Aktuelle adjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Adjuvante Chemotherapie des Mammakarzinoms Welche Substanzen????? Welches Chemotherapieregime?? Welche Dauer? Welche Dosisintensität????

Primäre systemische Therapie Adjuvante systemische Therapie

Adjuvante vs. primär systemische Therapie Was wird wie chemotherapiert Angaben in % C. Jackisch

St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Nodal negativ – Nodal positiv (1-3 LK+) Niedriges Risiko Mittleres Risiko p T  2 cm (invasive Komponente) + Grading 1 Alter  35 Jahre V 0 Keine Her2neu Überexpression oder Amplifikation p T > 2 cm (invasive Komponente) oder Grading 2-3 Alter < 35 Jahre V 1 Her2neu Überexpression oder Amplifikation N1-3+ (+ Her2neu negativ) Goldhirsch A. et al Ann Oncol epub Sept 7, 2005 * <1% Verbesserung des DFI @10 Jahre

St. Gallen 2005: Risikokategorien Mammakarzinom Nodal positiv Hohes Risiko (≥4 LK+) Jedes N + und zusätzlich L 1 oder V 1 Her2neu Überexpression

SYSTEMTHERAPIE NODAL NEGATIV POSITIV REZEPTOR NEGATIV POSITIV C H T Endokrine Therapie

Adjuvante Chemotherapie Dann aber auch richtig…

Qualität + Quantität = ÜBERLEBEN SYSTEMISCHE THERAPIE Qualität + Quantität = ÜBERLEBEN RFS & OS 20 Jahre nach Mastektomie (CMF N+) > 85 % 65-84 % < 65 % control > 85 % 65-84 % < 65 % control Probability of OS Probability of RFS Jahre nach Mastektomie Jahre nach Mastektomie C. Jackisch Bonadonna J et al N Engl J Med 1995;332:901-906

Planned Dose on Time in Clinical Practice PLANNED THERAPY Adjuvant Chemotherapy 3 - 7 Cycles Dose - Modification Dose Reduction (DR) Dose Delay (DD) Analysis of average dose intensity of chemotherapy TDI average total dose intensity TD average total dose RTDI relative total dose intensity C. Jackisch

RTDI CMF E / A Gesamt < 85% 15.4% 15.6% 15.4% < 85% 15.4% 15.6% 15.4% > 85% 84.6% 84.4% 84.6% RTDI Strahlentherapie + CHT keine oder nach vor oder während* < 85% 8.2% 18.4% > 85% 91.8% 81.6% X2 = 3.82; df = 1; *p = 0.05 Jackisch C et al. Geburtsh Frauenheilk 2003

Adjuvante Chemotherapie Wenn die Indikation stimmt, ist das Alter keine KI…

Chemotherapie bei älteren Patienten Erkrankungsfreies Überleben - nach Therapie und Alter Muss et al, ASCO 2003, #11 C. Jackisch

Therapie des Mammakarzinoms „Elderly Women ≥ 80 Jahre“ Years After Diagnosis 2 3 4 5 1 Cumulative Survival .3 .6 .7 .8 .9 .4 .5 1.0 Mastectomy + adjuvant therapy Mastectomy Tamoxifen Miscellaneous No treatment Breast-conserving surgery plus adjuvant therapy Breast-conserving surgery alone n=407 (1989-1999) Geneva Cancer Registry Bouchardy C J Clin Oncol 2003;21:3580-3587 C. Jackisch

Adjuvante Chemotherapie FLOPS & TOPS…

Adjuvante Chemotherapie Mamma - CA Weiterentwicklung der Regime 6 x CMF 4 x AC 4 x A  3 x CMF; 4 x EC  3 x CMF 6 x FEC 4 x AC  4 x Paclitaxel  4 x Docetaxel 6 x TAC; 3 x FEC T; 4 x AT  3 x CMF 6 x Carboplatin/Docetaxel Dosisdichte Regime (CALGB, AGO) Chemotherapie plus Trastuzumab

Anthracycline vs CMF Metaanalyse Rezidivfreies Überleben Gesamtüberleben 100 80 68,0 61,4 60 63,4 57,9 Kumulative Wahrscheinlichkeit (%) 40 Anthrazyklinhaltige Therapie CMF 20 5 10 5 10 Nachbeobachtungszeit (Jahre) nach EBCTCG, Oxford 2000 8

Adjuvante Chemotherapie Nodal negativ…

Risikoevaluation N0 50 % aller Mammakarzinome sind N0 45 % aller nodalnegativen Mammakarzinome haben ein erhöhtes Rezidivrisiko Proteasen (uPA/PAI-1) sind an der Matrixdegradierung und der konsekutiven Metastasierung beteiligt N0 45 % erhöhte uPA und/oder PAI-1-Konz. 55 % erniedrigte uPA und/oder PAI-1-Konz. C. Jackisch

Adjuvante Chemotherapie Nodal positiv…

Anthracycline vs CMF Wirksamkeit in Abhängigkeit vom Regime Zeit (Monate) 20 40 60 80 100 6 12 18 24 30 36 AC AC  i.v. CMF CMF (Bonadonna) p = 0.5 Krankheitsfrei (%) NSABP-B15 80 20 60 40 5 10 100 FEC-120 CMF p=0.005 Krankheitsfreies [%] Levine et al. SA 2002, #17 NCIC CTG MA.5 10-Jahres F/U DFS AC vs CMF FEC 120 52% CMF 45% Zeit (Jahre) Fisher et al., JCO 1990

Adjuvante Chemotherapie Nodal positiv: Taxane ein Muss…

PACS 01 Trial 6xFEC100: ARM A Fluorouracil 500 mg/m² d1 Stratified on:  Center  Age: < or  50  N: 1-3;  4 6xFEC100: ARM A Fluorouracil 500 mg/m² d1 Epirubicin 100 mg/m² d1 Cyclophosphamide 500 mg/m² d1 6 cycles every 21 days S U R G E Y R 3xFEC100 3xDocetaxel: ARM B 3 cycles of FEC 100 every 21 days followed by 3 cycles of Docetaxel 100 mg/m² d1 every 21 days  Radiotherapy delivered within 4 weeks after the last chemotherapy cycle  Tamoxifen 20 mg/day for 5 years prescribed in hormone-receptor positive post-menopausal women after chemotherapy

PACS 01 Studie: Überleben 1.00 0.75 0.50 Anteil OAS 5 Jahres OAS Todesfälle 3 x FE100C  3x Docet.: 90.7% 100 (10.0%) 6 x FE100C 86.7% 135 (13.5%) HR = 0.77 (0.59-1.00), p-Wert = 0.050 HR (Cox model) = 0.77 [0.59-1.00], P-value = 0.050 p-Wert = 0.013 (adjust. P-Wert = 0,017) 0.25 0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 Zeit (Jahre) Roche, SA2004

Taxane Adjuvante Studien nodal pos. Mamma-CA Design Taxan Resultat/Publikation BCIRG 001 6 x TAC vs. 6 x FAC Docetaxel DFS+ OS+ (N Engl J Med 2005) PACS 001 6 x FEC vs. 3 x FEC 3 x T DFS+ OS+ (SABCS 2004) ECTO OP4x A  4x CMF OP4x AT 4x CMF 4x AT4x CMFOP Paclitaxel DFS + (ASCO 2005) GEICAM 9906 CALGB 9344 NSABP B-28 4 x FEC8x T wöchentl. AC vs. AC  T DFS+ (SABCS 2005) OS + (JCO 2003)

Adjuvante Chemotherapie Nodal positiv: Klassisch oder Dosis-dicht…

conventional dosed chemotherapy Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin (E), paclitaxel (T) and cyclophosphamide (C) (ETC) is superior to conventional dosed chemotherapy in high-risk breast cancer patients (>4+ LN). First results of an AGO-trial. V.J. Möbus, M. Untch, A. du Bois, H. Lueck, C. Thomssen, W. Kuhn, C. Kurbacher, U. Nitz, R. Kreienberg, C. Jackisch Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO)

rate without progression Logrank test, p = 0.0009, two-sided AGO-Trial ETC vs. ECT Time to relapse by therapy 1.0 0.8 0.6 rate without progression 0.4 Logrank test, p = 0.0009, two-sided 0.2 ETC n = 590, 94 events EC -> T n = 554, 127 events 0.0 12 24 36 48 60 months

Overall survival by therapy AGO-Trial ETC vs. ECT Overall survival by therapy 1.0 0.8 0.6 survival rate Logrank test, p = 0.030 0.4 ETC n = 590, 43 events 0.2 EC -> T n = 554, 60 events 0.0 12 24 36 48 60 months

AGO-Trial ETC vs. ECT RFS by subgroup premenopausal postmenopausal 4 - 9 lymph nodes >= 10 lymph nodes Subgroup Hormone rec. pos. Hormone rec. neg. Her2 pos. Her2 neg. total 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 Hazard ratio (and 95% confidence interval; HR < 1.0 favours ETC)

Adjuvante Chemotherapie Nodal positiv: Gibt es ein optimales Taxan….

Phase III Studie zum Vergleich von Doxorubicin-Cyclophosphamid gefolgt von entweder Paclitaxel oder Docetaxel bei Patientinnen mit nodal-positivem oder Hochrisiko nodal-negativem Mammakarzinom: Ergebnisse der nordamerikanischen Brustkrebs Intergroup Studie E1199 Sparano JA, Wang M, Martino S, Jones V, Perez EA, Saphner T, Wolff AC, Sledge GW, Wood WC, Davidson NE Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Southwest Oncology Group (SWOG), Cancer & Acute Leukemia Group B (CALGB) & North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) San Antonio Breast Cancer Symposium 2005, oral presentation

Hintergrund und Rationale Vor der Initiierung von E1199 AC => Paclitaxel (q3w) als angemessener Standard effektiver als AC alleine (Mai 1999, C9344) Docetaxel effektiver als Paclitaxel ? Indirekte Vergleiche von Phase II & III Studien in der metast. Erkr. Wöchentliche Taxan-Gabe effektiver als 3-wöchentliche ? Zytotoxische und antiangiogenetische Effekte besonders bei niedrigen Konzentrationen Metronomische Dosierungsschemata optimieren den antiangiogenetischen Effekt Wöchentliche Taxan-Gabe verträglich und effektiv Nach Beendigung der Studie E1199 Docetaxel effektiver als Paclitaxel in der metast. Erkrankung (Ravdin, 2005) Wöchentliche Gabe von Paclitaxel effektiver als die 3-wöchentliche Gabe in der metast. Erkrankung (Seidman, 2004)

4-Jahres Überlebensrate Gesamtüberleben 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 4-Jahres Überlebensrate P3: 88,8 P1: 91,7 D3: 89,3 D1: 88,9 Überlebenswahrscheinlichkeit % at risk P3 98 93 81 37 3 P1 94 85 40 4 D3 82 39 D1 84 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Monate

Toxizitäten: Taxan-Therapie Grad 3-5 24% 21% 39% Grad 4 6% 4% 50% Grad 5 n=0 n=1 n=2

Adjuvant Chemotherapy Oxford AGO LOE / GR Anthracyclines (instead of CMF) 1a A ++ FAC/FEC 1b A ++ Taxanes (node-positive disease) 1b B ++ Taxanes (node-negative disease) 4 D +/-* Dose-dense (node-positive disease) 1b B +* CMF (instead of no therapy) 1a A ++ Standardtherapie: Falls sich aus der Risikoeinschätzung die Indikation zu einer adjuvanten Chemotherapie ergibt, gilt der Einsatz einer anthrazyklinhaltigen Kombinationschemotherapie heute uneingeschränkt als Standard. Gemäß den Daten aus der Metaanalyse ergibt sich im Vergleich zur adjuvanten CMF-Therapie ein zusätzlicher Benefit: Reduktion der Rezidivrate nach 15 Jahren um 6,4 % und der Mortalität um 4,6 %. Der Vorteil einer anthrazyklinhaltigen Therapie konnte in Einzelstudien für Dreierkombinationen (FAC*6, FEC*6) gezeigt werden (Levine, Mouridsen, Hutchins, Coombes) Referenzen: Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 352:930 1998 Levine MN, J Clin Oncol. 16:2651, 1998 Mouridsen H, Proc Am Soc Clin Oncol Abs.# 254, 1999 Hutchins L, Proc. Am Soc Clin Oncol Abs. # 2, 1998 Coombes RC, J Clin Oncol 14:35, 1996   * Study participation recommended

ADJUVANTE THERAPIE DES MAMMAKARZINOMS Therapeutische Optionen Prognostischer Wert Estrogen Rezeptor HER2-neu c-erbB-2 Prädiktiver Wert Therapie- möglichkeit

The EGFR/ HER Family neu Erb-b2 HER2 Erb-b3 HER3 Erb-b4 HER4 TGF EGF (NRG1) HRG Epi -cel HB-EGF Amp HB-GF NRG1 NRG2 NRG3 NRG4 Tyrosine kinase domain Ligand binding Transmembrane erb-b1 EGFR HER1 Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.

DIE RESULTATE

Ablauf der HER2 Testung Tumorprobe IHC FISH 1+ 2+ 3+ – + FISH – + 1+ 2+ 3+ – + Herceptin® Therapie Herceptin® Therapie FISH – + Herceptin® Therapie Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173–82

HERA TRIAL DESIGN Women with HER-2 POSITIVE invasive breast cancer IHC3+ or FISH+ centrally confirmed Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT)  radiotherapy Stratification Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine therapy, age, region Randomization Trastuzumab 8 mg/kg  6 mg/kg 3 weekly x 2 years Trastuzumab 8 mg/kg  6 mg/kg 3 weekly x 1 year Observation

SECONDARY EFFICACY ENDPOINTS Intent-to-treat Analysis RFS DDFS OS 0.50 0.51 0.76 No of events 209 113 179 98 37 29 95% CI p value (logrank) 2y outcome (%) 0.40-0.63 < 0.0001 78.6 vs 87.2 0.40-0.66 < 0.0001 81.8 vs 89.7 0.47-1.23 <0.26 95.0 vs 96.0 Observation 1 year trastuzumab

Krankheitsfreies Überleben % alive and disease free HERA TRIAL Krankheitsfreies Überleben 1 year trastuzumab 1 year trastuzumab 1 year trastuzumab 1 year trastuzumab 100 100 100 100 % alive and disease free 90 90 90 90 80 80 80 80 70 70 Observation Observation 70 70 Observation Observation 60 60 60 60 50 50 50 50 2 2 2 2 - - - - yr yr yr yr 40 40 40 40 Events Events Events Events DFS DFS DFS DFS % % % % HR HR HR HR [95% CI] [95% CI] [95% CI] [95% CI] p value p value p value p value 30 30 30 30 20 20 20 20 127 127 127 127 85.8 85.8 85.8 85.8 0.54 0.54 0.54 0.54 [0.43, 0.67] [0.43, 0.67] [0.43, 0.67] [0.43, 0.67] <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 10 10 10 10 220 220 220 220 77.4 77.4 77.4 77.4 5 5 5 5 10 10 10 10 15 15 15 15 20 20 20 20 25 25 25 25 Months from Months from Months from Months from randomization randomization randomization randomization

Disease Free Survival 1073 147 AC->T 1074 77 AC->TH 1.0 93% 0.9 91% 86% 84% 86% 80% 80% 0.8 77% % Disease Free 73% 0.7 Patients Events 0.6 1073 147 AC->T 1074 77 AC->TH HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001 1075 98 TCH HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002 0.5 1 2 3 4 5 Year from randomization

FinHER: hypothesis Docetaxel is better than vinorelbine in combination with CEF Brief use of Herceptin, given concurrently with potentially synergistic chemotherapy, may be effective as adjuvant treatment for HER2-positive breast cancer CEF, cyclophosphamide/epirubicin/5′-fluorouracil

Summary: Herceptin efficacy in EBC DFS Median follow-up HERA 1 year Combined analysis 2 years BCIRG 006 AC DH 2 years BCIRG 006 DCarboH 2 years FinHER VH / DH CEF 3 years Favours Herceptin 1 Favours no Herceptin 2 HR Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2005; Joensuu et al 2005

Summary: cardiac safety in EBC Trial HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 FinHER Arm H 1 year Nil ACP ACPH ACP ACPH ACD ACDH DCarboH H No H Baseline LVEF, % >55 >50 CHF, n (%) 0 9 (0.5) 4 (0.8)a 31 (4.1)a 0a 20 (2.9)a 3 (0.3) 17 (1.6) 4 (0.4) 0 (0) 1 (1) Cardiac death, n 1 0 0 0 0 0 0 aCumulative percent Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon 2005; Tan-Chiu et al 2005

Zusammenfassung & Ausblick Benefit von Herceptin ist unabhängig von: eingesetzter Chemotherapie Patientinnen Charakteristika Herceptin kann unabhängig vom Timing der Strahlentherapie gegeben werden Derzeit fehlende Daten für den Nutzen von Herceptin Monotherapie oder Kombination mit endokriner Therapie bei Patienten bei denen eine Chemotherapie nicht indiziert ist. Bei Patientinnen mit Tumoren <1 cm