Psychologen-Vorlesung 22.06.2009 S. Behnke, Homburg Saar Demenz Psychologen-Vorlesung 22.06.2009 S. Behnke, Homburg Saar

Übersicht Demenzerkrankungen Demenz v. Alzheimer-Typ Vaskuläre Demenzerkrankungen Frontotemporale Demenzerkrankungen Lewy-Körperchen-Erkrankung Chorea Huntington Creutzfeld-Jakob-Disease

Differentialdiagnose der Demenzen Welche ist die häufigste Demenzform? Differentiation of the various dementias is challenging. Dementia can result from numerous disorders, and many treatable conditions may mirror Alzheimer’s-type dementia. Any dementia syndrome may have more than one aetiologic factor. It is estimated that 65% of dementia cases are due to Alzheimer’s disease (AD), 5% to vascular dementia (VaD), 10% to AD plus VaD, 7% to dementia with Lewy bodies (DLB), 5% to AD plus DLB, and the remaining 8% to other dementias (American Psychiatric Association, 1997; Morris, 1994). AD and VaD are difficult to separate because they have many symptoms in common. AD onset is gradual, while VaD begins abruptly and progresses in a stepwise manner. Deterioration in a broad range of cognitive functions is seen in AD, with motor abilities unaffected until advanced disease stages. Focal signs and symptoms are generally absent. Brain computerised tomograpy (CT) scans of AD patients are usually normal or show early brain atrophy, unlike the VaD patient in which CT scans may show evidence of stroke or stroke-related change. VaD patients often have an underlying vascular disorder (e.g., hypertension or heart disease) while AD patients generally do not.

Differentialdiagnose der Demenzen Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) 5% DAT und DLB 10% Vasculäre Demenzen (VaD) Multi-Infarkt Demenz Subakute vaskuläre Enzephalopathie 7% VaD und DAT 5% 65% Demenz mit Lewy-bodies (DLB) Morbus Parkinson diffuse Lewy-body Erkrankung Differentiation of the various dementias is challenging. Dementia can result from numerous disorders, and many treatable conditions may mirror Alzheimer’s-type dementia. Any dementia syndrome may have more than one aetiologic factor. It is estimated that 65% of dementia cases are due to Alzheimer’s disease (AD), 5% to vascular dementia (VaD), 10% to AD plus VaD, 7% to dementia with Lewy bodies (DLB), 5% to AD plus DLB, and the remaining 8% to other dementias (American Psychiatric Association, 1997; Morris, 1994). AD and VaD are difficult to separate because they have many symptoms in common. AD onset is gradual, while VaD begins abruptly and progresses in a stepwise manner. Deterioration in a broad range of cognitive functions is seen in AD, with motor abilities unaffected until advanced disease stages. Focal signs and symptoms are generally absent. Brain computerised tomograpy (CT) scans of AD patients are usually normal or show early brain atrophy, unlike the VaD patient in which CT scans may show evidence of stroke or stroke-related change. VaD patients often have an underlying vascular disorder (e.g., hypertension or heart disease) while AD patients generally do not. 8% Andere Demenzerkrankungen Fronto-temporale Demenzen Creutzfeldt-Jakob Erkrankung Corticobasale Degeneration “progr. supranucleäre Lähmung” potentiell reversible Demenzen AAGP, AA, AGS consensus statement, 1997

Übersicht Demenzerkrankungen Demenz v. Alzheimer-Typ Vaskuläre Demenzerkrankungen Frontotemporale Demenzerkrankungen Lewy-Körperchen-Erkrankung Chorea Huntington Creutzfeld-Jakob-Disease

Häufigkeit der Alzheimer Krankheit Wieviel Prozent der 70-jährigen haben eine Alzheimer-Demenz ? Wieviele der 90-jährigen? The most common form of dementia is AD (American Psychiatric Association, 1997). Estimates from US community surveys indicate that the prevalence of AD increases at least two-fold for every decade of life. Among people older than 85 years of age, as many as one-in-three may suffer from AD (Evans et al., 1989; Hebert et al., 1995). Reported age-specific incidence of AD varies widely by investigator and ethnic origin of the population. Various studies report incidences ranging from the relatively high values shown above to values as much as 50% lower for any specific age range (Hendrie, 1998; Katzman and Kawas, 1994; Rocca et al., 1991). As the population ages, the human and financial toll of AD will continue to rise. Therefore, there is an urgent, compelling need to improve the understanding of AD. Furthermore, there is the necessity for accurate, early diagnosis and improved treatments which maximise therapeutic benefits in all affected symptom domains across all stages of disease severity.

Häufigkeit der Alzheimer Krankheit 70 60 50 40 30 20 10 SDAT (%) The most common form of dementia is AD (American Psychiatric Association, 1997). Estimates from US community surveys indicate that the prevalence of AD increases at least two-fold for every decade of life. Among people older than 85 years of age, as many as one-in-three may suffer from AD (Evans et al., 1989; Hebert et al., 1995). Reported age-specific incidence of AD varies widely by investigator and ethnic origin of the population. Various studies report incidences ranging from the relatively high values shown above to values as much as 50% lower for any specific age range (Hendrie, 1998; Katzman and Kawas, 1994; Rocca et al., 1991). As the population ages, the human and financial toll of AD will continue to rise. Therefore, there is an urgent, compelling need to improve the understanding of AD. Furthermore, there is the necessity for accurate, early diagnosis and improved treatments which maximise therapeutic benefits in all affected symptom domains across all stages of disease severity. 65 70 75 80 85 90 Alter (in Jahren) Adaptiert von Evans et al., 1989; Hebert et al., 1995

Apolipoprotein E Allelverteilung in der Bevölkerung 2/3 12 % 2/4 1.5 % 3/3 59.8 % 3/4 22.9 % 4/4 2.8 % Apo E 4-Träger: 3-fach erhöhtes Risiko für DAT Aber: Erkrankungswahrscheinlichkeit auch bei homo-zygoten 4/4-Trägern im Alter von 70 Jahren nur 50 %

Alzheimer-Erkrankung: Historisches Alois Alzheimer „Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde“ Zentralblatt für Nervenheilkunde und Psychiatrie (1907) 30: 177-179 Auguste D. 51-jährige Patientin mit Eifersuchtsideen gegen den Ehemann. Rasch zunehmende Gedächtnisschwäche. Fand sich in der Wohnung nicht mehr zurecht, schleppte Gegenstände hin und her, versteckte sie, glaubte, man wolle sie umbringen und schrie laut

Klinik der Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) langsam schleichender Krankheitsbeginn präsenile und senile Manifestationsformen Inzidenz steigt mit zunehmendem Lebensalter charakteristische histopathologische Befunde – eindeutige Diagnose nur post-mortem möglich neurochemische Befunde: Mangel am Enzym Cholin-Acetyltransferase Pat. mit Down-Syndrom: hohes Risiko für DAT familiäre DAT-Formen bekannt

Klinik der Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) Gedächtnisstörungen (Kurzzeitgedächtnis) Sprachstörungen (Wortfindungsstörungen, verminderte Spontansprache) Gestörte Exekutivfunktionen (Planen von Handlungsabläufen, Verlust von automatisierten Handlungsabläufen) Störung räumlich-visueller Leistungen (Orientierungsverlust) Agnostische Störungen (Wiedererkennen von bekannten Personen und Objekten) Verhaltensveränderungen (soz. Rückzug, Mißtrauen, aggressives Verhalten) Affektive Störungen

Amyloid-Plaques im Großhirn bei Morbus Alzheimer Amyloid-Plaques bestehen aus Aggregationen des Amyloid-Proteins (A) und finden sich gehäuft in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten. Amyloid bildet sich durch enzymatische Spaltung aus dem Amyloid-Precursor-Protein (APP)

Amyloid-Vorläufer-Protein Signal peptide Cu(II) Zn(II) exon 7 exon 15 Cu (II) Heparin Heparin Zn(II) p KPI CS-GAG CHO Aß sAPPß C-99 sAPPa C-83 ß- g- secretase a- secretase TM „kritische“ Spaltung durch - und -Sekretasen „gutartige“ Spaltung durch -Sekretasen

Fibrillenbündel (engl. „fibrillary tangles“) bei M. Alzheimer Fibrilläre Bündel sind Aggregationen von hyperphosphoryliertem Tau-Protein und liegen intrazellulär

Gehirn eines Alzheimer-Patienten Normales Gehirn Widespread, diffuse atrophy with resulting ventricular enlargement is seen in AD brains, especially in later stages of the disease. Neurofibrillary tangles and amyloid plaques are the most distinctive neuropathological features of AD. Amyloid plaques begin in a diffuse form and mature into a compact, fibrillar form surrounded by dystrophic neurites and glial cells. In the photomicrograph on the left, a large plaque with a light staining core and dense staining halo is visible centrally. The photomicrograph on the right shows neurofibrillary tangles that contain abnormal cytoskeletal elements and appear as dense staining ‘flames’ within the neurones. Acetylcholine (ACh), 5-HT, and noradrenaline (NA) levels are decreased following neuronal losses in nucleus basilis of Meynert (ACh), nuclei of Raphe (5-HT) and nucleus caeruleus (NA). Immunoreactivity to substance P is also reduced.

MRT bei Demenz vom Alzheimer-Typ Kontrolle 73 Jahre Alzheimer Patient 73 Jahre Demenz schwach ausgeprägt: Mini-Mental-State 23/30 Punkte Gedächtnisquotient 86

Mini-Mental-Status-Test (MMST) A. Orientierung Bitte schließen Sie die Augen! - „Jahr, Jahreszeit, Datum, Tag, Monat, etc. B. Merkfähigkeit - „Auto, Blume, Kerze“ C. Aufmerksamkeit und Rechenfähigkeit - Reihensubstraktion oder rückwärts buchstabieren D. Erinnerungsfähigkeit E. Sprache (Schrift, Konstrukt. Praxis, etc.) Bennenen (Uhr, Stift) Nachsprechen („Sie leiht im kein Geld mehr“) Handlungsfolge (Blatt falten) Instruktion ausführen Schreiben eines Satzes (Schreiben eines Satzes)

Uhren-Test Score 1 „perfekt“ Score 2 „leichte visuell-räumliche Fehler“ Score 3 „fehlerhafte Uhrzeit bei erhaltener visuell- räumlicher Darstellung“ Score 4 „mittelgradige visuell- räumliche Desorganisation“ Score 5 „schwergradige visuell- räumliche Desorganisation“ Score 6 „keinerlei Darstellung einer Uhr“ Shulman et al. (1986) Int J Geriatr Psychiatry 1: 135-140

Uhren-Test (Uhrzeit 10 nach 11)

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Vaskuläre Demenzerkrankungen Mikroangiopathie M. Binswanger = Subkortikale vaskuläre Enzephalopathie (SVE) Demenz bei strategischem Einzelinfarkt Multiinfarktdemenz Demenz bei intra- oder extrazerebraler Blutung Kombinationen der o.g. Formen

Subkortikale vaskuläre Enzephalopathie im CT: periventrikuläre Dichteminderungen im MRT: T2-gewichtete Sequenz: fleckförmige, konfluierende Signalanhebungen Risikofaktoren: Diabetes mellitus Art. Hypertonie Nikotinabusus, etc

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Frontotemporale Demenzerkrankungen Demenz vom Frontallappen-Typ (DFT) semantische Demenz (SD) primär progressive, nicht-flüssige Aphasie (PPA)

Klinik der Demenz vom Frontallappen-Typ (DFT) Erstbeschreibung Arnold Pick = Morbus Pick frühe Krankheitsmanifestation im Vergleich zum M. Alzheimer (40. – 50. Lebensjahr) familiäre Häufung in ca. 50 % Psychopathologie: Antriebsstörungen, Apathie, Interesselosigkeit sexuelle Enthemmung, Distanzlosigkeit gesteigerter Appetit Kritikminderung, eingeschränkte Urteilsfähigkeit erst rel. spät Gedächtnisstörungen und visuell-räumliche Störungen

Morbus Pick Sevier-Munger Silber Färbung Diagnose M. Pick sollte nur bei histopathologisch gesichertem Befund gestellt werden Pick-Körperchen: argyrophile intraneuronale Einschlusskörper enthalten Tau-Protein und Ubiquitin Sevier-Munger Silber Färbung

MRT bei Frontotemporaler Demenz (DFT) Prof. Dr. W. Reith, Abt. f. Neuroradiologie, Universitätskliniken des Saarlandes

Semantische Demenz Klinik: Beeinträchtigung der Sprache relativ flüssige Spontansprache (Floskeln) Benennungsstörung! Befund: asymmetrische fokale Hirnatrophie: links-anteriorer Temporallappen

Primär progressive, nicht-flüssige Aphasie (Mesulam-Syndrom) Klinik: ausgeprägte Sprachstörung angestrengt, stockend, nicht flüssig Telegrammstil lange Pausen zwischen den einzelnen Wörtern endet im Mutismus in anderen kognitiven Bereichen sind Patienten oft jahrelang unbeeinträchtigt! Kranheitseinsicht vorhanden, Patienten leiden sehr unter ihrer sprachlichen Beeinträchtigung Befund: Atrophie temporal links (Sylvische Fissur)

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Demenzen mit Lewy-Körperchen (LK) weder in ICD-10 noch in DSM-IV genannte Erkrankung neuropathologisch häufiger als klinisch diagnostiziert verschiedene Erkrankungen sind mit LK assoziiert: Morbus Parkinson Diffuse Lewy-Körperchen-Erkrankung LK-Variante der Alzheimer-Demenz LK bei anderen hirndegenerativen Erkrankungen pharmakologische Besonderheiten: Cave: Neuroleptika gutes Ansprechen auf Cholinesterase-Inhibitoren?

Klinik der Demenz mit Lewy-Körperchen Leitsymptomatik Fortschreitender kognitiver Abbau mit Gedächtnisstörungen und Störungen der Aufmerksamkeit und visuomotorischer Leistungen Kernsymptome 1. Fluktuationen der kognitiven Leistungsfähigkeit 2. visuelle Halluzinationen 3. Parkinson-Symptomatik Weitere hinweisende Symptome 1. wiederholte Stürze 4. Empfindlichkeit auf Neuroleptika 2. Synkopen 5. Systematisierte Wahnvorstellungen 3. Bewusstseinsstörungen 6. andere Halluzinationen

Demenz mit Lewy-Körperchen Eosinophile, intrazytoplasmatische neuronale Einschlußkörper bei M. Parkinson in subkortikalen Strukturen (S. nigra, Locus coeruleus) bei Diffuser LK-Erkrankung kortikale LK

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Chorea Huntington Molekularbiologische Grundlagen: autosomal-dominante Erkrankung mit hoher Penetranz Huntington-Gen auf Chromosom 4: Verlängerte CAG-Repeat-Sequenz (normal 10 – 30, 36 – 39 unvollständige Penetranz, > 39 Chorea Huntington) sporadische Fälle (Neumutationen 5 – 10 %) Manifestation typisch 40. – 50. Lebensjahr Häufigkeit 10 : 100.000 psychiatrische Symptome oft vor Bewegungsstörungen

Chorea Huntington Klinik choreatiforme Bewegungen, Athetose, Dysarthrie, Dysphagie psychisch: depressive Syndrome (Suizidalität!), paranoide Psychosen, im Verlauf Demenz initial: Verlangsamung d. psychischen Tempos, Aufmerksamkeits- und Merkfähigkeitsstörungen, Störungen der visuellen Perzeption

Diagnostik der Chorea Huntington Genetische Diagnostik: Molekulargenetische Bestimmung der CAG-Repeats Humangenetische Beratung der gesamten Familie typische Caudatus-Atrophie in Spätstadien der Erkrankung

Therapie ?

Die „cholinerge Hypothese“ („Acetylcholin-Mangel“) Langsame Zunahme von Proteinablagerungen im Gehirn von Alzheimer Patienten  führt zu Absterben von Nervenzellen im Gehirn  dadurch Mangel des Botenstoffes Acetylcholin, der für geistige (kognitive) Funktionen wichtig ist Hemmung des Abbaus von Acetylcholin führt zu mehr Acetylcholin im Gehirn und bessert so die kognitiven und menstischen Defizite bei Alzheimer-Patienten

Effekte der Cholinesterase-Hemmer bei einem Teil der Patienten passagere Verbesserung kognitiver Funktionen und Alltagsfunktionen nach durchschnittlich 9-12 Monaten Abfall unter das Startniveau und weitere Verschlechterung Verzögerung der Krankheitsprogression um 1-2 Jahre positive Wirkung auf nicht-kognitive Symptome (Unruhe, Agitation, Wahn, aggressives Verhalten) bei fortgeschrittenen Demenzerkrankungen Reduktion der Pflegebedürftigkeit bei ca. 25 % keine Effekte (Non-Responder)

Wirkmechanismus von Memantine Glutamat ist wichtigster erregender Botenstoff (Transmitter) im Gehirn Neurotoxische Faktoren (Ischämie, ß-Amyloid, etc.) führen zu überhöhter Glutamat-Freisetzung zu viel Glutamat am NMDA-Rezeptor führt zur Störung des Kalzium-Gleichgewichtes in der Zelle: Zelltod! Memantine moduliert die Glutamatwirkung am Rezeptor – verhindert Glutamatüberaktivität

Was gibt es noch für Medikamente ? Ginkgo biloba Extrakte Extrakte EGb 761 und LI 1370: antioxidative Effekte? Verbesserung kognitiver Funktionen (LeBars et al. 1997, Kanowski et al. 1996), keine Verbesserung von Alltagsaktivitäten Piracetam (Normabrain®) Cochrane-Metaanalyse (Flicker & Grimley-Evans 2001) schwach positiver Effekt bei globalem Arzturteil, Studienlage unsicher Nimodipin (Nimotop®) Ca-Antagonist, neuroprotektiv? Metaanalyse (Lopez-Arrieta & Birks 2001): Studienlage unsicher