Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Prinzipien von neuen Studiendesigns.

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1 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Prinzipien von neuen Studiendesigns

2 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen 2 Schritte in klinischen Entwicklungsprogrammen Phase I: Studien zur Dosierung Phase III: Beurteilung der therapeutischen Wirkung und des Nutzens und Risikos bei Patienten des Kandidaten vs. Standardbehandlung Konfirmatorische Prüfungen ‘Bestätigung der Wirksamkeit und Sicherheit’ Sondierungs versuche ‘lernen’ Arzneimittel zugelassen klinische Prüfungen (am Menschen) Tier- und Labortests Phase 0: Evaluierung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Wirkstoffkandidaten (in der Regel bei niedriger Dosis) Phase II: Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit, der besten Dosis und Bestimmung von Untergruppen Phase IV: Evaluierung nach Marktzulassung

3 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Standardbehandlung (Kontrolle) Standardbehandlung (Kontrolle) Behandlung A Behandlung B Behandlung C Behandlung D Behandlung E R R Phase II Phase III 3 Traditionelles Paradigma von klinischer Entwicklung im Verlauf der Zeit Behandlung A R R Standardbehandlung (Kontrolle) Standardbehandlung (Kontrolle) Behandlung C Standardbehandlung (Kontrolle) Standardbehandlung (Kontrolle) Behandlung E R R = Randomisierung R R

4 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Unwirksame Verwendung von finanziellen Ressourcen  Viele Patienten müssen in jede Prüfung involviert werden  Langsam und inflexibel:  Ermöglicht kein Lernen in Echtzeit im Verlauf der Prüfung  Modifikationen während des Studienverlaufs, um den Ansatz realitätsnäher zu gestalten, sind nicht erlaubt. 4 Herausforderungen des traditionellen Ansatzes Adaptives Design rationalisiert und optimiert den traditionellen Arzneimittelentwicklungsprozess.

5 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen 5 Was ist ein adaptives Design? Europäische Arzneimittel-Agentur (2007). CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf ‚… Ein Studiendesign wird als ‘adaptiv’ bezeichnet, wenn die statistische Vorgehensweise die Modifikation eines Designelements (z.B. Stichprobengröße, Randomisierungsverhältnis, Anzahl der Behandlungsarme) bei einer Zwischenanalyse zulässt...‘

6 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Um die operativen Merkmale zu kontrollieren  Um die Verzerrung aufgrund der Anpassung zu kontrollieren  Statistisch  Operativ  Um zu gewährleisten, dass die Ergebnisse erklärt und interpretiert werden können 6 Herausforderungen des adaptiven Designs

7 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Modifikationen der/des  Eignungskriterien für die Studie  Studienstichprobengröße oder des Studienziels, um die Gesamtstärke zu erhalten  Behandlungsarms  Analyseplans  frühen Abbruchregeln aus Gründen der Nutzlosigkeit oder Wirksamkeit (gruppensequenzielle Designs)  Weglassens von Behandlungsarmen / ‘Pick-the- Winner’-Designs  Bereicherungs-Designs  Adaptive Randomisierung 7 Einige mögliche Ansätze Gut verstanden Weniger gut verstanden

8 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen 8 Bei den meisten adaptiven Designs geht es um.... Eine Prüfung Änderung der Nullhypothese Änderung der Design-Parameter Bestätigen Lernen

9 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Verblindet vs. unverblindet 9 Verblindet Beruht auf nicht komparativen Zwischenanalysen Studienendpunkt-Daten im Kontrollarm Abbruchsraten Eigenschaften bei Aufnahme in die Studie Unverblindet Beruht auf komparativen Zwischenanalysen Analysen von Studienendpunkten Ergebnisse möglicherweise mit diesen Endpunkten korreliert Verzerrung

10 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen 10 Gruppensequenzielles Design

11 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Multi-Arm Multi-Stage (MAMS) Design 11

12 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen 12 Beispiel 2 – Vor- und Nachteile des Multi-Arm Multi-Stage Designs Vorteile Weniger Patienten Insgesamt weniger Zeit erforderlich für die Arzneimittelentdeckung Weniger Anträge und Genehmigungen erforderlich Flexibel: Arme können hinzugefügt oder weggelassen werden Reduzierte Kosten Nachteile Komplexe operative Merkmale Erforderliche Anzahl an Patienten Studiendauer Weitere Rekrutierung im Kontrollarm Kein Vergleich zwischen den Studienarmen

13 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen 13 Nahtloses Phase-II/III-Design

14 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen 14 Vor- und Nachteile des nahtlosen Phase-II/III-Designs Vorteile Beide Schritte werden unabhängig durchgeführt und in einem Testergebnis miteinander kombiniert Verkürzt die Zeit und die Exposition der Patienten Relativ flexibel Effiziente Verwendung von Patientenressourcen Nachteile Komplexes Statistik-Design Lücke in der Rekrutierung zwischen Phase II und Phase III Logistisch herausfordernd Schwierig bei Studien mit langfristigen Endpunkten Verkürzt die Exposition der Patienten (nicht immer gut) Können „Signale” (gut oder schlecht) in der Kombination verloren gehen?

15 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Klassische Studien für seltene Krankheiten werden in der Regel für große Wirkungen durchgeführt.  Adaptive Designs bieten eine ansprechende Alternative, zumal:  sie den Entwicklungsprozess verkürzen, ohne dabei die Gültigkeit oder Wirksamkeit zu beeinträchtigen  unwirksame Behandlungen früher identifiziert werden können  sie eine effizientere Verwendung von Ressourcen ermöglichen 15 Adaptive Designs in seltenen Krankheiten

16 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Neue Studiendesigns können Folgendes ermöglichen:  Flexible Designstrategien  Effizientere Verwendung von Ressourcen  Kürzerer Entwicklungsprozess  Aus regulatorischer Sicht ist es wichtig, die Gültigkeit und Integrität in adaptiven Designs zu erhalten:  Sie müssen die gleiche Frage behandeln, wie traditionelle klassische klinische Prüfungen  Die operative Verzerrung muss kontrolliert werden  Mögliche statistisch signifikante Fehler müssen kontrolliert werden  Ergebnisse müssen zuverlässig interpretiert werden 16 Schlussfolgerungen (1)

17 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen 17 Schlussfolgerungen (2) Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf „Obwohl adaptive Designs die Antwort in Bezug auf die Wirksamkeit einer bestimmten Behandlung 'nicht verändern können', können sie die Effizienz bei der Suche nach einer Antwort erhöhen.“

18 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Europäische Arzneimittel-Agentur (2007). CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/ 2009/09/WC500003616.pdf  Chow, SC, Chang M (2008). ‘Adaptive design methods in clinical trials – a review.’ Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(11), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ojrd.com/content/pdf/1750-1172-3-11.pdf  Judson, I., Verweij, J., Gelderblom, H., et al. (2012). Results of a randomised phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Abgerufen am 4. September 2015 von https://www.webges.com/cslide/esmo2012/public/download_uploaded_media/ pdf/1082 https://www.webges.com/cslide/esmo2012/public/download_uploaded_media/ pdf/1082 18 Literatur (1):

19 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen  Sydes, M.R., Parmar, M.K., James, N.D., et al. (2009). ‘Issues in applying multi-arm multi-stage methodology to a clinical trial in prostate cancer: the MRC STAMPEDE trial.’ Trials, 10(39), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/10/1/39 http://www.trialsjournal.com/content/10/1/39  Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf  Mehta, C.R. (2010). Software for adaptive sample size re-estimation of confirmatory time to event trials. Cytel Webinar. Cambridge, M.A.: Cytel. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.cytel.com/pdfs/East- SurvAdapt-Webinar_10.10.pdfhttp://www.cytel.com/pdfs/East- SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf 19 Literatur (2):

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21 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Quelle: Cytel Webinar for East®SurvAdapt. 28. Oktober 2010 http://www.cytel.com/pdfs/East- SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf 2-seitige α = 5 % Power = 90 % HR = 0,7 21 Beispiel 1: Neuschätzung der Stichprobengröße (1)

22 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Nachteile:  Kann das Risiko einer vergrößerten, negativen Studie erhöhen.  Beruht auf unverblindeten Zwischenergebnissen – Verzerrung.  Möglichkeit von ‘Mutmaßungen’  Eine Entscheidung für eine Neuschätzung kann leicht so ausgelegt werden, dass ‚die Behandlung nicht so wirksam ist, wie erwartet‘.  Operative Verzerrung? Rekrutierung?  Erfordert möglicherweise umfangreiche (teure) Logistik. Der Schutz der Studienintegrität ist unerlässlich! 22 Beispiel 1: Neuschätzung der Stichprobengröße (2)

23 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Achtwöchiges Ergebnis beobachtet Maximiert die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient die wirksamste Behandlung erhält 23 Beispiel 2: Adaptive Randomisierung (1) Randomisiert unter Verwendung der Gewichte gegeben durch die a-priori- Wahrscheinlichkeit A-priori- Wahrscheinlichkeit von jedem Behandlungserfolg bei Vorliegen von Markern Wahrscheinlichke iten von Behandlungserfol g aktualisiert auf Grundlage der beobachteten Ergebnisse

24 Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Herausforderungen:  Erfordert schnellen Datenfluss - logistisch anspruchsvoll, vor allem in großen multizentrischen Studien.  Funktioniert nicht bei langfristigen Endpunkten.  Es ist schwierig, Ergebnisse jenseits der Einschätzung zu interpretieren:  Vergleiche sind schwierig  Präzision  Rekrutierungsmuster können während des Studienverlaufs geändert werden (operative Verzerrung). Verblindung ist unerlässlich, ist jedoch möglicherweise nicht immer machbar. 24 Beispiel 2: Adaptive Randomisierung (2)