KARDIOVASKULÄRE MEDIKAMENTE Neal J. Thomas, M.D. Pediatric Critical Care Medicine PennState Children’s Hospital Mohan R. Mysore, M.D. Pediatric Critical Care Medicine Children’s Hospital, Omaha Norbert Lutsch, FA IP Übersetzung ins Deutsche/Ergänzungen

Terminologie Inotropika: Mittel, welche die myokardiale Kontraktilität und das Schlagvolumen erhöhen Pressoren: Mittel, welche den systemisch vaskulären widerstand und den RR erhöhen Chronotropika: Erhöhen die Herzfrequenz Lusitropika: Verbessern die Relaxation während der Diastole und verringern den EDP in den Ventrikeln RR= Blutdruck EDP= End Diastolic Pressure ( End Diastolischer Druck)

Einflussgrößen auf den Cardiac Output KONTRAKTILITÄT HERZFREQUENZ CARDIAC OUTPUT (CI=CO/m²) L/Min VORLAST NACHLAST

KARDIOVASKULÄRE MEDIKAMENTE Aus Sicht der Päd. IPS, können diese in zwei Hauptgruppen unterteilt werden: Med. zur Behandlung des Herzstillstands Med. via kontinuierlicher Infusionen Viele Medis, die während eines Herzstillstandes eingesetzt werden, können auch als kontinuierliche Infusion verabreicht werden.

KARDIOVASKULÄRE MEDIKAMENTE Die Hauptwirkung der meisten folgenden Medikamente werden von Ihren adrenergen Effekten bestimmt. Diese können sein: Alpha-adrenerg Beta-adrenerg dopaminerg

ALPHA-ADRENERGE MEDIKAMENTE Können unterteilt werden in: Alpha1-adrenerge Effekte: Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur Alpha2-adrenerge Effekte: Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur-ein sehr milder Effekt, nur bei kleinen Dosen eines Alpha-adrenergen Mittels wie Epinephrine.

BETA-ADRENERGE MEDIKAMENTE Können unterteilt werden in : Beta1-adrenerge Effekte: Direkt kardiale Effekte Inotrop (verbesserte kardiale Kontraktilität) Chronotrop (erhöhte Herzfrequenz) Beta2-adrenerge Effekte: Vasodilatation Bronchodilatation

KARDIAKA VIA KONT. INFUSION Epinephrin Norepinephrin Dopamin Dobutamin Milrinone/Amrinone Natrium-Nitroprusside Nitroglycerin Isoproterenol Milrinone = Phosphodiesterase Hemmer

EPINEPHRIN Alpha- und Beta-adrenerges Medikament Deshalb sind die Indikationen für den Gebrauch als Kont. Infusion: Tiefes HZV oder CO Beta Effekte verbessern kardiale Funktion Alpha Effekte können Nachlast erhöhen und das HZV verringern Septischer Schock Geeignet für pos. Inotropie und Vasokonstriktion

EPINEPHRIN Wirkung ist Dosisabhängig (mcg/kg/min): 0.02-0.08 = meist Beta1 und Beta2 Stimulation. Steigendes HZV/CO Milde Vasodilatation 0.1-2.0 = mix aus Beta1 und Alpha1 Steigende SVR = Vasokonstriktion > 2.0 = meist Alpha1 Steigende SVR, könnte HZV/CO verringern mittels steigender Nachlast SVR= Systemisch Vaskuläre Resistance( Systvask. Gefäßwiderstand)

EPINEPHRIN Nebenwirkungen: Angst, Tremor, Palpitationen Tachykardie und Tachyarrhythmien Erhöhter myokardialer O² Verbrauch / könnte Ischämien verursachen Verminderte Splanschnikus und hepatische Durchblutung (erhöhung von ASAT und ALAT) Anti-Insulin Effekts: Laktat-Azidose, Hyperglykämie Palpitationen= Herzklopfen, vom Pat. Selbst wahrgenommen.

NOREPINEPHRIN Wird primär als Alpha-Agonist eingesetzt - erhöht SVR (und RR) ohne signifikante HZV Steigerung Bei niedrigem SVR und Hypotension wie z.B. beim “warmem Schock” mit normalem oder hohem HZV Status Infusionsraten zwischen 0.05 to 1 mcg/kg/min titrieren

NOREPINEPHRIN Im Allgemeinen unterscheidet sich Norepinephrin von Epinephrin dadurch, das bei Dosierungen die in der klinischen Praxis anwendet werden dieVasokonstriktion eine etwaige Zunahme des HZV´s überwiegt. D.H. Norepinephrin steigert üblicherweise den Blutdruck und die SVR oft, ohne das HZV zu erhöhen.

NOREPINEPHRIN Nebenwirkungen: Dieselben wie bei Epinephrin Kann die Perfusion in den Extremitäten beeinträchtigen und kann mit Vasodilatatoren wie Dobutamin oder Nipruss kombiniert werden müssen. Kann erhebliche Effekte auf die Splanchnikus Zirkulation und den myokardialen Sauerstoffverbrauch haben Der myokardiale Sauerstoffverbrauch wird durch die Vasonkostriktion am Herzen einerseits (Weniger Myokard Durchblutung) und die Erhöhung der Nachlast (Erhöhung der Herzarbeit und damit des Kardialen Sauerstoffverbrauchs) andererseits beeinträchtigt. Es kommt zur Schädigung des Herzens durch chronisch überhöhtes Noradrenalin, welches sich direkt Kardiotoxisch auswirkt!! In hohen Dosen wirkt Noradrenalin so stark Vasokonstriktorisch, dass es zu einem Erliegen der Durchblutung in kleineren und kleinsten Gefäßen des Splanchnikus kommt = Mesenterialinfarkt

DOPAMIN Zwischenprodukt im enzymatischen Weg, welcher zur Produktion von Norepinephrin führt und somit indirekt mittels Freisetzung von Norepinephrin wirkt. Hat direkte Alpha, Beta und Dopaminerge Wirkung, welche dosisabhängig ist. Indikationen sind von der gewünschten adrenergen wirkung abhängig.

DOPAMIN Verbessert renale Perfusion 2-5 mcg/kg/min Verbessert HMV bei leichtem bis moderaten kardiogenen oder distributivem Schock 5-10mcg/kg/min Post-Rea. stabilisation bei Patienten mit Hypotension (in Verbindung mit Flüssigkeitstherapie) 10-20mcg/kg/min Einteilung der Schockformen: Obstruktiver Schock: -Fulminante Lungenembolie, -Herzbeuteltamponade, -Spannungspneumothorax, -Vena Cava Kompressions-Syndrom Distributiver Schock: -Anaphylaxie, -Sepsis, ZNS Verletzung

DOBUTAMIN Synthetisches Katecholamin mit inotropem Effekt (erhöht Schlagvolumen) und periphere Vasodilation (senkt Nachlast!) Positiv chronotroper Effekt (erhöht HF) Auch wenig lusotroper Effekt Insges., Verbesserung des HMV durch oben beschriebene Beta-agonist Akitivität HF= Herzfrequenz

DOBUTAMIN Hauptmetabolit ist 3-O-Methyldobutamin, ein potenter Inhibitor von Alpha-adrenozeptoren. Deshalb ist eine Vasodilatation wegen dieses sekundären Metaboliten möglich. Die übliche Startgeschwindigkeit der Infusionsrate ist 5 mcg/kg/min, unter Dosis- titrierung bis zum gewünschten Effekt von bis zu 20 mcg/kg/min. Inhibitor= Hemmer

DOBUTAMIN Gebrauch bei tiefem HMV und CHV d.h. Myokarditis, Kardiomyopathie, Myokard Infarkt Ist der BD adäquat, kann eine Kombination mit Nachlast senkern erfolgen (Nipruss oder ACE-hemmer) In Kombination mit Epi/Norepi kann das HMV bei schweren Schockzuständen verbessert werden unter erreichung einer geringen peripheren Vasodilatation CHV=chronisches Herzversagen/Insuffizienz

MILRINONE/AMRINONE Gehören z einer neuen Klasse von Medis “Bipyridine” Nicht-rezeptor vermittelte Aktivität basierend auf selektiver Inhibierung des Phosphodiesterase Typ III Enzym, was in einer cAMP Akkumulation im Myokard resultiert cAMP erhöht die Kontraktionskraft, HF und die Dauer der Relaxation des Myokards Inotroper, vasodilatatorischer und lusotropischer Effekt Phosphodiesterase-Hemmer Diese wirken durch Hemmung des Enzyms, welches cyclisches Adenosin-Monophosphat (den second messenger der Katecholamine) abbaut, und verlängern somit die Wirkung körpereigener Katecholamine. Sie wirken daher positiv inotrop und vasodilatatorisch. Ausgehend von Theophyllin, das zu wenig spezifisch auf das Herz wirkt und mit deutlichen Nebenwirkungen (Nausea bis Erbrechen, Herzrhythmusstörungen) belastet ist, wurde nach geeigneteren Substanzen gesucht. Amrinone und Milronone sind nicht langfristig wirksam und arrhythmogen, Enoximon und Piroximon noch nicht genügend erprobt (4), weshalb diese Substanzgruppen für eine Dauertherapie der CHI derzeit keine praktische Bedeutung hat.

AMRINONE Medikament der ersten Generation – Heutzutage geringer Einsatz Lange Halbwertszeit (4.4 h) mit Potential zur prolongierten Hypotension nach Ladungsdosis Steht mit Thrombozytopenie in Zusammenhang Dosierung: Ladungsdosis mit 0.75 mg/kg per Infusions- rate von 5-10 mcg/kg/min Milrinone ist das bevorzugte Mittel dieser Medikamentengruppe

MILRINONE erhöht HZV durch verbesserte Kontraktilität, verringerte SVR, PVR (?), lusotroper Effekt; geringere Vorlast durch Vasodilatation Einzigartig unter den Medis mit pos. Effekt auf RV Funktion Halbwertszeit beträgt 1-2 h Beginn mit 50 mcg/kg über 30 min, gefolgt von 0.3 bis 0.75 mcg/kg/min Kein Anstieg des myokardialen O2 Verbrauchs

VASODILATATOREN Klassifizierung über Wirkmechanismus Venodilatatoren: reduzieren Vorlast - Nitroglyzerin Arterodilatatoren: reduzieren Nachlast Minoxidil und Hydralazin Kombiniert: Agieren an beiden, arteriell und venösen Gefässen und reduzieren Vor - und Nachlast: Nitroprussid (Nipruss)

NITROPRUSSID Vasodilatator: Direkte Wirkung auf glatte Gefässmuskulatur - arteriell und venös. Indiziert bei Hypertension und low cardiac output Zuständen mit erhöhtem SVR. Auch postoperativ nach Kardiochir. Eingriffen zur senkung der Nachlast beim verletzten Herz. Sofortige Wirkung; kurze Halbwertszeit; Anwendung titrierbar.

NITROPRUSSID Zyanidvergiftung möglich, ein Metabolit, das beim Zerfall von Nipruss entsteht. Schwere, unerklärbare metabol. Azidosen Startdosierung 0.5 mcg/kg/min bis 5 mcg/kg/min bis erwünschter Effekt eintritt. Kann kurzzeitig (bis zu 10 mcg/kg/min) für kurze Zeit erhöht werden.

NITROGLYZERIN Direkter Vasodilatator, der Haupteffekt beruht auf einer venösen Dilatierung der Gefässe mit wenig Effekt auf die Arteriolen. Nicht ganz so gut BD-wirksam wie Nipruss. Ein potentieller Vorteil kann die Relaxation der Koronararterien sein, was den myokardialen Blutfluss und damit die Sauerstoffbelieferung verbessert.

NITROGLYZERIN Gebrauch nach kardiochir. Eingriffen um die myokardiale Perfusion zu verbessern Dosis reicht von 0.5 bis 8 mcg/kg/min. Typische Dosierung 2 mcg/kg/min für 24 bis 48 h postoperativ. Methämoglobinämie ist eine potentielle Nebenwirkung.

ISOPROTERENOL Synthetisches Katecholamin Nicht spezifischer Beta-agonist mit minimal Alpha-adrenergen Effekten. Steigert Inotropie, Chronotropie, und die systemisch und pulmonale vasodilatation. Indikationen: Bradykardie, tiefes HMV, Bronchospasmus (Bronchodilatator). Auf einigen Märkten nichtmehr verfügbar

ISOPROTERENOL Wird gelegentlich benutzt um die HF nach Herztransplantationen aufrecht zu erhalten. Startdosis mit 0.01 mcg/kg/min, wird bis auf 1.0 mcg/kg/min je nach gewünschtem Effekt erhöht.

Inh. Stickstoffmonoxid (iNO) Selektiver pulmonaler Vasodilatator Dilatiert nur pulmonale Kapillaren der Alveolen, die am Gasaustasch teilnehmen Verringert intrapulmonale Shunts und verbessert V/Q Verhältniss Rasche Inaktivierung durch Hgb in pulm. Kap. Dadurch keine systemischen Nebenwirkungen (Hypotension) Hgb = Hämoglobin

Inh. Stickstoffmonoxid (iNO) Potentieller Nutzen beim ARDS und der pulmonalen Hypertension Zur Zeit nur für die Behandlung bei neonataler pulmonaler Hypertension zugelassen Teuer Spezial “Monitoring Equipment” vonnöten Dosis: Konzentration 0.5-60 ppm im inhalierten Gas

Zusätzliche Überlegungen Mechanische Ventilation und Sauerstoff- therapie (um Herzarbeit zu schonen) Analgesie, Anxiolyse und Sedation Elektrolyt Homöostase spez. Ca und Mg Nutrition - vermeide Hypoglykämie Anämie ist eine “unnötige Belastung” Last but not the least: Ausreichend intravaskuläres Volumen aufrecht erhalten! Die Selbstregulation oder die Homöostase (auch Homoiostase, griechisch ὁμοιοστάση - Gleich-Stand) bezeichnet in der Systemtheorie die Fähigkeit eines Systems, sich durch Rückkopplung selbst innerhalb gewisser Grenzen in einem stabilen Zustand zu halten.

Die Wahl von Inotropika und Vasopressoren bei spezif Die Wahl von Inotropika und Vasopressoren bei spezif. Hämodynamischen Störungen Blutdruck oder SVR Hämodynamischer Status normal vermindert erhöht Septischer Schock Schlagindex Hoch Schlagindex tief Nichts oder Dopamin Dobutamin oder Dopamin Norepinephrin Dopamin oder Epinephrin (oder Dobutamin plus Norepinephrin) Nichts Dobutamine plus nitroprusside Kardiogener Schock Dobutamin oder Amrinone oder Dopamin Epinephrin oder Dopamin -- Myokardiale Dysfunktion (Schwere Krankheit verschlechternd) Dobutamin oder Dopamin oder Amrinone Epinephrin oder Dopamin (oder Dobutamin plus Norepinephrin) Dobutamin plus Nitroprussid CHF Dobutamin oder Dopamin oder Amrinone -- Dobutamin plus Nitroprusside Bradykardie Nichts Isoproterenol Nichts

TROPFEN FORMEL: 6 X Gew. In Kg X mcg/Kg/min = mg in 100 ml Lösung / z.B. G5% ml/h Eine andere Möglichkeit zu kalkulieren wäre: } ISOPROTERENOL EPINEPHRIN NOREPRINEPHRIN 0.6 X Gew. in Kg = ____ mg in 100ml 1 ml/h verabreicht 0.1 mcg/Kg/min DOPAMIN DOBUTAMIN AMRINONE NITROPRUSSID } 6 X Gew. in Kg = _____ mg in 100ml 1 ml/h verabreicht 1 mcg/Kg/min

MEDIKAMENTE BEIM HERZSTILLSTAND Epinephrin Atropin Natrium Bicarbonat Calcium (Chlorid oder Glukonat) Lidocain

EPINEPHRIN Alpha- und Beta-adrenerger Wirkstoff Man glaubt es hat beim Herzstillstand die grösste Wirkung auf alpha-adrenerge Rezeptoren, was die Nachlast, und damit den diastolischen Blutdruck steigert. Dies führt wiederum zu einer verbesserten koronararteriellen Perfusion.

EPINEPHRIN Indikationen: Wege der Applikation Herzstillstand Schwerer Bronchospasmus Anaphylaktoide Reaktionen Wege der Applikation IV oder IO SC oder IM (Bei Bronchospasmus) ET (Herzstillstand ohne IV oder IO Zugang)

EPINEPHRIN Dosierung: Initial (tief) Dosis: 0.01 mg/kg = 10  = 0.1 ml/kg der 1:10,000 Verdünnung Subsequent (hoch) Dosiert: 0.1 mg/kg = 100  = (0.1 ml/kg of 1:1,000) PALS Richtlinien für Hochdosiert Adrenalin sind in Bearbeitung- bitte auf Updates achten!

ATROPIN Parasympathische (weder Alpha- noch Beta-adrenerge) Wirkung--blockiert cholinerge Stimulation muskarinischer Rezeptoren am Herzen. Resultat: Anstieg der Sinus Herzfrequenz. Geringe Auswirkung auf systemisch- vaskuläre Resistance oder myokardiale Kontraktilität. In der Medizin findet Atropin Verwendung um den Parasympathikus zu blockieren, indem die Signaltransduktion in der Nervenleitung unterbrochen wird. Atropin hemmt die muskarinartigen Wirkungen des Acetylcholins durch kompetitive Inhibition der Acetylcholinrezeptoren im synaptischen Spalt.

ATROPIN Indikation: Wege der Applikation Bradykardie Zweit oder drittgradiger AV-Block Asystolie Pulslose elektrische Aktivität (elektro- mechanische Entkopplung) Wege der Applikation IV, IO, ET, SC, IM, Vernebelung

ATROPIN Dosierung: 10 bis 20 mcg/kg Minimaldosis 0.1 mg—kleinere Dosen können Reflexbradykardien auslösen (Zentral stimulatorischer Effekt am medullär-vagalen Nucleus) Maximaldosis (Erw.) ist 2 mg

NATRIUM BICARBONAT Der Gebrauch während CPR bleibt kontrovers wegen fehlender Evidenz, die auf einen Profit der Therapie hinweist. Hebt den Blut pH durch Bindung mit Hydrogen um Wasser und CO2 zu bilden HCO-3 + H+ => H2CO3 => H2O + CO2 Ausreichende Ventilation um CO2 zu entfernen, sonst resp Azidose

NATRIUM BICARBONAT Nebenwirkungen einer Azidose: Kardial Vaskulär Verminderte Kontraktilität Geringere Schwelle für ventrikuläre Defibrillation Geringere Ansprechbarkeit auf Katecholamine Vaskulär Verringert Systemisch-vaskuläre Resistance Geringere systemisch-vaskuläre Ansprechbarkeit auf Katecholamine Erhöhte pulmonal-vaskuläre Resistance

NATRIUM BICARBONAT Indikationen: Wege der Verabreichung: Dosierung: Vorbestehende Azidose Prolongierte CPR (>10 Minuten) Pulmonal hypertensive Krise Hyperkaliämie Wege der Verabreichung: IV, IO Dosierung: 1-2 mmol/kg/Dosis (1 mmol/ml oder 0.5 mmol/ml)

KALZIUM Empfehlungen für den Gebrauch von Kalzium während CPR sind z. Zt auf ein paar spezifische Situationen beschränkt. Intrazelluläres Kalzium spielt eine wichtige Rolle beim Prozess des Zelltodes, keine Studie hat gezeigt, dass eine vorübergehende Hyperkalzämie die Prognose nach Herzstillstand verschlechtert.

KALZIUM Nebenwirkungen der Hypokalzämie Verringerte myokardiale Kontraktilität Verringerte systemisch-vaskuläre Resistance Verringerte Katecholaminfreisetzung Verringerte Kardiovaskuläre Antwort auf Katecholamine

KALZIUM Indikationen: Hypokalzämie Hyperkaliämie Hypermagnesiämie Ionisierte Hypokalzämie kann nach schwerer Alkalose oder nach Massentransfusionen mit Zitrat-Blutprodukten auftreten. Hyperkaliämie Hypermagnesiämie Überdosierung von Kalziumkanal-Blockern

KALZIUM Wege der Verabreichung: Dosierung: Nur IV, IO Kalzium-chlorid--zentralvenöse Leitung Kalzium-gluconat--periphervenöse Leitung Dosierung: Kalzium-chlorid = 10-20 mg/kg Kalzium-gluconat = 100-200 mg/kg

LIDOCAIN Klasse 1B Antiarrhythmikum Verringert allg. ventrikuläre Reizschwelle insbes. die Reizschwelle für eine Defibrillation. Gut zur Terminierung von VES. In der Pädiatrie nur wenig in Gebrauch, da Herzstillstände und V-Tachykardien und vent. Fibrillation eher selten sind. V-Tachykardien = ventrikuläre Tachykardien

LIDOCAIN Indikationen: Wege der Verabreichung: Dosierung: Ventrikuläre Tachykardie Ventrikuläre Defibrillation Häufige VES Wege der Verabreichung: IV, IO, ET Dosierung: 1 mg/kg/Dosis (bis zu 2.5 mg/kg ET)

ENDOTRACHEALE MEDIKAMENTE LEAN Lidocain Epinephrin Atropin Naloxon (Narcan)