nicht erkannte nächtliche Hypoglykämie kann eine Lebensgefahr- liche Bedrohung sein!

50% der Hypoglykämien verlaufen unbemerkt … aber nicht folgenlos Hypoglykämien - unbemerkt Wahrgenommene Hypoglykämien Mod. nach: Zick R et al. Diabetes Technol Ther 2007; 9: 483-92

Milde Hypoglykämien und Gegenregulation

Jede Hypoglykämie verschlechtert die Gegenregulation bei weiteren Hypoglykämien Was würden Sie schätzen, um wieviel Prozent reduziert sich die Gegenregulation bei der zweiten Hypoglykämie? ?% -30% ?% -30% Tag 1 Tag 2 Tag 1 Tag 2 Tag 1: Gegenregulation in einer induzierten Hypoglykämie ohne vorhergehende Hypoglykämie Tag 2: Gegenregulation in einer induzierten Hypoglykämie nach einer Hypoglykämie am Vortag Mod. nach: Davis SN et al. Diabetes 2009; 58: 701-9

Jede Hypoglykämie verzögert das Auftreten autonomer Symptome Spätes Einsetzen der Gegenregulation Zeit Blutzucker (mg/dl) 100 Durch gehäufte Hypoglykämien ist die Wahrnehmungsschwelle abgesenkt Schwelle zur autonomen Symptomatik (Epinephrin ) Schwelle zur autonomen Symptomatik (Epinephrin ) Schwelle zur schweren Hypoglykämie (Fremdhilfe erforderlich) Kritisches Zeitfenster Verkürzte Reaktionszeit zur Abwehr der Hypoglykämie Mod. nach: Cryer PE. Diabetes 2008; 57: 3169-76

Hypoglykämien: Für Typ-2 Diabetiker ein Risikofaktor für Herzinfarkt Retrospektive Datenanalyse Erhebungszeitraum: 2000-04 > 63.000 Fälle mit erstem MI > 1 Mio Kontrollen ohne MI Deutlich höhere Rate an Hypoglykämien in der MI-Gruppe im Jahr vor dem Myokardinfarkt Mod. nach: Miller DR et al. Diabetologia 2009; 52 (Suppl. 1): S63, Abstr. 138; präsentiert auf dem EASD-Kongress 2009 in Wien 28 28

Hypoglykämien bei Typ-2 Diabetikern: Risikofaktor für Myokardinfarkt und Demenz Deutlich höhere Rate an Demenz in Abhängigkeit von der vorausgegangen Anzahl schwerer Hypoglykämien Bei älteren Patienten mit T2DM war eine Anamnese schwerer Hypoglykämien mit einem höheren Risiko für Demenz assoziiert. Whitmer RA et al. JAMA 2009; 301: 1565-72 Whitmer RA et al. JAMA 2009; 301: 1565-72

Die in den letzten Jahren publizierten größeren Endpunktstudien haben folgende Botschaft erbracht: Das Therapieziel der HBA1- Festlegung muss individuell erfolgen. Ältere Patienten profitieren von der Individualisierung besonders. Man kann drei Patientenkategorien definieren:

Klassifizierung älterer Patienten und HbA1c- Zielwerte HbA1c < 6,5% : Guter funktioneller Status, kurze Diabetes- Dauer, keine kardiovaskuläre Erkrankung („Go- Go“) HbA1c 7-8% : eingeschränkter funktioneller Status, längere Diabetes- Dauer, mit kardiovaskulärer Vorerkrankung („Slow- Go“) HbA1c <8 % : schlechter funktioneller Status, geriatrisches Syndrom, „ (No- GO“)

Therapeutische Interventionen   Patienten mit multiplen Risikofaktoren brauchen eine mehrdimensionale Therapie                 Lebensstilintervention: Rauchverzicht                                                  Bewegung                                                  Ernährungsmodifikation                 Blutdrucksenkende Therapie                Antithrombotische Therapie                Blutzuckersenkende Therapie                Lipidstoffwechsel- normalisierende Therapie Diese Interventionen führen entsprechend der Metaanalysen verschiedener Studien zu einer Gesamtrisikoreduktion von koronaren- und Infarktereignissen von 20%.