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1 Vorlesungsfolien Benutzername: student Passwort: psy2011 Homepage: http://psychiatrie.uniklinikum- leipzig.de/psychiatrie.site,postext,vorlesungsfolien-ws-fuer- medizinstudenten.html

2 Demenz bei Alzheimerkrankheit WS 2011/12 Hermann-Josef Gertz UM

3 Organische Psychosyndrome Akutes organisches Psychosyndrom: Delir Chronisches organisches Psychosyndrom: Demenz Amnestisches Syndrom Symptomatische psychische Störungen

4 obligat mind. 1 Fkt. Syndromdiagnose Demenz Gedächtnis- störung Verlust der sozialen Kompetenz Bewußtsein ist nicht getrübt Aphasie Apraxie Agnosie Urteilsbildung oder

5 Typische Symptombereiche der Demenz Gedächtnis Orientierung Urteilsbildung und Problemlösung Sozialer Umgang Hobbies, Aktivitäten zu hause Anziehen, Körperpfege

6 Diagnostische Kriterien: Die Diagnose der leichten kognitiven Beeinträchtigung bei Alzheimerkrankheit (Albert et al 2011) Klinische und neuropsychologische Kriterien Veränderung der kognitiven Fähigkeiten Objektive Hinweise auf Störungen kognitiver Fähigkeiten durch neuropsychologische Testung Unabhängige Lebensführung möglich Keine Demenz

7 nach Folstein M.F. et al., 19757 Mini Mental Status Test (MMST) Orientierung –Zeit (Jahr, Datum, Wochentag, Jahreszeit) –Ort (Stadt, Bundesland, Land, Praxis, Stockwerk) Gedächtnis / Merkfähigkeit –Begriffe wiederholen (z.B. Auto, Blume, Kerze) Aufmerksamkeit –100 – 7 = 93 - 7 = 86 – 7 = 79... oder RADIO rückwärts buchstabieren Gedächtnis /Erinnerungsfähigkeit –Begriffe aus 1 wiederholen Sprache –Gegenstände benennen (z.B. Armbanduhr, Stift) –Satz nachsprechen „Sie leiht ihm kein Geld mehr“ Executiv-Funktionen –3 Kommandos geben, 3 Handlungen ausführen lassen –Schriftliche Anweisungen lesen und befolgen lasssen –Schreiben eines vollständigen Satzes Visukonstruktion –Zeichnen zweier sich schneidender Fünfecke

8 1) mod nach Shulman et al., 1993; 2) Aus: Gauthier, Burns, Pettit: Alzheimer Demenz in der Primärversorgung, S. 15; 8 Quelle 2) Uhren-Zeichentest leicht durchzuführender Test Auskunft über: problemlösendes Denken, räumliche Leistungen

9 Verhaltensstörungen bei Demenz bei Alzheimerkrankheit sind sehr häufig Leichte Demenz –Apathie –Depression Mittelschwere Demenz –Agitierheit –Agressivität –Wahn –Halluzinationen Schwere Demenz –Unruhe –Angst –Abweichendes motorisches Verhalten –Tag-Nacht Umkehr Devanand et al 1997, Holtzer et al. 2003

10 Department of Psychiatry, University of Leipzig UM Ursache des Demenzsyndroms: Wichtige Konsensus-Kriterien Alzheimer-Krankheit Vaskuläre Demenz Lewy Körperchen Demenz McKeith et al., 1996 Fronto-temporale lobäre Degeneration Neary et al., 1998

11 Historisch: Keine Diagnose der Alzheimerkrankheit ohne Demenz ICD 10, 1993: –Demenz bei Alzheimerkrankheit DSM IV, 1994 : –Demenz vom Alzheimer Typ McKhann et al 1984: –Clinical diagnosis of Alzheimer´s disease, NINCDS- ADRDA work group

12 Drei Stadien der Alzheimerkrankheit Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade C. Jack, Lancet neurol. 2010 Asymptomatisches Stadium Stadium der leichten kognitiven Beeinträchtigung Stadium der Demenz

13 Alzheimer Krankheit Gewebssyndrom versus Topographie Alzheimerfibrillen Kongophile Angiopathie Plaques Hippocampusatrophie Globale Atrophie

14 Neuropathologische Stadien nach Braak

15 Klinische Indikatoren für die Alzheimer Krankheit Neuropsychologische Tests (episodisches Gedächtnis) Biomarker der A-beta Ablagerung A-beta imLiquor Amyloid PET Biomarker für neuronale Schädigung Tau/phospho tau in Liquor Hirnatrophie insbesondere des medialen Temporallappens FDG PET

16 Risikofaktoren

17 Vergleich von aktuellen Feldstudien* * Demenzdiagnose nach DSM-III-R, publiziert in den letzten 10 Jahren, mehr als zwei Altersgruppen untersucht

18 Familiäre (präsenile) Alzheimer Krankheit Mutation des Präsenilin-1-Gens auf Chromosom 14, Mutation Präsenilin-2-Gens auf Chromosom 1 Mutation APP-Gens auf Chromosom 21 Down-Syndrom dreifachen Anlage des Chromosoms 21 (APP-Gen)

19 Bedeutung von ApoE für das Risiko an einer AD zu erkranken Myers et al. Framingham-Studie Kumulative Inzidenz von AD im Alter von 80 Jahren: 55% der ApoE ε4/ε4 Träger 27% der ε3/ε4 Träger 9% der ε3/ε3 Träger 10% der Personen mit einem oder mehr ApoE ε4 Allelen erkrankt an AD (positiver Prädiktiver Wert 0,1)

20 ApoE ε4 allele erhöht das AD Risiko in einer dosisahängigen Art und Weise Das ApoE ε4 vermittelte Risiko ist höher bei Kaukasiern als bei Afrikanischen Amerikanern und spanisch stämmigen Amerikanern

21 Multi-Institutional Research in Alzheimer Genetic Epidemiology (MIRAGE) Projekt, Lautenschlager et al. Geschätztes Risiko bei 12 971 Verwandten ersten Grades von 1,694 AD Kranken (durchschnittliches Erkrankungsalter 69.8 Jahre) Risiko im Alter von 96 Jahren: 39.0% (doppelt so hoch wie erwartet)

22 Genetik 0 20 40 60 80 Lj Risikofaktoren Protektive Faktoren Schulbildung, Lebensstil Gewohnheiten, Hypertension Vaskuläre Risikofaktoren, Depression Antihypertensiva Gute soziales Netzwerk, Körperliche und geistige Aktivität „großes Hirn“

23 Diagnostische Standards Anamnese Fremdanamnese Klinisch neurologisch-psychiatrische Untersuchung Neuropsychologische Testung CT oder MRT (EEG) (PET)

24 Biologische Indikatoren: Liquorproteine Erkennung der Alzheimer- Pathologie im Stadium der LKB durch erhöhtes phospho-Tau und vermin-dertes β -Amyloid. Die Kombination der beiden Marker erzielt eine Sensitivität von 95 % und eine Spezifität von 83 %. Hansson et al., Lancet Neurol 5: 228-234, 2006 Alzheimer-Krankheit andere Ursache

25 Amyloid Pathologie- Verteilung? PET als Beispiel

26 Amyloiddarstellung im PET

27 Medikamentöse Therapie der Demenz bei Alzheimerkrankheit

28 anfängliche Symptomverbesserung therapiebedingte Verlaufsverzögerung 5 – 8 Jahre Spontaner Verlauf der AD therapeutischer Zeitgewinn

29 Cholinerges Defizit bei Alzheimer Krankheit Nucleus basalis Meynert Neocortex Hippocampus Nucleus basalis Meynert KontrolleAlzheimer Krankheit Cholinerge Projektionen

30 Pathogenese Synapsen- verlust Nervenzell- verlust Ätiologie Alzheimerfibrillen Plaques Kongophile Angio- pathie

31 UAW der Antidementiva

32 Therapiestrategien in Entwicklung Verhinderung von Amyloidablagerungen durch –Sekretasehemmer –Immunisierung (Impfung)

33 Wenn 1000 Patienten mit Verhaltensstörungen bei Demenz mit atypischen Neuroleptika behandelt werden, führt das dazu, dass 91-200 eine sig. Besserung erfahren 10 zusätzliche Todesfälle eintreten 18 zusätzliche CV-UAW eintreten, von denen die Hälfte schwer sein kann Keine zusätzlichen Stürze oder Frakturen auftreten 167 zusätzliche Todesfälle bei Behandlungsdauer von >2 Jahren (DART-AD, Ballard et al. 2009) S.Banerjee 2009

34 Department of Psychiatry, University of Leipzig UM Klinische Differentialdiagnose Alzheimer-Demenz vs. vaskuläre Demenz kogn. Leistung Alzheimer-Demenz vaskuläre Demenz abrupter Beginn stufenweise Verschlechterung zeitlicher Zusammenhang zwischen ischämischem Ereignis und Verschlechterung schleichender Beginn allmähliche Verschlechterung progredienter Verlauf Jahre

35 Ischämie-Skala von Hachinski et al. (1975) Plötzlicher Beginn der Erkrankung2 Punkte Schrittweise Verschlechterung1 Punkt Wechselhafter Verlauf der Symptomatik2 Punkte Nächtliche Verwirrtheit1 Punkt Persönlichkeit ist eher erhalten1 Punkt Depression1 Punkt Somatische Beschwerden1 Punkt Emotionale Inkontinenz1 Punkt Anamnestisch Hypertonie (Herzrhythmusstörungen)1 Punkt Anamnestisch Schlaganfall/Schlaganfälle1 Punkt Vorliegen einer extrazerebralen Arteriosklerose1 Punkt Neurologische Herdsymptome2 Punkte Neurologische Herdzeichen2 Punkte

36 ICD 10: Vaskuläre Demenz F01.0: vaskuläre Demenz mit akutem Beginn F01.1: Multiinfarkt-Demenz F01.2: subkortikale vaskuläre Demenz F01.3: gemischte (kortikale u. subkortikale) Demenz

37 MRT Befunde bei vaskulärer Demenz

38 Frontotemporale Demenzen (FTD): Prävalenz ca. 25% aller präsenilen Demenzen Neuropathologie 1-10% aller primären Demenzen Erkrankungsalter 45-65 Jahre keine Geschlechtsunterschiede Mittlere Krankheitsdauer 8 Jahre (2-20 Jahre) Familiäre Häufung (30% +/- ?)

39 FTLD: Klinische Kriterien Verfall des Sozialverhaltens Verhaltensstörungen verflachter Affekt/Apathie fehlende Krankheitseinsicht/Urteilsvermögen Verlust von Empathie Veränderte Essgewohnheiten Perseverationen/Stereotypien Exploratives Verhalten Nachlassende Sprachproduktion Aufmerksamkeitsdefizite Konkretismus Neurologische Befunde: Primitivreflexe, Inkontinenz, Akinese/Rigor/ Tremor, labile Hypotonie Frontotemporale Demenz (70%) “Progressive Aphasie“ (10%) Unflüssige Spontansprache Wortfindungs- und Benennungsstörungen initial ungestörtes Wortsinnverständnis flüssige, dabei inhaltsleere Spontansprache Benennstörung Verlust des Wortsinnverständnisses, Benutzung falscher Worte Semantische Demenz (20%)

40 Pick‘sche Erkrankung-Neuropathologie aus: Pick‘s Disease and Pick Complex Eds. Andrew Kertesz & David G. Munoz (1999) Neuron, balloniert, HE Neuronaler Pick Body i. Cytoplasma, Neokortex, HE Neuron, balloniert, Locus coeruleus Gyrus dentatus

41 FTLD: Klinischer Phänotyp und ZNS-Atrophie Frontotemporale Demenz Progressive Aphasie

42 Tau = MAP 17q21.1 Funktion: Zusammenlagerung/ Stabilisierung von Mikrotubuli konstitutiv exprimiert (Axone/Neurone) Postranslationale Phosphorylierung Exon 10 (MT Bindungsdomänen: 3 oder 4) Frontotemporale Demenz: Genetik Tau-Mutationen: FTD (-17) (autosomal dominanter Erbgang) Allelevarianten als genetische Risikofaktoren Tau – APOE? Assoziation mit Chromosom 3 und 9 Goedert 1998, Prog. Brain Res H.A. Kretzschmar, M. Neumann. Die neuropathologische Diagnostik Neurodegenerativer und dementieller Krankheiten. Der Pathologe, 2000, 21: 364-374

43 Frontotemporale Demenz: Therapie? Symptomatische Behandlung Antidepressiva Serotonin re-uptake Inhibitoren,Trimipramin Neuroleptika Antikonvulsiva Antidementiva Cholinesteraseinhibitoren...

44 Demenz bei Morbus Parkinson und die Lewy-Körperchen- Demenz unterscheiden sich im zeitlichen Verlauf ■Die Demenz tritt nach bzw vor den motorischen Symptomen auf ■Beide sind eine Kombination von Alzheimerkrankheit und Parkinsonkrankheit Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37 McKeith et al Lancet Neurol 2004;3:19–28

45 Department of Psychiatry, University of Leipzig UM Demenz mit Lewy-Körperchen (LBD): Diagnostische Kriterien (1)-(2) McKeith et al., Neurology 1996 (1)Progredientes dementielles Syndrom mit Aufmerksamkeitsstörungen, Störungen frontaler Funktionen und visuell-räumlicher Fähigkeiten (ausgeprägter als andere Hirnleistungsstörungen) (2)Wahrscheinliche (2) / mögliche LBD (3 Symptome): Fluktuationen der Hirnleistung mit ausgeprägten Schwankungen der Wachheit und Aufmerksamkeit wiederholte visuelle Halluzinationen, typischerweise gut ausgeformt und detailliert, spontane motorische Parkinson-Symptomatik

46 Department of Psychiatry, University of Leipzig UM Demenz mit Lewy-Körperchen (LBD): Diagnostische Kriterien (3) McKeith et al., Neurology 1996 (3)Die Verdachtsdiagnose wird erhärtet durch Wiederholte Stürze, Synkopen, vorübergehender Bewusstseinsverlust, erhöhte Neuroleptika-Empfindlichkeit (Parkinsonismus bei niedrigen oder durchschnittlichen Neuroleptikadosen),

47 Kamptokormie unter 4mg Risperidon bei Alzheimer- krankheit ?

48 Demenz bei Parkinsonkrankheit ist häufig Aarsland D et al. Arch Neurol 2003;60:387–92 Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Jahr 0Jahr 4Jahr 8 % PD-Patienten, die eine Demenz entwickeln 10-40 % der PD-Patienten leiden unter Demenz Bei M. Parkinson tritt eine Demenz 4-mal h ä ufiger als bei gesunden Personen auf

49 Halluzinationen bei PDD sind farbig und szenisch ausgestaltet

50 Demenz mit Lewy-Körperchen: Therapie Kognitive Störungen: Acetylcholinesterasehemmer Wahn, Halluzinationen: Clozapin, Quetiapin