Design/ Status/ Perspektive Mainzer Hörensagens CLEOPATRA Studie: Design/ Status/ Perspektive 16. Expertentreffen in Magdeburg 17.10.2009 Pentaerithrityltetranitrat Kenntnisstand und Perspektiven in Pharmakologie und Klinik PD Dr. Ascan Warnholtz Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz II. Medizinische Klinik und Poliklinik Direktor: Prof. Dr. med. T. Münzel

CLEOPATRA Klinische Studie Protocol ACV20616 CLEOPATRA: Clinical Efficacy Of Pentalong® in stable Angina patients after Twelve weeks of Routine Administration CLEOPATRA 2

CLEOPATRA Klinische Studie Protocol ACV20616 CLEOPATRA: Multizentrische, multi-nationale Studie nach AMG CRO: Kendle GmbH, München Sponsor: Actavis Deutschland GmbH Scientific Board: Prof. T. Münzel (PI) Prof. T. Meinertz Prof. B. Pitt CLEOPATRA 3

Pentalong® Historie Federal Food, Drug and Cosmetic Act US-Zulassungspflicht Arzneimittel 1938 Contergan-Skandal 1962 EWG Richtlinie 65/65 Wirksamkeitsnachweis 1965 2. Arzneimittelgesetz Zulassung nach Wirksamkeitsnachweis 1976 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 1994 Arzneimittelgesetz Neubekanntmachung 2005 1. Bericht PETN Klinische Wirksamkeit 1943 FDA Zulassung Peritrate®, Parke-Davis 1952 Zulassung Westdeutschland Dilcoran®, Goedecke 1959 DDR Zulassung Pentalong®, Isis-Chemie 1964 Pentalong® Therapeutischer Einsatz USA, UK, F, D, CH 1960-80s Therapeutischer Einsatz im Westen nach Auslaufen des Patents rückläufig. In DDR weiterhin Nitrat der 1. Wahl 1980s Pentalong® Verordnungszahlen steigen in Deutschland 2000s Wirksamkeitsstudie (CLEOPATRA) 2009 4

Klinische Studiendaten Pharmakodynamische Studien bei Probanden PETN Offene Studie bei Patienten 5

Klinische Studiendaten Offene Vergleichsstudien bei Patienten PETN 6

Klinische Studiendaten Einseitig verblindete Vergleichsstudie Doppelblinde Studien PETN 7

Klinische Studiendaten Doppelblinde Vergleichsstudien PETN 8

Klinische Studiendaten Post-Marketing Surveillance PETN 9

Klinische Studiendaten IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN bei stabiler Angina pectoris Multicenter, Phase III b (24 centres) Double-blind, double-dummy Randomized, parallel groups Add on therapy Dose of Isosorbide dinitrate slow-release (ISDN-ret.): 2 x 20 mg slow release / d Dose of PETN: 2 x 80mg / d Treatment duration 12 weeks Primary endpoint: Total Exercise Capacity (TEC) W x min at 12 wks of therapy (Non-inferiority) Study outline according to latest European guideline specific for the indication PETN Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112 10

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN Änderung in total exercise capacity (TEC) nach 6 und 12 Wochen PETN p=n.s. p=n.s. p=n.s. p=n.s. Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112 11

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN Änderung in TEC nach 6 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte PETN Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112 12

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN Änderung in TEC nach 12 Wochen in Abhängigkeit der Ausgangswerte PETN Zeiher, Dabrowski, Lehmacher Z Kardiol 2004;93(Suppl. 5):112 13

IM-01-17 Studie PETN vs. ISDN Schlussfolgerung: Nach 12 Wochen Verbesserung der Belastungskapazität durch PETN vs. ISDN und eine verbesserte Belastungskapazität gegenüber der Belastbarkeit vor Therapiebeginn bei Patienten mit einer stark eingeschränkten Belastungskapazität ! PETN 14

Studiendesign CLEOPATRA Multizentrische, multinationale klinische Studie nach Arzneitmittelgesetz Randomisiert Doppelblind Plazebo-kontrolliert Zweiarmig Prospektiv CLEOPATRA 15

Einflussfaktoren in das Studiendesign “Note for Guidance on the clinical investigation of anti-anginal medicinal products in stable angina pectoris” (CPMP/EWP/234/95) CLEOPATRA Erkenntnisse aus der INITIATIVE Studie Erkenntnisse aus der IM-01-17 Studie Vorgaben des BfArM 16

Studienziele Primäres Studienziel: Studiendesign Studienziele Primäres Studienziel: Nachweis der Überlegenheit von PETN gegenüber Plazebo in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris unter anti-anginöser Basistherapie Sekundäre Studienziele: Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von PETN 80mg 2x/d in der Behandlung von Patienten mit stabiler, belastungsinduzierter Angina pectoris CLEOPATRA 17

Fallzahlen Studiendesign Screening >1000 Patienten Randomisierung ≈ 778 Patienten Evaluierbar ≈ 700 Patienten PETN ≈ 350 Patienten Plazebo ≈ 350 Patienten CLEOPATRA 18

Studiendesign CLEOPATRA Behandlungsarme Gruppe I: Pentaerythrityltetranitrat (PETN) 80 mg p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen Group II: Placebo p.o. 2x/d für 12 Wochen morgens und mittags mit begleitender Behandlung mit ß-Blocker oder Ivabradin, wenn bei Randomisierung schon eingenommen Patienten dürfen kurz wirksame Nitrate zur Behandlung akuter Angina pectoris Anfälle einnehmen. CLEOPATRA 19

Studiendesign CLEOPATRA Selektionskriterien Studienverlauf CLEOPATRA Selektionskriterien Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags 20

Studiendesign CLEOPATRA Wichtigste Selektionskriterien für V-2, V-1 Stabile, belastungsinduzierte Angina pectoris seit >3 Monaten Dokumentierte Koronare Herzkrankheit (mind. 1 Kriterium) Myokardinfarkt >3 Monate vor Einschluss PCI (> 6Mon.), ACB-OP (> 3 Mon.) Koronarangiographie mit mind. 1 Koronarstenose >50% Pos. Myokardszintigraphie Pos. Stressechokardiographie Analysierbares Ruhe-EKG Normaler ST-Streckenverlauf Sinusrhythmus Positive Laufbandergometrie Limitierende Angina pectoris und ST-Senkung >1mm Belastungszeit zwischen 2,5 und 9 Minuten CLEOPATRA 21

Studiendesign CLEOPATRA Studienverlauf CLEOPATRA Einschluss- Kriterien Einnahmezeitpunkte der Studienmedikation: morgens und mittags 22

Studiendesign CLEOPATRA Wichtigste Einschlusskriterien für V0 Randomisierung 2. positive Laufbandergometrie Positivität wie Selektionskriterium Stabilität: <20% Abweichung in Gesamtbelastungszeit 1. Laufbandergometrie gegenüber 2. Laufbandergometrie Mindestens 4 Angina pectoris Anfälle in den letzten 4 Wochen Compliance während run-in-Periode (einfach verblindete Placebo Behandlung) CLEOPATRA 23

Studiendesign CLEOPATRA Wichtigste Ausschlusskriterien Instabile Angina pectoris, vasospastische Angina pectoris Ungeschützte oder unbehandelte Hauptstammstenose Hämodynamisch relevante Vitien (Aortenstenose, Mitralinsuffizienz), Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie Kontraindikationen gegen Nitrate/ Nitratunverträglichkeit Geplante Koronarrevaskularisation in den nächsten 12 Wochen Herzinsuffizienz NYHA III-IV Unkontrollierte Hyper-/ Hypotonie Repolarisationsstörungen in Ruhe EKG CLEOPATRA 24

Begleitmedikation CLEOPATRA Erlaubt sind: ACE Hemmer Kurz-wirksame Nitrate (Anfallskupierung) ß-Blocker und Ivabradin sind als Komedikation nur zugelassen, wenn sie mindestens 2 Monate vor Studienbeginn unverändert eingenommen wurden. Verboten sind u.a.: Ca-Antagonisten Langwirksame Nitrate PDE-5-Hemmer Digitalis Trapidil, Molsidomin, Ranolazin, Trimetazidin, Nicorandil CLEOPATRA 25

Untersuchungen CLEOPATRA V -2 Tag -14 V -1 Tag -7 V 0 Tag 0 V1 Woche 6 V 2 Woche 12 Einverständnis-erklärung X Demographische Daten, Anamnese Selektionskriterien Laufbandergometrie Euro Quality of Life-Questionnaire-5D Seattle Angina Questionnaire Begleitmedikation, Begleiterkrankungen AE, SAE Ausgabe Studienmedikation CLEOPATRA 26

Status 13.10.2009 Studienzentren CLEOPATRA 27

Status 13.10.2009 Studienzentren aktiv CLEOPATRA 28

Status 13.10.2009 Rekrutierungsstatus CLEOPATRA 29

Überleben ohne Myokardinfarkt Perspektive 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 1 2 3 4 5 6 7 Jahre PCI+OMT OMT Überleben ohne Myokardinfarkt Hazard Ratio 1.05, 95% CI 0.87-1.27, P=0.62 COURAGE Studie 2287 Patienten mit objektiven Ischämiezeichen Randomisiert 1:1auf optimale medikamentöse Therapie (OMT) oder PCI+OMT CLEOPATRA Boden W et al. N Engl J Med 2007 30

Optimale medikamentöse Therapie COURAGE Studie Optimale medikamentöse Therapie Plättchenhemmung: ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d Anti-ischämische Therapie: Metoprolol Amlodipin Isosorbidmononitrat Sekundärprävention: Lisinopril oder Losartan Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl) Körper. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn HDL<40mg/dl und/ oder Triglyceride >150mg/dl Boden W et al. N Engl J Med 2007 31

Optimale medikamentöse Therapie COURAGE Studie Optimale medikamentöse Therapie Plättchenhemmung: ASS 81mg – 325mg/d oder Clopidogrel 75mg/d Anti-ischämische Therapie: Metoprolol Amlodipin Isosorbidmononitrat Sekundärprävention: Lisinopril oder Losartan Simvastatin +/-Ezetimib (Ziel-LDL 60-85mg/dl) Körperl. Bewegung, ER-Niacin oder Fibrat, wenn HDL<40mg/dl und/ oder Triglyceride >150mg/dl Boden W et al. N Engl J Med 2007 32

Optimale medikamentöse Therapie Perspektive Optimale medikamentöse Therapie Ein positives Ergebnis der CLEOPATRA Studie würde den Stellenwert von PETN in der optimalen medikamentösen Therapie der stabilen koronaren Herzkrankheit untermauern! CLEOPATRA 33