Winterschool 2010 Bronchodilatatoren Felix Wantke Indikation & Wirksamkeit Felix Wantke Wilhelminenspital Wien Obergurgl 3.3.2010

* König P et al, Pediatr Pulmol 1995 & 1998 Bronchodilatatoren ... es erscheint logisch, bei einer obstruktiven Atemwegserkrankung Bronchodilatatoren zu geben ... Asthma bronchiale COPD CF* * König P et al, Pediatr Pulmol 1995 & 1998

Eggleston PA et al, Chest 1988: 94: 360-365. Bronchodilatatoren Bronchiale Hyperreaktivität typisch für Asthma bronchiale auch bei cystischer Fibrose Mechanismus: sekundär auf Basis der zugrundeliegenden bronchialen Erkrankung Obstruktion & Hyperreaktivität nehmen gemeinsam zu Eggleston PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.

Bronchodilatatoren bronchiale Hyperreaktivität bei CF: Patientencharakteristik (SK: Shwachmann Score) Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.

Bronchodilatatoren Persistenz der bronchialen Hyperreaktivität bei CF: Erneute Methacholinprovokation nach 17 bis 24 Monaten Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.

Bronchodilatatoren Lungenfunktionsverlust & Hyperreaktivität 50% der CF Patienten sind hyperreaktiv Nachweis: Methacholinprovokation Problem: Hyperreaktivität geht mit rascherem Lungenfunktionsverlust einher p<0,05 p<0,1 Metha pos n=19 Metha neg n=15 FEV1 über 17-24 Monate FEV in Prozent Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.

Bronchodilatatoren beta-2 Sympathomimetika kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin) langwirksam (Salmeterol, Formoterol, Indocaterol)

Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987. Bronchodilatatoren Wirkmechanismus der Beta-2-Mimetika: senken den Tonus der glatten Bronchialmuskulatur Erhöhung von 3',5'-cAMP in der Zielzelle und Senkung des Ca2+ Steigerung die mukoziliären Clearence Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.

Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987. Bronchodilatatoren ß2 Rezeptor ß2 Mimetikum Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.

Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987. Bronchodilatatoren ATP cAMP GDP GTP AMP ß2 Rezeptor ß2 Mimetikum Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.

Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987. Bronchodilatatoren ATP cAMP GDP GTP AMP Pk i Pk a Ca2+ ER ß2 Rezeptor endoplasmatische Ca2+ Transport-ATPase ß2 Mimetikum Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.

Bronchodilatatoren beta-2 Sympathomimetika kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin) langwirksam (Salmeterol, Formoterol) Anticholinergika kurzwirksam (Ipratropiumbromid) langwirksam (Tiotropium) Kombinationspräperate Ipratropiumbromid + kurzwirksames ß2-Mimetikum

Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987. Bronchodilatatoren Wirkmechanismus der Anticholinergika: Ipratropiumbromid & Tiotropium: spasmolytische Wirkung über Hemmung der Acetylcholinwirkung auf Muskarinrezeptoren der Bronchialmuskulatur Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.

Bronchodilatatoren beta-2 Sympathomimetika kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin) langwirksam (Salmeterol, Formoterol) Anticholinergika kurzwirksam (Ipratropiumbromid) langwirksam (Tiotropium) Kombinationspräperate Ipratropiumbromid + kurzwirksames ß2-Mimetikum Theophyllinpräperate Euphyllin (iv und oral)

Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987. Bronchodilatatoren Wirkmechanismus von Theophyllin: Hemmung von Phosphodiesterase Blockade der Adenosinrezeptoren ? Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.

beta-2-Mimetika

Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311. Bronchodilatatoren Frage: Einfluss von Salmeterol auf die Lungenfunktion von erwachsenen CF Patienten Procedere: 26 Patienten, 10m/16f, Alter 28 ± 2 Jahre 2 Wochen Einlaufzeit mit Salbutamol 2 Wochen Therapie mit Salmeterol offenes, crossover design Medikation: Salmeterol 2 x 50µg per Inhalator (MDI) Inhalationsstart an Tag 15 Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.

Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311. Bronchodilatatoren  morgens  abends Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.

Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311. Bronchodilatatoren  morgens  abends Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.

Bronchodilatatoren Salmeterol bei erwachsenen CF Patienten: Peakflow & Symptome Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.

Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092. Bronchodilatatoren Frage: Effekt der „Langzeit“ - Salbutamoltherapie Procedere: 27 Patienten: 6 bis 38 Jahre; 16 Methacholin + (responders), 11 Methacholin - (non-responders) Studiendauer: 2 Monate, doppelblind, crossover Inhalation: 4 x 90 µg Salbutamol pro Tag Parameter: Lungenfunktions- und Peakflowmessungen Symptomscore täglich Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092.

Bronchodilatatoren maximale Peakflow Zunahme in Liter: Salbutamol Placebo Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092.

Bronchodilatatoren durchschnittliche Peakflow Veränderung in Liter: Salbutamol Placebo Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092.

Bronchodilatatoren Veränderung des Symptomscore:  kein Effekt Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092.

Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53. Bronchodilatatoren Frage: Effekt von Salbutamol und Salmeterol 18 Patienten, durchschnittlich 24 Jahre (14 – 36): 18 low dose: Salbutamol: 4x180 µg (4x2H) - Salmeterol: 2x42 µg (2x2H) - Placebo 10 high dose: Salbutamol: 4x360 µg (4x4H) - Salmeterol: 4x42 µg (2x4H) - Placebo Placebo kontrollierte crossover Studie an 3 aufeinander folgenden Testtagen ! Physiotherapie um 7:00, 11:00, 15:00 und 19:00h Percussionsgerät 30-40 min oder ThAIRapy vest 30 min 10/15/20 Hz Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.

Bronchodilatatoren Salbutamol  vs Salmeterol  vs Placebo  low dose: 2 Hübe high dose: 4 Hübe FEV 1 in Liter 7:00 11:00 15:00 19:00 7:00 7:00 11:00 15:00 19:00 7:00 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.

Bronchodilatatoren zuerst Placebo  , dann 2 Hübe Salbutamol  (n=6) % FEV1 Veränderung Tag 1 Tag 2 Tag 3 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.

Bronchodilatatoren zuerst Placebo  , dann 2 Hübe Salmeterol  (n=6) % FEV1 Veränderung Tag 1 Tag 2 Tag 3 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.

Bronchodilatatoren zuerst 2 Hübe Salbutamol  , dann 2 Hübe Salmeterol  (n=6) % FEV1 Veränderung Tag 1 Tag 2 Tag 3 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.

Bronchodilatatoren zuerst 2 Hübe Salmeterol  , dann 2 Hübe Salbutamol  (n=6) % FEV1 Veränderung Tag 1 Tag 2 Tag 3 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.

Bronchodilatatoren Beta-2-Mimetika & CF Genmutation „milde“ Mutationen reagieren besser als „schwere“ (508/508 oder 508 /G542 oder G542X/G542X) Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.

Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296. Bronchodilatatoren Frage: Wirksamkeit von Hochdosis - Salmeterol kurzer Arm: über 4 Wochen - 36 Patienten 2 Wochen Einlaufzeit (2,5 mg Salbutamol per Inhalator) je 4 Wochen Salbutamol (2x2,5mg) oder Salmeterol (2x100µg) langer Arm: über 24 Wochen- 19 Patienten je 24 Wochen Salbutamol (2x2,5mg)oder Salmeterol (2x100µg) Placebo kontrollierte crossover Studie Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296.

Bronchodilatatoren Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296. FEV1 gegen Therapiebeginn Salbutamol Salmeterol Wochen 12 24 12 24 Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296.

Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296. Bronchodilatatoren Nebenwirkungen & Antibiotikaverbrauch ______________________________________________________ kurzer Arm (n=36) langer Arm (n=19) Salbutamol Salmeterol Salbutamol Salmeterol Atemnot 5 1 2 0 Kopfschmerz 2 2 1 3 Tremor 1 2 2 0 Nervosität 1 0 1 0 Brustschmerz 0 0 2 0 Antibiotikagabe 25 19 (p<0.01) 56 42 _______________________________________________________ Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296.

Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105. Bronchodilatatoren Frage: Einfluss von Beta-2-Mimetika auf Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion Procedere: 8 Patienten (7m/1f), Alter 24 ± 7 Jahre 6 Hübe Salbutamol 100µg vs Placebo Fahrradspiroergometrie Ausdauer in Sekunden Atemparameter: VO2, VCO2, ... Lungenfunktion: FEV 1 Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.

Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105. Bronchodilatatoren Ergebnisse der Lungenfunktion: _________________________________________________________ prae/post post-exercise placebo FEV1 + 0,02 + 0,11 L * salbutamol FEV1 + 0,22 L ** + 0,07 L *** prae post post-exercise PL within-day FEV1 2.11 ± 0,80 2.13 ± 0,85 2.24 ± 0,90 * SAL within-day FEV1 2.08 ± 0,81 2.30 ± 0,88 ** 2.37 ± 0,90 * * p<0,05 ** p<0,001 *** p<0,01 Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.

Bronchodilatatoren Ergebnisse der Spiroergometrie: Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.

Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105. Bronchodilatatoren Conclusio: Salbutamol verbessert die Lungenfunktion, nicht aber die Leistungsfähigkeit bei erwachsenen CF Patienten 2007 bestätigt David Serisier das Ergebnis (Chest 2007: 131: 1181-1187.) Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.

beta-2-Mimetika Interaktionen

Reinhart D & Bargon J, aus Cystsche Fibrose Springer 2001. Bronchodilatatoren Bronchialkollaps durch Beta-2-Mimetika Beta-2-mimetika können zu Bronchialwandkollaps führen - dieses Phänomen wurde insbesondere von der Arbeitsgruppe um Max Zach aus Graz beschrieben - dieses Phänomen verstärkte sich bei Kombination von Betamimetikum und Theophyllin Reinhart D & Bargon J, aus Cystsche Fibrose Springer 2001.

Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: 583-588. Bronchodilatatoren Interaktionen von Beta-2-Mimetika Frage: führt die Gabe von langwirksamen Beta-2-Mimetika zu Aufhebung der Wirkung kurzwirksamer Beta-2-mimetika? Procedere: experimentelle Untersuchung an Bronchialgewebe von 29 Resektaten (N Bronchi) CAVE: Industriestudie Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: 583-588.

Bronchodilatatoren Interaktionen von Salmeterol & Formoterol Carbachol + Salmeterol * Carbachol + Formoterol ** Salbutamol Salbutamol  Kontrolle  10-9  10-8 10-7 10-6  Kontrolle  3x10-11  10-10  3x10-10 10-9 3x10-9  klinische Relevanz ? Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: 583-588.

Bronchodilatatoren Beta-2-Rezeptorpolymorphismus & Beta-2-Response 16 ADRB2 Genotyp 27 ADRB2 Genotyp n=105 Hart HA et al, Pediatr Pulmonol 2005: 39: 544-550.

beta-2-Mimetika & CFTR

Bronchodilatatoren & CFTR Frage: Einfluss der Beta-2-Rezeptoraktivierung auf die CFTR Aktivität? Methode: Zellkultur: humane Atemwegsepithelzellen - HAEC Inkubation mit pharmakologischer Dosis von Salmeterol (2x10-7) Messung der CFTR Proteinexpression Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.

Bronchodilatatoren & CFTR Expression von ß2-Rezeptoren, CFTR und CFTR assoziiertem Protein RBP50 an HAE-Zellen Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.

Bronchodilatatoren & CFTR Einfluss von Salmeterol auf die CFTR Proteinexpression ß2-Stimulation: Salmeterol ß2-Inhibition: ICI 118.551 Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.

Bronchodilatatoren & CFTR Beta-2-Rezeptor-Downregulation durch Salmeterolinkubation: ß2AR Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.

Anticholinergika

Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: 431- 435. Bronchodilatatoren Frage: Effekt von NaCl vs Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination Procedere: 16 Patienten: 12 Kinder und 5 Erwachsene (>18 J) Inhalation per Inhalator (Pari Master; Partikelgrösse: 3,6 µm) Salbutamol: 250 µg/Lebensjahr - max 2500µg Ipratropiumbromid: 50 µg/Lebensjahr - max 500µg 1 Substanz pro Tag: Salbutamol, Ipratropiumbromid und Kombination, NaCl Kontrolle Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: 431- 435.

Bronchodilatatoren Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: 431- 435.

Bronchodilatatoren Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination relative Veränderungen von FEF 25-75 Salbutamol Ipra-tropium Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: 431- 435.

Bronchodilatatoren Metaproterenol vs Ipratropiumbromid vs Kombination 10 Patienten, Durchschnittsalter 27 ± 9 Jahre Metaproterenol 1500 µg - Ipratropiumbromid 40 µg Weintraub SJ et al, Chest 1989: 95: 861- 864.

Theopyllin

Bronchodilatatoren Wirkung von Theophyllin Geringgradige Verbesserung der Lungenfunktion und der mukoziliären Clearence Atemwegskollaps Die Kombination Beta-2 und Theophyllin senkte die airway resistance die end-exspiratorische Flowrate sank signifikant stärker als unter Beta 2 Monotherapie. Colombo JL Curr Opin Pulm Med 2003: 9: 504-508. Eber E et al, Pediatr Pulmonol. 1988: 4: 205-212.

Bronchodilatatoren & Cochrane

Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4. Bronchodilatatoren Frage: Wirksamkeit von Bronchodilatatoren bei CF Studien: 18 Studien mit 369 Patienten wurden analysiert Einschlusskriterium: randomisiert und placebo kontrolliert oder Vergleich gegen andere Substanz keine Studien über Tiotropium, Fenoterol oder Formoterol Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4.

Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4. Bronchodilatatoren Resultat: kurzwirksame ß2-Mimetika: kurzfristig: FEV1 Zunahme: 3 positiv/ 2 negativ langfristig: PEF Zunahme bei Hyperreaktivtät langwirksame ß2-Mimetika : kurzfristig: FEV1 Zunahme bei Hyperreaktivtät langfristig: unklar Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4.

Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4. Bronchodilatatoren Resultat: kurzwirksame Anticholinergika: kurzfristig: eher kein Effekt langfristig: eher kein Effekt langwirksame Anticholinergika: keine Daten Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4.

Bronchodilatatoren & CF Keime

Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: 86-90. Bronchodilatatoren Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung? Zellkultur aus Nasenschleimhautzellen, Salmterolprämedikation vor der Haemophilus-Infektion Haemophilus nach 24h Haemophilus + Salmeterolpräinkubation nach 12 h Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: 86-90.

Bronchodilatatoren Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung? Effekt von Salmeterol auf die Haemophilusadhärenz  kein Effekt Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: 86-90.

Bronchodilatatoren Schützen Bronchodilatatoren vor Epitheldefekten?  protektiver Effekt von Salmeterol auf die Nasenschleimhaut Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: 86-90.

Dowling RB et al, Am J Respir Crit Care Med. 1997: 155: 327-336. Bronchodilatatoren Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung? Zellkultur aus Nasenschleimhautzellen, Salmeterolmedikation vor der PA Infektion … Salmeterol significantly (p<0.02) reduced epithelial damage caused by infection and the total number of adherent bacteria (p<0.05), but bacterial distribution on the mucosa was unchanged … our results indicate that salmeterol reduces P. aeruginosa-induced damage to both organ culture and nasal epithelium … Dowling RB et al, Am J Respir Crit Care Med. 1997: 155: 327-336.

Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren als Risikofaktor für Pseudomonaskonversion: Ausgangspunkt: 52 Patienten mit non-mucoidem Pseudomonas aeruginosa Martha B et al, Clin Microbiol Infect. 2009.

Bronchodilatatoren take home message kurzwirksame und langwirksame Beta-2-mimetika können bei CF Patienten mit bronchialer Hyperreaktivität von Nutzen sein  Mögliche Zusatzwirkungen: Erhöhung der mukoziliären Clearence, bessere Deposition von inhalativen Antibiotika, Verbesserung der nächtlichen Sauerstoffsättigung, eventuell Erhöhung der CFTR Aktivität Evidenzgrad der Studien: 1b bis 2b * * Heijerman H et al, J Cyst Fibros 2009: 8: 295 - 315.

Bronchodilatatoren FDA WARNING FDA's warning over LABA medications for asthma: AANMA offers guidance 24. February 2010 07:26 Today Allergy & Asthma Network Mothers of Asthmatics (AANMA) offered guidance to help patients understand recent Food and Drug Administration (FDA) warnings about Advair ® (fluticasone and salmeterol), Foradil ® (formoterol), Severent ® (salmeterol) and Symbicort ® (budesonide and formoterol), daily inhaled medications containing a long-acting beta agonist (LABA, a 12-hour bronchodilator). The FDA had two basic messages on Feb. 18: 1. Asthma patients should not use inhaled 12-hour bronchodilators containing long-acting beta agonist alone; they should be used with an inhaled corticosteroid (ICS) to treat underlying inflammation. 2. Patients should only use these medications under frequent medical supervision for symptoms that cannot be controlled with an ICS alone.