Gerinnungsphysiologische Untersuchungen bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen unter hochdosierter Hormontherapie mit Megestrolacetat Hoffmann, O.1, Oberhoff, C.1, Winkler, U.H.2, Schindler, A. E1. 1 Universitätsklinikum Essen, Zentrum für Frauenheilkunde, Abt. für Gynäkologie, insb. gynäkologische Onkologie 2 Friedrich-Ebert-Krankenhaus Neumünster, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Neumünster Abstract (P07) Fragestellung: Bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen ist eine erhöhte Inzidenz thromboembolischer Komplikationen bekannt. Ungeklärt bleibt, ob die Gabe von hochdosierten Gestagenen einen Einfluss auf die Vorgänge der Gerinnung und Fibrinolyse hat. Um mögliche Auswirkungen zu untersuchen beobachteten wir insgesamt 23 Patientinnen über einen Zeitraum von jeweils 6 Monaten. Methodik:Gerinnungsuntersuchungen erfolgten vor als auch während der Behandlung mit Megestrolacetat. Hierbei wurden Fibrinogen, Faktor VII, Prothrombinfragment 1+2, Thrombin-Antithrombin III Komplex, Thromboplastinzeit, Partielle Thromboplastinzeit, Antithrombin III, Protein C- und S-Antigen und Aktivität, Plasminogen, Tissue Plasminogen Aktivator Antigen, Plasmin-Antiplasmin-Komplexe, Plasminogen Aktivator Inhibitor Antigen, D-dimere Fibrinspaltprodukte und Fibrin-Degradations-Produkte mit handelsüblichen Testkits untersucht. Ergebnisse: Es zeigten sich bei den Gerinnungsuntersuchungen Veränderungen, wie sie bereits in vielen Studien bei Malignompatienten nachgewiesen wurden, nämlich erhöhte Thrombin-Antithrombin-Spiegel, erhöhte Prothrombin-Fragmente 1+2, erhöhte Plasmin-Antiplasmin Komplexe sowie erhöhte Werte für Tissue Plasminogen Aktivator Antigen. Ebenfalls oberhalb des Normbereiches lagen die Parameter für den Fibrinumsatz. Die longitudinale Betrachtung ergab nur einen signifikanten Abfall für Faktor VII, der Referenzbereich wurde jedoch nicht verlassen. Schlußfolgerungen: Die von uns erhobenen Ergebnisse lassen nicht ein erhöhtes thromboembolisches Risiko durch die Therapie mit Megestrolacetat über das ohnehin erhöhte Risiko für Malignompatientinnen zu. Ob die Inzidenz thromboembolischer Komplikationen durch die zusätzliche Antikoagulation gesenkt werden kann, sollte in weiteren Studien geklärt werden. Studiendesign: Die Studie wurde am Zentrum für Frauenheilkunde des Universitätsklinikums Essen als klinische, prospektive longitudinale Beobachtungsstudie durchgeführt. In die Studie aufgenommen wurden Patientinnen mit gynäko-logischen Malignomen an Ovar, Uterus oder Mamma, welche mit Megestrolacetat behandelt wurden und die Ein- und Ausschluss-kriterien erfüllten. Einschlusskriterien: histol. gesichertes Malignom an Ovar, Uterus oder Mamma Ind. zur Behandlung mit 160mg/320mg Megestrolacetat Einwilligung in die Studienbedingungen Ausschlusskriterien: gerinnungsrelevante Medikation bekannte Thrombose oder Blutungsneigung bekannte Blutgerinnungsstörungen bekannte Leberfunktionsstörungen Zur Untersuchung gerinnungsphysiologischer Parameter führten wir regelmäßig Blutuntersuchungen sowohl vor, als auch während der Behandlung mit Megestrolacetat durch. Die erste Blutentnahme erfolgte einen Tag vor Beginn der Behandlung, es folgten weitere nach 1, 3 und 6 Behandlungsmonaten. Ergebnisse: Typische Veränderungen bei Malignompatientinnen: erhöhte Thrombin-Antithrombin-Spiegel erhöhte Prothrombin-Fragmente 1+2 erhöhte Plasmin-Antiplasmin-Komplexe erhöhte Werte für Tissue Plasminogen Aktivator Antigen erhöhte Werte für den Fibrinumsatz Gruppenunterschiede zwischen 160mg versus 320 mg MA/d: keine Thromboembolische Komplikationen: 1 Patientin mit einer durch Tumorkompression bedingten Thrombose 1 Patientin mit Thrombophlebitis Longitudinale Betrachtungsweise: signifikante Verminderung des Faktor VII, ohne den Referenzbereich zu verlassen Methodik der durchgeführten Gerinnungsuntersuchungen Bei der Vorbereitung, Gewinnung und Aufbereitung des Untersuchungs- materials wurde entsprechen den Empfehlungen der ECAT-Kriterien von 1992 verfahren. Fibrinogen: kinetischer Trübungstest der Fa. Boehringer Mannheim, Mannheim Faktor VII, Antithrombin III, Protein C Aktivität, Plasminogen: chromogene Substratreaktion der Fa. Chromogenix, Mölndal, Schweden Prothrombin-Fragment 1+2, Thrombin-Antithrombin III Komplex, Plasmin-Antiplasmin-Komplexe: Enzymimmunoassay der Fa. Behring Werke AG, Marburg Protein C Antigen, Protein S Antigen, Tissue Plasminogen Aktivator Antigen, D-Dimere Fibrinspaltprodukte: Enzymimmunassay der Fa. Boehringer Mannheim, Mannheim Plasminogen Aktivator Inhibitor Antigen: Enzymimmunoassay der Fa. Chromogenix, Mölndal, Schweden Fibrin-Degradations-Produkte: Enzymimmunoassay der Fa. Organon Teknika, Oss, Niederlande Thromboplastinzeit (Quick), Partielle Thromboplastinzeit: koagulometrische Methode der Fa. Boehringer Mannheim, Mannheim Protein S Aktivität: Lateximmunoassay der Fa. Boehringer Mannheim, Mannheim Zielsetzung der Studie Wissenschaftliche Untersuchungen haben gezeigt, dass zwischen der erhöhten Inzidenz thromboembolischer Komplikationen und malignen Erkrankungen ein direkter Zusammenhang besteht. Ungeklärt bleibt, welchen Einfluss die hochdosierte Gabe von Gestagenen auf die Vorgänge der Gerinnung und Fibrinolyse hat. Die unter Klinikern insgesamt weit verbreitete Meinung, dass ein direkter Zusammenhang zwischen dieser Behandlungsform mit einer steigenden Zahl thrombotischer Komplikationen besteht, ist bisher keinesfalls als gesichert zu betrachten. Aktuelle Literatur zur Inzidenz thromboembolischer Komplikationen unter Megestrolacetattherapie bei Patientinnen mit Malignom-erkrankungen in Abhängigkeit von der Dosis: Autor Patienten Inzidenz Dosis Cruz et al. 1990 n= 86 n= 84 1,2% 4,8% 160 mg MA/d 800 mg MA/d Loprinzi et al. 1994 n= 88 n= 85 n= 83 1,1% 3,5% 8,2% 4,5% 480 mg MA/d 1280 mg MA/d Tchekmedyian et al. 1992 n= 49 4,1% 1600 mg MA/d Patientenkollektiv: Insgesamt konnten 47 Patientinnen in die Studie aufgenommen werden, aufgrund der meist schon stark progressiven Tumorerkrankung konnten für beide Prüfkollektive zusammen 23 Patientinnen ausgewertet werden. Schlussfolgerungen: Es zeigten sich bei den Gerinnungsuntersuchungen Veränderungen, wie sie bereits in vielen Studien bei Patientinnen mit Malignomen nachgewiesen wurden. Signifikante Gruppenunterschiede zwischen den Behandlungsgruppen ließen sich nicht nachweisen. Die longitudinale Betrachtungsweise ergab nur eine signifikante Verminderung für den Faktor VII, sämtliche Parameter blieben jedoch jederzeit innerhalb der Norm. Hier ist ein möglicher direkter Einfluss der Gestagene auf die hepatische Syntheseleistung des Faktor VII als Ursache denkbar. Die von uns erhobenen Ergebnisse lassen keineswegs den Schluss eines erhöhten thromboembolischen Risikos, durch die Therapie mit Megestrolacetat bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen über das ohnehin erhöhte Risiko, zu. Auch die Höhe des Gestagens, in einer Dosis zwischen 160mg und 320mg Megestrolacetat pro die, scheint keine signifikanten Auswirkungen auf die Blutgerinnung und Fibrinolyse zu haben. Auf der Basis unserer Ergebnisse, sollte im Rahmen weiterer klinischer Studien geklärt werden, ob durch die zusätzliche Antikoagulation die Inzidenz thromboembolischer Komplikationen bei Patientinnen mit Malignomen gesenkt werden kann. Mit Hilfe moderner hämostaseologischer Untersuchungen sollte mit der folgenden Arbeit genauere Hinweise über die Auswirkungen der Gestagen- Therapie sowohl auf Koagulation und Antikoagulation, als auch auf Fibrinolyse und Antifibrinolyse gewinnen. Besondere Fragestellungen: Gibt es potentiell thrombogene Veränderungen bei Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen unter hochdosierter Gestagentherapie? Gibt es Unterschiede zwischen den beiden Dosierungen (160 mg/d und 320 mg/d) ? Welches sind die kurzfristigen, welches sind die langfristigen Auswirkungen? 160 mg Megestrolacetat 320 mg Megestrolacetat Patientinnen 10 13 Lebens- Min-Max alter Mittel (Jahre) Median 35-84 68 72 31-74 59 58 Körper- Min-Max gewicht Mittel (kg) Median 47-90 69 80 56-83 71 74 grösse Mittel (cm) Median 145-173 160 158-164 162 Mamma-Ca Endometrium-Ca Ovarial-Ca Cervix-Ca 4 2 6 3 1 Begleitende CTX Vorausgegangene CTX Begleitende Radiatio Vorausgegangene Radiatio 8 7